안녕하세요 여러분.
우선 Discovery Summit 위원회에 감사를 표하고 싶습니다.
당신에게 작품을 선보일 수 있는 기회를 주셔서
우리 팀에서 공연해요
분할 플롯 설계 플랫폼 구현
혁신적인 부형제의 정제를 연구합니다.
먼저 ADOCIA는 2005년 설립된 생명공학 기업입니다.
Gérard Soula와 그의 두 아들이 제작했으며 프랑스 리옹에 위치하고 있습니다.
우리의 임무는 승인된 혁신적인 제형을 개발하는 것입니다.
당뇨병과 비만 치료를 위한 호르몬.
비즈니스 모델은 승인된 컨셉을 따른 라이센스 제품입니다.
그리고 현재 우리 파이프라인에는 세 가지 특허 기술 플랫폼이 있습니다.
그리고 중국에서 3상 진입 승인을 받은 제품이 하나 있습니다.
임상적으로 개념이 입증된 5개 제품,
전임상 단계인 6개 프로젝트.
ADOCIA에는 약 115명의 직원이 있으며 80%가 R&D에 전념하고 있습니다.
기술 플랫폼에 대해 이야기합니다.
오늘
우리는 BioChaperone 플랫폼인 역사적인 것에 대해 이야기할 것입니다.
BioChaperone은 의약품 부형제입니다.
합성 유기물,
인슐린, 아밀린, 글루카곤과 같은 단백질과 복합체를 형성합니다.
자연에서 영감을 받은 이 복합체는 용해도나 안정성을 향상시키며,
펩타이드 흡수 촉진
또는 효소 분해로부터 보호하십시오.
BioChaperone 플랫폼의 잠재력
인슐린 및 기타 호르몬의 성능.
그리고 현재 BioChaperone을 기반으로 하는 5가지 독점 제품이 있습니다.
임상 개발 중에 있습니다.
BioChaperone 화학 개발
많은 제약회사에서도 마찬가지인 것 같아요.
초기 단계부터 진행하겠습니다.
몇 그램의 배치를 제공합니다
독성학 효능과 같은 전임상 연구에 들어갈 것입니다.
그리고 일단 BioChaperone이 리드로 설계되면
내 부서에서, 내 팀에서,
3단계 배치를 제공하기 위한 최종 프로세스를 개발합니다.
그리고 최종적으로 상업용 배치의 범위는 연간 수백 킬로에 이릅니다.
우리가 직면하게 될 변화는 대규모 타당성에 의해 부과됩니다.
우리는 비용과 성능에 의해 주도될 것입니다
그리고 많은 변화가 일어날 것입니다.
그래서 우리는 그것들을 이해하고 문서화할 필요가 있습니다.
우리 작업의 목표는 완전한 이해를 얻는 것입니다.
변동 매개변수 간의 관계
그리고 제품 품질에 미치는 영향.
실제로 대규모 공연을 하게 되면서 우리는 그 온도를 알고 있습니다.
매번 10.0도를 목표로 삼을 수는 없습니다.
11이 될 수도 있고 9가 될 수도 있습니다.
이는 대규모로 인해 발생합니다.
견고성에 대해 이야기하겠습니다.
프로세스는 정의된 범위에서 이러한 고유한 변동성을 흡수해야 합니다.
그리고 그것이 제품 품질에 미치는 영향을 알아야 합니다.
이 단계에서는 초기 단계의 재현성에서 벗어나
대규모 및 최종 공정 단계에서 견고성을 확보합니다.
그러기 위해 우리에게는 도구가 있습니다.
그 중 두 가지는 우선순위를 정하는 데 도움이 되는 위험 분석입니다.
작품의 순위를 정합니다.
그리고 DoE는 화학에서 이를 알고 있기 때문에 매우 유용합니다.
매개변수 간에 많은 상호작용이 있습니다.
그래서 이것은 우리에게 매우 유용합니다.
오늘은 부형제의 정제에 대해 말씀드리겠습니다.
이 정제는 정용여과에 의해 수행됩니다.
공정에 대한 간략한 개요는 원자재입니다.
화학적 변형을 일으키고,
이는 용액에 조악한 부형제를 제공합니다.
용액에 있는 이 조질 부형제는 정용여과에 의해 정제됩니다.
용액에 순수한 부형제를 제공합니다.
정용여과란 무엇입니까?
우리는 무엇보다도 고전적인 여과를 가지고 있습니다.
이를 막다른 여과라고 하는데, 여기에는 고체가 있습니다.
또는
용액과 막의 부형제입니다.
용액은 고체를 회수하는 압력으로 바닥까지 올라올 것입니다.
멤브레인의 윗면에.
우리가 가지고 있는 직교류 여과
펌프를 사용하여 멤브레인에 평행하게 유입되는 보유물.
그리고 우리는 플럭스의 일부를 밀어내는 밸브를 사용하여 압력을 가할 것입니다.
멤브레인을 통해 그 과정은 모공을 정의하고
막을 통과하는 작은 분자.
그리고 우리는 잔류물에 머물게 될 큰 분자를 가지고 있습니다.
그리고 우리는 부형제가 무엇인지 알기 때문에 이 기술을 사용합니다.
올리고머는 작은 분자가 아니라는 뜻입니다.
폴리머가 아니며 두 크기 사이에 있습니다.
하지만 그들은 꽤 크고 보유자에 머물 것입니다.
장치에 대한 간략한 개요입니다.
우리에게는 보유자가 있습니다.
막을 통해 운반될 보유액이 담긴 용기
공급 펌프와 배압 밸브를 사용하면 다음이 가능해집니다.
막에 압력이 있고 투과물에 있는 플럭스의 일부를 밀어냅니다.
그것은 작은 분자 불순물을 제거합니다.
오른쪽에는 50리터 저울이 있습니다.
ADOCIA에서 사용하는 정용여과 파일럿은 50리터 용기 뒤쪽에 있습니다.
왼쪽 위에는 멤브레인과 사용된 모든 파이프가 있는 하우징이 있습니다.
작업 프로세스를 모니터링하기 위한 밸브 및 장비를 갖추고 있습니다.
우리 연구에는 사용할 수 있는 벌크가 하나만 있습니다.
1벌크의 조악한 부형제 용액.
아이디어는 흐름 순환을 갖는 것이 었습니다.
플럭스의 의미는 투과물이 매번 다시 반출된다는 것을 의미합니다.
그렇게 우리는 프로세스를 대표하는 보유액을 갖게 됩니다.
DoE의 모든 이벤트가 시작될 때.
건식 여과의 경우 다음을 결정하는 요소가 있습니다.
막 기준인 공정 초기에,
이는 모공의 컷오프 크기와 수축 물질을 의미합니다.
일단 설정되면 설정되며 변경되지 않습니다.
그리고 로딩은
막 표면당 부형제 킬로그램, 막이 정의된 표면
부형제의 킬로그램은 공정에 따라 정의됩니다.
설정되면 설정됩니다. 우리는 그것을 바꾸지 않을 것입니다.
RDSA 요소로 조정할 수 있는 것.
정제해야 하는 용액 내 BioChaperone의 농도,
공급 펌프에 의해 부과된 유량인 공급 흐름.
막횡압은 압력을 조절하는 방법입니다.
멤브레인과 용액의 온도를 통해 투과물을 밀어냅니다.
우리가 볼 수 있는 반응은 막을 통한 손실입니다.
공정 수율, 통과하는 불순물에 영향을 미칩니다.
품질에 영향을 미치는 투과물에 있는 막
이번 작업에서 가장 중요한 부분인 제품입니다.
그리고 시간에 영향을 미치는 유량을 투과시킵니다.
이는 대규모로 전체 프로세스 시간에 대한 통찰력을 제공합니다.
본 연구의 목적은 다변량 공간인 디자인 공간을 정의하는 것이었다.
응답의 적합성을 보장하는
여기서는 제품의 품질입니다.
그리고 우리는 반응 표면 모델인 설계 유형을 선택하겠습니다.
우리가 달렸던 첫 번째 시도. 우리는 Box-Behnken 디자인을 실행했습니다.
Box-Behnken 설계를 실행하려면 DoE 클래식 반응 표면 설계를 사용합니다.
응답을 로드하겠습니다.
하나를 실행
응답하면 로드하겠습니다
요인.
한 가지 요인.
좋아요.
예. 여기에 세 가지 응답이 있습니다.
나는 이전의 손실, 제거,
불순물 제거 및 투과 플럭스.
그리고 우리는 온도라는 네 가지 요소를 가지고 있습니다.
압력, 농도 또는 분석 및 공급 흐름.
Box-Behnken은 이 상자의 첫 번째 제안입니다.
우리는 계속해서 테이블을 만들 것입니다.
그리고 보시다시피 무작위로 실행되는 표준 Box-Behnken 테이블이 있습니다.
우리는 이 DoE를 실행하기 시작했고 한 번의 시도 후에 우리는 그렇지 않을 것이라는 것이 분명해졌습니다.
이 DOE를 무작위 순서로 실행할 수 있습니다.
각각의 양을 농축하거나 희석합니다.
막을 통해 벌크를 농축하면
그것은 완벽하게 가능하지만 약간의 불순물을 잃을 것입니다.
우리의 벌크는 더 이상 업스트림 프로세스를 대표하지 않습니다.
이는 해결책이 아닙니다.
대량으로 증류할 수는 있지만 물이기 때문에 시간이 매우 오래 걸립니다.
그리고 각 요소 간 변경이 쉽지 않은 두 번째 매개변수는 다음과 같습니다.
재순환으로 인한 온도가 안정화되는 데 상당히 오랜 시간이 걸립니다.
각 실행 사이의 온도를 변경해야 할 때.
우리는 일부 사람들이 청중 속에서 비명을 지르게 만드는 일을 해냈습니다.
그러나 우리는 온도에 따라 실행하도록 명령했습니다.
그리고 분석법으로.
그냥 놔둬
더 나은 보기를 위해 색상을 추가하세요.
가치 색상.
이것이 우리가 한 일입니다.
우리는 90 블록에 있는 분석을 가지고 있습니다.
그런 다음 60 블록과 30 블록 및 각 분석 블록에
온도는 40, 30, 20 등을 주문했습니다.
우리는 이 DoE를 이렇게 운영했습니다.
우리가 얻은 데이터는 다음과 같습니다.
우리는 할 수 있다
4가지의 Fit Model 플랫폼을 사용하여 분석합니다.
요인을 고려하여 손실을 살펴보고 실행하겠습니다.
우리는 손실에 대한 꽤 좋은 모델을 가지고 있습니다.
괜찮아요. 우리는 좋은 P값을 가지고 있습니다.
매개변수. 괜찮아요.
하지만 문제는
우리는 꽤 실망했다
통계적 접근 방식을 통해 우리는 첫 번째
규칙은 오류를 잘 추정하기 위해 무작위로 실행하는 것입니다.
만족스럽지 않았습니다.
우리는 학업으로 돌아왔고, 다시 한번 상기시켜 드리고 싶습니다.
현재 상황은 각 항목 사이에 새로운 배치를 사용할 수 없다는 것입니다.
너무 많은 양이 필요하지만 우리는 그것을 갖고 있지 않습니다.
벌크 분석은 다음 사이에 변경할 수 없습니다.
벌크의 대표성과 온도로 인해 각각은
정말 시간이 많이 걸리기 때문에 쉽게 변경됩니다.
우리는 책을 보고 많은 끝에
책에서 우리는 분할 플롯 디자인이라는 솔루션을 찾았습니다.
분할 플롯 설계는 농업 분야에서 도입되었습니다.
일반적으로 농경지와 같은 요소를 변경해야 합니다.
공부하고 싶다고 하자
다양한 치료법
다른 곡물이나 농작물을 재배하는데 한 밭에 공간이 없습니다.
우리는 많은 분야를 갖게 될 것이며 이러한 분야는 서로 다릅니다.
그러나 이것은 당신이 공부하고 싶은 것이 아닙니다.
분할 플롯 디자인의 기본 아이디어는 전체 플롯이 채워지는 것입니다.
이를 통해 무작위 블록으로 분석됩니다.
그런 다음 각 전체 플롯에 처리 또는 배양 1, 2, 3, 4를 적용합니다.
전체 플롯 내에서 이를 연구하게 되며 이를 서브플롯이라고 합니다.
JMP에서 수행되는 방법입니다.
이 내용을 닫겠습니다.
이것.
이것.
이.
분할 플롯 설계를 실행하려면 DoE 플랫폼 맞춤형 설계를 진행해야 합니다.
두 번째 실행에 대한 응답을 로드하겠습니다.
열려 있는.
그리고 요인.
우리가 여기서 보는 것.
죄송합니다.
우리는 네 가지 요인 분석 온도를 봅니다.
CFF는 공급 유량과 압력입니다.
그리고 이름 변경이라는 추가 열이 있습니다.
그리고 그것이 어렵다면 사실을 조정할 수 있습니다.
변경하기가 매우 어렵거나 변경하기 쉽습니다.
농도나 분석법을 변경하는 것은 매우 어렵습니다.
변경하기 어려운 요소는 온도입니다. 변경이 가능하기 때문입니다.
하지만 우리는 분석 블록 안에 있지 않습니다.
그리고 쉬운 요소
실행 간에 무작위화할 수 있는 다른 두 가지 요소는 다음과 같습니다.
우리는 표면 반응 모델을 사용하고 싶습니다.
여기서 RSM을 클릭하면 6개의 주구와 12개의 주구가 표시됩니다.
우리는 36개의 실행을 갖고 있으며 디자인을 만듭니다.
디자인을 만드는 데 몇 초가 걸립니다.
Box-Behnken DoE에 대해 상기시켜 드리겠습니다.
27런이었습니다.
우리는 이 DoE에 대해 훨씬 더 많은 실행을 수행했습니다.
테이블을 만들고 Box-Behnken에 색상을 추가하겠습니다.
열.
내가 뭘 한거지. 죄송합니다. 테이블을 다시 작성했습니다.
예.
그래 미안. 예.
좋아요.
당신은 우리가 분석을 가지고 있다는 것을 알 수 있습니다.
블록을 배열하면 전체 블록 1, 2, 3, 4에 해당됩니다.
등등 그리고 각각에
분석 블록에는 서브플롯인 온도 블록이 있습니다.
하나, 둘, 셋, 넷 등등.
그리고 CFF와 TMP는 이 두 블록 내에서 무작위로 지정됩니다.
우리는 이 DOE 데이터를 수행하고 모델을 사용할 수 있습니다.
여기서 우리는 표준 간 분석의 차이점을 볼 수 있습니다.
Box-Behnken DoE 및 분할 플롯 설계.
추가된 전체 플롯이 있습니다.
효과에서 그들은 무작위 블록으로 취급되며 우리는 다른 모든 블록을 가지고 있습니다
매개변수와 효과.
여기에는 REML 분석 방법인 방법이 있습니다.
우리는 달린다
DoE.
손실 답변에 초점을 맞추면 다음과 같은 결과를 얻을 수 있습니다.
이 모델로 설명되는 변동이 96%인 매우 좋은 모델입니다.
우리는 우리가
중요한 효과.
그리고
이 분석에서 살펴봐야 할 추가 상자는 REML 분산입니다.
소개된 대신에 우리에게 통찰력을 제공할 구성 요소 추정
블록, 전체 플롯을 보면 P값이 중요하지 않다는 것을 알 수 있습니다.
우리는 더 나아갈 수 있습니다.
블록에는 문제가 없으므로
다른 DOE처럼
JMP를 수행하면 됩니다
범위와 디자인 공간을 정의하기 위해 최적화할 수 있는 프로필이 있습니다.
여기서 우리는 그것을 봅니다
분석은 가장 큰 영향을 미치는 요소입니다.
모든 반응과 손실에 대한 반응은 모든 것에 의해 영향을 받습니다.
요인의 네 가지 매개변수를 보면 알 수 있습니다.
우리가 목표로 사용하는 매개변수를 사용하면 최적화에 꽤 능숙합니다.
흥미로울 수 있는 것은 이 모델을 살펴보는 것입니다. 이 DoE는 표준을 사용합니다.
분석.
나는 모든 것을 제거합니다.
네 개는 내가 가져갈게
요인.
이 모든 것.
표준 분석용.
나는 그것을 실행합니다.
여기.
나는 손실과 반응으로 돌아왔다.
좋아요.
여기에서 살펴보겠습니다.
손실.
우리가 볼 수 있는 것
우리가 정확히 같은 순서를 가지고 있지 않다는 것입니다
매개변수, 효과 또는 추정의 경우.
표준 분석에서는 분석이 가장 큰 영향을 미치는 요인이라고 말할 수 있습니다.
스펙트럼 설계에는 플럭스가 있고 분석은 다섯 번째입니다.
그리고 그건 아주 정상이야
블록을 사용하고 표준 분석을 수행하면 더 많은 정보를 제공할 수 있기 때문입니다.
이 블록에 힘을 가하면 우리는 그것에 대해 오류를 범할 것입니다
우리는 그것이 영향을 미치는 것으로 정의하겠지만 그렇지 않습니다.
이것은 완전히 정상입니다.
이것이 당신이해야 할 이유입니다
영향 요인의 올바른 순서를 갖기 위해 REML과 블록을 사용한 분석.
이 연구의 결론적으로.
이 사례에서는 분할 플롯 설계가 허용됩니다.
일부 매개변수의 무작위화 여부에 관계없이 계속 진행됩니다.
우리는 전체 DoE를 더 짧은 시간 내에 실행할 수 있었습니다.
27회에 비해 36회 실행이 필요한 경우에도 마찬가지입니다.
하지만 집중할 필요는 없기 때문에
각 실행 사이에 플로터를 안정화하기 위해 훨씬 더 짧았습니다.
그리고 우리는 적절하게 정당화할 수 있을 것입니다
강력한 통계적 증거가 있는 디자인 공간.
분할 플롯 디자인은 주목할 가치가 있습니다.
플랫폼은 이제 우리의 독점 기술을 신속하게 개발하고 최적화하기 위해 구현되었습니다.
부형제 정제 및 메시지 제거.
요인 무작위화에 주의하세요.
우리는 DOE를 운영하는 것이 첫 번째 규칙이라는 것을 알고 있지만 적절한 규칙을 갖는 것이 매우 중요합니다.
통계를 얻을 수 있는 디자인
귀하의 프로세스에 대한 지식과 적절한
더 많은 실행이 필요한 경우에도 설계를 통해 시간을 절약할 수 있습니다.
관심을 가져주셔서 감사합니다.
