안녕하세요 여러분.
먼저 Discovery Summit 위원회에 감사드립니다.
당신에게 작품을 발표할 수 있는 기회를 주셔서
우리는 내 팀에서 수행
분할구 설계 플랫폼의 구현
혁신적인 첨가제의 정제를 연구합니다.
먼저 아도시아는 2005년 설립된 생명공학 기업입니다.
Gérard Soula와 그의 두 아들에 의해 만들어졌으며 우리는 프랑스 리옹에 있습니다.
우리의 임무는 승인된 혁신적인 공식을 개발하는 것입니다.
당뇨병 및 비만 치료용 호르몬.
비즈니스 모델은 승인된 개념 이후의 라이선스 제품입니다.
그리고 현재 파이프라인에 3개의 특허 기술 플랫폼이 있습니다.
그리고 중국에서 3상 진입이 승인된 한 제품.
개념의 임상 증거가 있는 5가지 제품,
그리고 전임상 단계인 6개의 프로젝트.
우리는 ADOCIA의 약 115명 중 80%가 R&D에 전념하고 있습니다.
기술 플랫폼에 대해 이야기합니다.
오늘
우리는 BioChaperone 플랫폼인 역사적인 것에 대해 이야기할 것입니다.
BioChaperone은 제약 부형제입니다.
합성 유기물,
인슐린이나 아밀린 또는 글루카곤과 같은 단백질과 복합체를 형성합니다.
자연에서 영감을 받은 이 콤플렉스는 용해도나 안정성을 향상시키고,
펩타이드 흡수 촉진
또는 효소 분해로부터 보호하십시오.
BioChaperone 플랫폼은
인슐린 및 기타 호르몬의 성능.
그리고 오늘날 BioChaperone을 기반으로 하는 5가지 독점 제품
임상 개발 중입니다.
BioChaperone 화학 개발
많은 제약회사도 마찬가지라고 생각합니다.
우리는 초기 단계 프로세스에서 갈 것입니다
그것은 몇 그램의 배치를 제공합니다
독성학 효능과 같은 전임상 연구에 들어갈 것입니다.
그리고 일단 BioChaperone이 리드로 설계되면
내 부서에서, 내 팀에서,
3단계 배치를 제공하기 위한 최종 프로세스를 개발합니다.
그리고 결국 상업적 배치는 연간 수백 킬로그램에 이른다.
우리가 직면하게 될 변화는 대규모 타당성으로 인해 부과됩니다.
우리는 비용과 성능에 의해 주도될 것입니다
그리고 많은 변화를 겪을 것입니다.
따라서 우리는 그것들을 이해하고 문서화해야 합니다.
우리 작업의 목표는 완전한 이해를 갖는 것입니다
변동 매개변수 간의 관계
제품 품질에 미치는 영향.
실제로 대규모로 수행할 예정이므로 온도가
매번 10.0도를 목표로 할 수 없으며,
11일 수도 있고 9일 수도 있습니다.
이것은 대규모로 인해 어려움을 겪습니다.
우리는 견고성에 대해 이야기 할 것입니다.
프로세스는 정의된 범위에서 이러한 고유한 변동성을 흡수해야 합니다.
그리고 그것이 제품 품질에 미치는 영향을 알아야 합니다.
이 단계에서 우리는 초기 단계의 재현성에서 갈 것입니다.
대규모 및 최종 공정 단계에서의 견고성.
이를 위해 도구가 있습니다.
그 중 두 가지는 우선 순위를 정하는 데 도움이 되는 위험 분석입니다.
작품의 순위를 매긴다.
그리고 DoE는 화학에서 알고 있기 때문에 매우 유용합니다.
매개변수 간에 많은 상호작용이 있습니다.
그래서 이것은 우리에게 매우 유용합니다.
오늘은 부형제 정제에 대해 알아보겠습니다.
이 정제는 정용여과에 의해 수행됩니다.
공정에 대한 간략한 개요는
화학적 변형에 들어가고,
그것은 용액에 조잡한 부형제를 줄 것입니다.
용액에 있는 이 미정제 부형제는 정용여과에 의해 정제됩니다.
용액에 순수한 부형제를 제공합니다.
정용여과란 무엇입니까?
우리는 먼저 고전적인 여과 기술을 가지고 있습니다.
그것은 우리가 고체를 가지고 있는 막다른 골목 여과라고 불립니다
또는
용액 및 멤브레인의 부형제.
용액은 고체를 회수하기 위한 압력으로 바닥까지 올라올 것입니다.
멤브레인의 윗면에.
우리가 가지고 있는 교차 흐름 여과
펌프를 사용하여 멤브레인에 평행하게 가져온 잔류물.
그리고 플럭스의 일부를 밀어내는 밸브를 사용하여 압력을 가합니다.
막을 통해 모공을 정의하고
막을 통과하는 작은 분자.
그리고 우리는 잔류물에 남을 큰 분자를 가지고 있습니다.
그리고 우리는 우리의 부형제가
올리고머이며, 이는 소분자가 아님을 의미합니다.
그들은 폴리머가 아니며 두 가지 크기 사이에 있습니다.
그러나 그들은 꽤 커서 보유자에 남을 것입니다.
장치에 대한 간략한 개요.
우리는 보유자가 있습니다.
막을 통해 가져올 잔류물이 있는 용기
공급 펌프와 배압 밸브를 사용하면
막에 압력을 가하고 투과물에서 플럭스의 일부를 밀어냅니다.
그것은 작은 분자 불순물을 제거합니다.
오른쪽에는 50리터 저울이 있습니다.
50리터 용기 뒷면에 ADOCIA에서 사용하는 투석여과 파일럿.
왼쪽 상단에는 멤브레인과 사용된 모든 파이프가 있는 하우징이 있습니다.
작업 과정을 모니터링하기 위한 밸브 및 도구.
우리 연구를 위해 우리가 사용할 수 있는 벌크는 하나뿐입니다.
미정제 부형제 용액의 한 벌크.
아이디어는 흐름 순환을 갖는 것이 었습니다.
플럭스의 의미는 투과액이 매번 다시 retantate 상태로 되돌려지는 것을 의미합니다.
그와 같이 우리는 프로세스를 대표하는 보유자를 갖게 될 것입니다.
DoE의 모든 이벤트가 시작될 때.
건식 여과의 경우 다음을 결정하는 요소가 있습니다.
막 참조인 프로세스의 매우 초기에
기공의 컷오프 크기와 수축 물질을 의미합니다.
일단 설정되면 설정되며 변경하지 않습니다.
그리고 로딩, 즉
멤브레인 표면당 킬로그램의 부형제, 멤브레인은 정의된 표면
부형제의 킬로그램은 공정에 의해 정의됩니다.
설정되면 설정됩니다. 우리는 그것을 바꾸지 않을 것입니다.
요인 RDSA로 조정할 수 있는 것.
정제해야 하는 용액에 포함된 BioChaperone의 농도,
공급 펌프에 의해 부과된 플럭스인 공급 흐름.
막횡단 압력, 이는 다음과 같은 압력을 제어하는 방법입니다.
멤브레인과 용액의 온도를 통해 투과액을 밀어냅니다.
우리가 볼 수 있는 반응은 막을 통한 손실입니다.
공정의 수율에 영향을 미치고 통과하는 불순물
품질에 영향을 미치는 투과물에 있는 막
이 작업의 가장 중요한 부분인 제품입니다.
그리고 시간에 영향을 미칠 투과 유량.
전체 프로세스 시간에 대한 통찰력을 대규모로 제공합니다.
이 연구의 목적은 다변수 공간인 디자인 공간을 정의하는 것이었습니다.
응답의 적합성을 보장하는
여기에 제품의 품질이 있습니다.
그리고 우리는 응답 표면 모델인 디자인 유형으로 갈 것입니다.
우리가 실행한 첫 번째 시도. 우리는 Box-Behnken 디자인을 실행했습니다.
Box-Behnken 설계를 실행하려면 DoE의 고전적인 응답 표면 설계를 사용합니다.
응답을 로드하겠습니다.
하나 실행
응답하고 로드하겠습니다
요인.
한 가지 요인.
괜찮아.
네. 여기에 세 가지 응답이 있습니다.
나는 이전의 손실, 제거에 대해 이야기합니다.
불순물 제거 및 투과 플럭스.
그리고 우리는 온도,
압력, 농도 또는 분석 및 공급 흐름.
Box-Behnken은 이 상자의 첫 번째 제안입니다.
계속해서 테이블을 만들어 가겠습니다.
그리고 보시는 바와 같이 무작위 실행이 있는 표준 Box-Behnken 테이블이 있습니다.
우리는 이 DoE를 실행하기 시작했고 한 번의 시도 후에 우리가 하지 않을 것이 분명했습니다.
우리가 할 수 없기 때문에 무작위 순서로 이 DOE를 실행할 수 있습니다.
농축하거나 각각 사이의 대량 희석.
멤브레인을 통해 부피를 집중시키면
그것은 완벽하게 실현 가능하지만 우리는 약간의 불순물을 잃을 것입니다.
우리의 벌크는 더 이상 업스트림 프로세스를 대표하지 않습니다.
이것은 해결책이 아닙니다.
우리는 대량을 증류할 수 있지만 물이기 때문에 매우 오랜 시간이 걸릴 것입니다.
그리고 각 요인 간에 쉽게 변경되지 않는 두 번째 매개변수는 다음과 같습니다.
재순환으로 인한 온도는 안정화를 위해 훨씬 더 길다.
각 실행 사이의 온도는 변경해야 할 때입니다.
우리는 일부 사람들이 청중에서 비명을 지르게 할 일을 했습니다.
그러나 우리는 온도로 실행을 주문했습니다.
그리고 분석에 의해.
그냥 해줘
더 나은 보기를 위해 약간의 색상을 추가하십시오.
값 색상.
이것이 우리가 한 일입니다.
90으로 차단된 분석이 있습니다.
그런 다음 60 블록 및 30 블록 및 각 분석 블록에서
우리는 40, 30, 20 등을 주문한 온도가 있습니다.
우리는 이 DoE를 그렇게 실행했습니다.
여기 우리가 얻은 데이터가 있습니다.
우리는 할 수 있습니다
네 가지와 함께 적합 모델 플랫폼을 사용하여 분석
요인과 우리는 손실을보고 실행합니다.
우리는 손실에 대해 꽤 좋은 모델을 가지고 있습니다.
괜찮아요, 우리는 좋은 PValue를 가지고 있습니다.
매개변수. 괜찮아.
하지만 문제는
우리는 꽤 실망했다
통계적 접근 방식을 통해
규칙은 실행을 무작위화하여 오류를 잘 추정하는 것입니다.
만족스럽지 않았습니다.
우리는 내가 말하고자 하는 우리의 연구로 돌아왔습니다.
플레이 상태는 서로 간에 새로운 배치를 사용할 수 없다는 것이었습니다.
너무 많은 부피가 필요할 것이고 우리는 그것을 가지고 있지 않습니다.
벌크 분석은 다음 사이에서 변경할 수 없습니다.
부피와 온도의 대표성으로 인해 각각
정말 시간이 많이 걸리기 때문에 쉽게 변경됩니다.
우리는 책을 보고 많은 것의 끝에서
우리는 분할 플롯 디자인인 솔루션을 찾았습니다.
분할 구획 설계는 농업 분야에서 도입되었습니다.
일반적으로 농경지와 같은 요인을 변경해야 합니다.
공부하고 싶다고 하자
다양한 치료법
다른 곡물이나 작물을 재배하고 한 밭에 공간이 없습니다.
우리는 많은 분야를 갖게 될 것이고 이 분야는 다릅니다.
그러나 이것은 당신이 공부하고 싶은 것이 아닙니다.
분할 플롯 디자인의 배경은 전체 플롯을 채우는 것입니다.
무작위 블록으로 분석됩니다.
그런 다음 각 전체 플롯에 치료 또는 문화 1, 2, 3, 4를 적용합니다.
그리고 당신은 전체 줄거리에서 그것을 연구할 것이고 그것들을 서브플롯이라고 부릅니다.
JMP에서 수행되는 방법.
나는 이것을 닫을 것이다.
이.
이.
이.
분할 플롯 설계를 실행하려면 DoE 플랫폼 사용자 지정 설계로 이동해야 합니다.
두 번째 실행에 대한 응답을 로드합니다.
열려있는.
그리고 요인.
우리가 여기서 보는 것.
죄송합니다.
우리는 4가지 요인 분석 온도를 봅니다.
CFF는 공급 유량 및 압력입니다.
그리고 이름 변경이라는 추가 열이 있습니다.
그리고 그것이 어렵다면 사실을 조정할 수 있습니다.
변경하기가 매우 어렵거나 변경하기 쉽습니다.
변경하기 매우 어려운 것은 농도 또는 분석입니다.
변경하기 어려운 요소는 온도를 변경할 수 있기 때문에
그러나 우리는 분석 블록 내부에 있지 않습니다.
그리고 쉬운 요소들
실행 간에 무작위화할 수 있는 다른 두 가지 요소입니다.
우리는 표면 응답 모델을 원합니다.
여기에서 RSM을 클릭하면 6개의 전체 플롯과 12개의 전체 플롯이 표시됩니다.
36개의 런이 있고 디자인을 만듭니다.
디자인을 만드는 데 몇 초가 걸립니다.
Box-Behnken DoE에 대해 상기시켜 드리겠습니다.
27경기였다.
이 DoE에 대해 훨씬 더 많은 실행이 있습니다.
테이블을 만들고 Box-Behnken에 대해 몇 가지 색상을 추가하겠습니다.
열.
내가 뭘 한거지. 죄송합니다. 표를 다시 작성하겠습니다.
네.
알 겠어 미안. 네.
괜찮아.
당신은 우리가 다음과 같은 분석을 가지고 있음을 알 수 있습니다.
블록을 배열하고 전체 블록에 해당하는 하나, 둘, 셋, 넷
등등 그리고 각각
분석 블록에는 하위 플롯인 온도 블록이 있습니다.
하나, 둘, 셋, 넷 등
그리고 CFF와 TMP는 두 블록 내에서 랜덤화됩니다.
우리는 이 DOE 데이터를 수행하고 모델을 선택할 수 있습니다.
여기에서 우리는 표준 간의 분석 간의 차이점을 봅니다.
Box-Behnken DoE 및 분할 플롯 설계.
추가된 전체 플롯이 있습니다.
효과에서 그것들은 무작위 블록으로 취급되며 우리는 다른 모든 것을 가지고 있습니다.
매개변수 및 효과.
그리고 여기 REML 분석 방법이라는 방법이 있습니다.
우리는 실행
DoE.
손실 답변에 초점을 맞추면
이 모델이 설명하는 변동의 96%를 가진 아주 좋은 모델입니다.
우리는 우리가 가지고 있음을 참조하십시오
상당한 효과.
그리고
이 분석에서 살펴봐야 하는 추가 상자는 REML 분산입니다.
우리를 대신하여 통찰력을 제공할 구성 요소 추정이 도입되었습니다.
블록별로 전체 플롯을 보면 PValue가 중요하지 않다는 것을 알 수 있습니다.
우리는 더 나아갈 수 있습니다.
블록에는 문제가 없으므로
다른 DOE처럼
JMP 수행
범위와 디자인 공간을 정의하기 위해 최적화할 프로필이 있습니다.
여기서 우리는 그것을 본다
분석이 가장 영향을 받는 요소입니다.
모든 대응과 손실에 대한 대응은 모두의 영향을 받습니다.
요인의 네 가지 매개 변수와 우리는 볼 수 있습니다
우리가 타겟으로 사용하는 매개변수를 사용하면 최적화가 꽤 좋습니다.
흥미로운 점은 이 모델을 살펴보는 것입니다. 이 DoE는 표준을 사용하여
분석.
나는 모든 것을 제거합니다.
4개를 가져갈게
요인.
이 모든 것.
표준 분석용.
나는 그것을 실행합니다.
여기.
나는 손실과 응답으로 돌아옵니다.
괜찮아.
여기서 내가 살펴볼
손실.
우리가 볼 수 있는 것
정확히 같은 순서가 없다는 것입니다
매개변수, 효과 또는 추정치.
표준 분석에서 분석이 가장 영향을 미치는 요인이라고 말할 수 있습니다.
스펙트럼 디자인에서 플럭스, 분석은 다섯 번째
그리고 그것은 아주 정상입니다
왜냐하면 우리가 블록을 사용하고 표준 분석을 할 때 더 많은 것을 줄 것이기 때문입니다.
이러한 블록에 대한 강점을 갖고 있으며 오류를 범할 것입니다.
영향을 미치는 것으로 정의하겠지만 그렇지 않습니다.
이것은 지극히 정상입니다.
이것이 당신이해야 할 이유입니다
영향 요인의 올바른 순서를 갖도록 REML 및 블록을 사용하여 분석합니다.
이 연구의 결론.
이 사례 연구에서는 분할 플롯 설계가 허용되었습니다.
일부 매개변수의 비무작위화에 관계없이 계속 진행합니다.
우리는 전체 DoE를 더 짧은 시간 안에 실행할 수 있었습니다.
27개에 비해 36개의 런이 필요하더라도.
하지만 집중할 필요가 없기 때문에
각 실행 사이의 플로터를 안정화하기 위해 훨씬 더 짧았습니다.
그리고 우리는 적절하게 정당화할 수 있을 것입니다
강력한 통계적 증거가 있는 디자인 공간.
분할 플롯 디자인은 주목할 가치가 있습니다.
플랫폼은 이제 당사의 독점 개발 및 최적화를 위해 구현되었습니다.
부형제 정제 및 테이크 아웃 메시지.
요인 무작위화에 주의하십시오.
DOE를 실행하는 첫 번째 규칙이라는 것을 알고 있지만 적절한
통계적 정보를 얻을 수 있는 디자인
프로세스에 대한 지식과 적절한
더 많은 실행이 필요한 경우에도 설계를 통해 시간을 절약할 수 있습니다.
관심을 가져주셔서 감사합니다.
