大家好。
首先我要感谢探索峰会组委会
让我有机会向您展示作品
我们在我的团队中执行
裂区设计平台的实现
研究我们创新赋形剂的纯化。
首先，ADOCIA是一家成立于2005年的生物科技公司
由 Gérard Soula 和他的两个儿子设计，我们位于法国里昂。
我们的使命是开发经批准的创新配方
用于治疗糖尿病和肥胖症的激素。
其商业模式是概念获得批准后许可产品。
目前我们拥有三个专利技术平台。
并有一款产品获准进入中国三期临床。
五种具有临床概念验证的产品，
以及六个处于临床前阶段的项目。
ADOCIA 约有 115 名员工，其中 80% 致力于研发。
谈论技术平台。
今天
我们将谈论历史性的平台，即 BioChaperone 平台。
BioChaperone 是一种药物赋形剂
一种合成有机物，
它会与胰岛素、胰淀素或胰高血糖素等蛋白质形成复合物。
这种受大自然启发的复合物将提高溶解度或稳定性，
加速肽的吸收
或保护其免受酶促降解。
BioChaperone 平台潜力巨大
胰岛素和其他激素的表现。
今天有五种基于 BioChaperone 的专有产品
正处于临床开发阶段。
BioChaperone化学的发展
我想很多制药公司都是这样。
我们将从早期阶段开始
将批量交付几克
将进入毒理学功效等临床前研究。
一旦 BioChaperone 被设计为主导
它将出现在我的部门、我的团队中，
开发交付第三阶段批次的最终流程。
最终商业批次的产量为每年数百公斤。
我们将面临的变化是大规模可行性所带来的
我们将以成本和性能为驱动力
并将遭受许多变化。
所以我们需要理解它们并记录它们。
我们工作的目标是有一个完整的了解
变化参数之间的关系
及其对产品质量的影响。
事实上，当我们将进行大规模的实验时，我们知道温度
不能每次都瞄准10.0度，
可以是11，也可以是9。
这是由于规模大而遭受的损失。
我们将谈论稳健性，
该过程需要在定义的范围内吸收这种固有的可变性。
我们需要知道它对产品质量的影响。
在这个阶段，我们将从早期的可重复性开始，
大规模和最终工艺阶段的鲁棒性。
为此，我们有工具。
其中两个是风险分析，它将帮助我们确定优先顺序，
对作品进行排名。
DoE 非常有用，因为我们知道在化学中
参数之间有很多相互作用，
所以这对我们来说非常有用。
今天我们就来说说辅料的纯化。
该纯化通过渗滤完成。
对该过程的快速概述是，原材料
进入化学转变，
这将得到溶液中的粗赋形剂。
该溶液中的粗赋形剂将通过渗滤进行纯化
得到溶液中的纯赋形剂。
什么是渗滤？
我们首先有经典的过滤
这就是所谓的死端过滤，其中我们有一个固体
或者
溶液和膜中的赋形剂。
溶液会随着压力上升至底部以回收固体
在膜的上表面。
我们拥有错流过滤
使用泵使渗余物与膜平行。
我们将使用阀门施加压力，推动部分通量流动
穿过膜，该过程定义了孔，只让
小分子可以穿过膜。
我们的大分子将保留在滞留物中。
我们使用这项技术是因为我们知道我们的赋形剂
是低聚物，这意味着它们不是小分子。
它们不是聚合物，它们介于两种尺寸之间，
但它们很大并且会留在滞留物中。
单位的快速概述。
我们有滞留物。
装有滞留物的容器，将通过膜
使用进料泵和背压阀将使我们能够
膜内有压力并推动渗透物中的部分通量
这将消除小分子杂质。
右边有 50 升的刻度
我们在 ADOCIA 背面使用的渗滤试点，即 50 升容器。
左上角是带有膜的外壳和所有使用的管道
配有阀门和仪表来监控工作过程。
对于我们的研究，我们只有一批可以使用。
一大堆粗赋形剂溶液。
这个想法是要有一个流动循环
通量的意思是渗透物每次都会被带回滞留
这样我们就会得到代表该过程的保留物。
在能源部每次活动开始时。
对于干式过滤，我们有一些决定因素
在这个过程的早期，即膜参考，
意思是孔径的截止尺寸和收缩的材料。
一旦确定了，就已经确定了，我们不会更改。
和加载，意思是
每个膜表面的赋形剂千克数，膜定义为表面
辅料的公斤数由工艺确定。
当它被设置时，它就被设置了。 我们不会改变它。
我们可以调整 RDSA 因子。
我们需要纯化的溶液中 BioChaperone 的浓度，
进料流量，即进料泵施加的通量。
跨膜压力，这是一种控制跨膜压力的方法
推动渗透物通过膜和溶液的温度。
我们可以看到的反应是通过膜的损失
影响过程的产量，通过的杂质
渗透物中的膜会影响质量
产品的设计，这是这项工作中最重要的部分。
渗透流速会影响时间。
它将大规模地洞察整个过程的时间。
研究的目的是定义设计空间，这是一个多元空间
保证响应的一致性，
在这里，是产品的质量。
我们将采用响应面模型的设计类型。
我们第一次尝试跑步。 我们运行了 Box-Behnken 设计。
要运行 Box-Behnken 设计，您需要进行 DoE 经典响应曲面设计。
我将加载响应。
运行一
响应，我将加载
的因素。
因素之一。
好的。
是的。 这里我们有三个回应。
我谈论的是早期的损失、淘汰，
杂质消除和渗透通量。
我们有四个因素：温度，
压力、浓度或分析以及进料流量。
Box-Behnken 是本框中的第一个提案。
我们将继续制作桌子。
正如您所见，我们有标准的 Box-Behnken 表，其中包含随机运行。
我们开始运行这个 DoE，经过一次试验后很明显，我们不会
能够以随机顺序运行此 DOE，因为我们不能
浓缩或稀释每一者之间的大部分。
如果我们通过膜浓缩大部分
这是完全可行的，但我们会失去一些杂质。
我们的批量不再代表上游流程。
这不是一个解决方案。
我们可以蒸馏大部分，但需要很长时间，因为它是水。
而每个因素之间不容易改变的第二个参数是
由于再循环，温度需要相当长的时间才能稳定
每次运行之间的温度，当我们必须改变它时。
我们做了一些会让观众尖叫的事情。
但我们按温度命令运行。
并通过化验。
让我只是
在其上添加一些颜色以获得更好的视图。
值颜色。
这就是我们所做的。
我们有90块的化验
然后是 60 块和 30 块以及每个分析块
我们订购的温度为 40、30、20 等。
我们就是这样运作能源部的。
这是我们获得的数据。
我们可以
使用拟合模型平台与四个
我们将考虑损失并运行。
我们有一个很好的损失模型。
没关系，我们有很好的 PValue，我们有
参数。没关系。
但问题是
我们很失望
通过统计方法，因为我们知道第一个
规则是随机化运行以更好地估计误差。
这并不令人满意。
我想说，我们回到了我们的学习，只是作为一个提醒
目前的情况是我们不能在每个批次之间使用新批次。
需要太多的体积，但我们没有。
批量测定不能在以下时间之间更改：
由于体积和温度的代表性，每一项都不能
更改很容易，因为这确实非常耗时。
我们看书，在许多书的结尾
书籍中我们找到了一个解决方案，那就是裂区设计。
裂区设计被农业领域引入，因为它们具有
通常必须改变农田等因素。
假设你想学习
不同的治疗方法
种植不同的谷物或农作物，而一块田地里没有任何空间。
我们会有很多领域，而这些领域又各不相同。
但这不是你想研究的东西。
裂区设计背后的想法是拥有一个被填充的整个地块
将作为随机块进行分析。
然后在每个整个地块上，您将应用处理或培养一、二、三、四
你将在整个情节中研究它，它们被称为次要情节。
如何在 JMP 上完成此操作。
我会关闭这个。
这。
这。
和这个。
要运行裂区设计，您必须使用 DoE 平台定制设计。
我将加载第二轮的响应。
打开。
以及因素。
我们在这里看到的。
对不起。
我们看到我们的四个因素测定温度，
CFF 是进料流量和压力。
我们还有一个附加列，即名称更改。
如果很难的话你可以调整事实，
很难改变或很容易改变。
浓度或测定方法很难改变。
难以改变的因素是温度，因为我们可以改变它
但我们不在分析块内。
以及简单的因素
是在运行之间可以随机化的另外两个因素。
我们想要采用表面响应模型。
你点击RSM这里我们放了6个整区和12个整区。
我们进行了 36 次试验并进行设计。
完成设计需要几秒钟的时间。
只是提醒您，对于 Box-Behnken DoE。
这是 27 次运行。
我们在这个 DoE 上还有更多的运行。
我将制作桌子，至于 Box-Behnken，我将添加一些颜色。
柱子。
我做了什么。 抱歉，我重做了表格。
是的。
哦抱歉。 是的。
好的。
你看我们的检测结果是
排列方块，对应整个方块一、二、三、四
等等，并且在每个
分析块有温度块，它们是子图
一、二、三、四等
CFF 和 TMP 在这两个块内是随机的。
我们执行此 DOE 数据，您可以获取模型。
在这里我们可以看到标准之间的分析差异
Box-Behnken DoE 和裂区设计。
我们已经添加了整个地块
在效果中，它们被视为随机块，我们拥有所有其他
参数及效果。
这里我们采用的方法就是REML分析方法。
我们跑
美国能源部。
如果我们关注损失的答案，我们会发现
这是一个非常好的模型，该模型解释了 96% 的变异。
我们看到我们有
效果显着。
和
在这个分析中我们需要考虑的附加框是 REML 方差
组件估计将让我们深入了解代表介绍
通过块、整个图，我们发现 P 值并不显着。
我们可以走得更远。
块没有问题，所以这样
与其他能源部一样
执行 JMP 我们可以去
并有一个可优化的轮廓来定义范围和设计空间。
在这里我们看到
检测是影响最大的因素
每个响应和损失都是受所有影响的响应
Factors 的四个参数我们可以看到
通过我们用作目标的参数，我们可以很好地进行优化。
有趣的是看看这个模型，这个 DoE 使用一个标准
分析。
我删除所有内容。
我要拿四个
因素。
所有这些。
用于标准分析。
我运行它。
这里。
我在损失和回应下回来了。
好的。
在这里我将看看
的损失。
我们能看到什么
是我们没有完全相同的订单
用于参数、效果或估计。
在标准分析中，我们可以说检测是影响最大的因素
光谱设计中是通量，测定是第五个
这很正常
因为当我们使用块并进行标准分析时，我们会给出更多
这些块的强度，我们会在上面犯错误
我们将其定义为有影响，但事实并非如此。
这是完全正常的。
这就是为什么你需要这样做
使用 REML 和块进行分析以获得正确的影响因素顺序。
总结本研究。
在本案例研究中允许进行裂区设计
无论某些参数是否随机化，都要继续进行。
我们能够在更短的时间内运行整个能源部。
即使它需要 36 次运行而不是 27 次。
但由于我们不需要集中注意力
为了在每次运行之间稳定绘图仪，它的时间要短得多。
我们将能够正确地证明
具有强有力统计证据的设计空间。
值得注意的是，裂区设计
平台现已实施，以快速开发和优化我们的专有技术
赋形剂纯化和外卖信息。
只是要小心因子随机化。
我们知道这是运行能源部的首要规则，但拥有适当的规则非常重要
设计使您能够进行统计
有关您的流程的知识和适当的
即使需要更多的运行，设计也可以节省时间。
感谢您的关注。
