大家好。
首先我要感谢发现峰会委员会
让我有机会向你展示作品
我们在我的团队中执行
裂区设计平台的实现
研究我们创新赋形剂的纯化。
首先，ADOCIA是一家成立于2005年的生物科技公司
Gérard Soula 和他的两个儿子，我们位于法国里昂。
我们的使命是开发经批准的创新配方
用于治疗糖尿病和肥胖症的激素。
商业模式是经过批准的概念后的许可产品。
目前在我们的管道中，我们拥有三个专利技术平台。
以及一款获批进入中国三期的产品。
五种具有临床概念验证的产品，
以及六个处于临床前阶段的项目。
我们在 ADOCIA 约有 115 人，其中 80% 致力于研发。
谈到技术平台。
今天
我们将谈论历史上的一个，即 BioChaperone 平台。
BioChaperone 是一种药用辅料
一种合成有机物，
它会与胰岛素或胰淀素或胰高血糖素等蛋白质形成复合物。
这种受大自然启发的复合物将提高溶解度或稳定性，
加速肽的吸收
或保护它免受酶降解。
BioChaperone 平台潜力无限
胰岛素和其他激素的表现。
今天有五种基于 BioChaperone 的专利产品
正在临床开发中。
BioChaperone 化学的发展
我认为许多制药公司都是如此。
我们将从早期阶段开始
这将交付几克的批次
这将进入临床前研究，例如毒理学功效。
并且一旦 BioChaperone 被设计为主导
它会出现在我的部门，我的团队，
开发最终流程以交付第三阶段批次。
最后，商业批次的范围为每年几百公斤。
我们将面临的变化是由大规模可行性强加的
我们将受到成本和性能的驱动
并且将遭受许多变化。
所以我们需要理解它们并记录它们。
我们工作的目标是有一个完整的了解
变化参数之间的关系
及其对产品质量的影响。
事实上，由于我们将大规模执行，我们知道温度
不能每次都针对10.0度，
可以是11，也可以是9。
这是由于规模大而遭受的。
我们将谈论稳健性，
该过程需要在定义的范围内吸收这种固有的可变性。
我们需要知道它对产品质量的影响。
在这个阶段，我们将从早期的再现性开始，
在大规模和最终过程阶段的鲁棒性。
为此，我们有工具。
其中两个是风险分析，可以帮助我们确定优先级，
对工作进行排名。
DoE 非常有用，因为我们知道在化学中
我们有很多参数之间的相互作用，
所以这对我们非常有用。
今天，我们将讨论赋形剂的纯化。
这种纯化是通过渗滤完成的。
该过程的快速概述是原材料
进入化学转化，
这将在溶液中产生粗赋形剂。
该溶液中的粗赋形剂将通过渗滤纯化
在溶液中提供纯赋形剂。
什么是渗滤？
我们首先拥有经典过滤
这就是所谓的死端过滤，其中我们有一个固体
要么
在溶液和膜中的赋形剂。
溶液将在压力下达到底部以回收固体
在膜的上表面。
我们有一个错流过滤
使用泵将滞留物与膜平行。
我们将使用阀门施加压力，推动一部分助焊剂流走
通过膜，这个过程定义了孔，只让
小分子通过膜。
我们有大分子会留在滞留物中。
我们使用这项技术是因为我们知道我们的辅料
是低聚物，这意味着它们不是小分子。
它们不是聚合物，它们介于两种尺寸之间，
但它们很大，它们会留在滞留物中。
该单元的快速概览。
我们有滞留物。
带有渗余物的容器，将通过膜
使用进料泵和背压阀将使我们能够
在膜中产生压力并推动渗透液中的一部分通量
这将消除小分子杂质。
在右边你有 50 升的刻度
我们在 ADOCIA 背面使用的渗滤导阀，50 升容器。
在左上角，我们有带膜的外壳和所有使用的管道
用阀门和仪表来监控工作过程。
对于我们的研究，我们只有一个体积可以使用。
一大块粗赋形剂溶液。
这个想法是有一个流动循环
通量的意思是渗透液每次都被带回回流
像这样，我们将有一个代表该过程的滞留物。
在能源部的每个事件开始时。
对于干式过滤，我们有决定因素
在这个过程的早期，这是膜参考，
表示孔的截止尺寸和收缩的材料。
一旦设置，它就设置好了，我们不会更改它。
而加载，意味着
每膜表面的赋形剂公斤数，膜定义为表面
辅料的公斤数由工艺定义。
设置好了，就设置好了。 我们不会改变它。
我们可以将什么调整为因子 RDSA。
我们需要纯化的溶液中生物伴侣的浓度，
进料流量，即进料泵施加的流量。
跨膜压力，这是一种控制压力的方法
推动渗透物通过膜和溶液的温度。
我们可以看到的响应是通过膜的损失
影响过程的产量，通过的杂质
渗透液中会影响质量的膜
产品，这是这项工作最重要的部分。
以及会影响时间的渗透流速。
它将大规模地洞察整个过程时间。
研究的目的是定义设计空间，这是一个多元空间
保证响应的一致性，
在这里，它是产品的质量。
我们将选择一种设计类型，即响应面模型。
我们跑的第一次尝试。 我们运行 Box-Behnken 设计。
要运行 Box-Behnken 设计，您需要使用 DoE 经典响应曲面设计。
我将加载响应。
运行一个
响应，我将加载
因素。
一因素。
好的。
是的。 在这里，我们有三个响应。
我说的是早期的损失，淘汰，
杂质去除和渗透通量。
我们有四个因素，即温度，
压力、浓度或含量和进料流量。
Box-Behnken 是此框中的第一个提案。
我们将继续制作桌子。
如您所见，我们有随机运行的标准 Box-Behnken 表。
我们开始运行这个 DoE，经过一次试验，很明显我们不会
能够以随机顺序运行这个 DOE，因为我们不能
浓缩或稀释每一个之间的大部分。
如果我们通过膜集中大部分
这是完全可行的，但我们会失去一些杂质。
我们的批量不再代表上游流程。
这不是一个解决方案。
我们可以蒸馏大部分，但需要很长时间，因为它是水。
而在每个因素之间不容易改变的第二个参数是
由于再循环，温度需要更长的时间才能稳定
当我们不得不改变它时，每次运行之间的温度。
我们做了一些会让一些人在观众中尖叫的事情。
但我们命令按温度运行。
并通过化验。
让我只是
在上面添加一些颜色以获得更好的视图。
价值颜色。
这就是我们所做的。
我们有与 90 成块的化验
然后是 60 块和 30 块，在每个测定块中
我们有温度，已订购 40、30、20 等。
我们已经像那样运行了这个 DoE。
这是我们获得的数据。
我们可以
使用具有四个的拟合模型平台对其进行分析
因素，我们将看看损失和运行。
我们有一个很好的损失模型。
没关系，我们有一个很好的 PValue，我们有
参数。没关系。
但问题是
我们很失望
通过统计方法，因为我们知道第一个
规则是随机化运行以对误差有一个很好的估计。
这并不令人满意。
我们回到我们的学习中，我会说，只是作为一个提醒
游戏状态是我们不能在每个批次之间使用新批次。
需要太多的体积，而我们没有。
批量检测不能在之间更改
由于体积和温度的代表性，每一个都不能
很容易更改，因为这将非常耗时。
我们看书，在许多的结尾
我们找到了一个解决方案，即裂区设计。
裂区设计是由农业领域引入的，因为它们具有
通常必须改变农田等因素。
假设你想学习
不同的治疗
在不同的谷物或农作物上，您在一块土地上没有任何空间。
我们将有许多领域，这些领域是不同的。
但这不是你想研究的东西。
裂区设计背后的想法是让整个地块被填充
将被分析为随机块。
然后在每个完整的地块上，您将应用治疗或培养一、二、三、四
您将在整个情节中研究它，它们被称为子情节。
它是如何在 JMP 上完成的。
我会关闭这个。
这。
这。
和这个。
要运行裂区设计，您必须使用 DoE 平台定制设计。
我将加载第二次运行的响应。
打开。
和因素。
我们在这里看到的。
对不起。
我们看到我们的四个因素分析温度，
CFF 是进料流量和压力。
我们还有一个附加列，即名称更改。
如果这很难，你可以调整事实，
很难改变或容易改变。
很难改变的是浓度或测定。
难以改变的因素是温度，因为我们可以改变它
但我们不在化验块内。
和容易的因素
是可以在运行之间随机化的另外两个因素。
我们想去表面响应模型。
你点击 RSM 这里我们放了 6 个整地块和 12 个整地块。
我们有 36 次运行，我们进行设计。
设计需要几秒钟。
只是为了提醒您 Box-Behnken DoE。
这是27次运行。
我们在这个 DoE 上有更多的运行。
我会做桌子，至于 Box-Behnken，我会添加一些颜色。
柱子。
我做了什么。 对不起，我重做桌子。
是的。
好的，对不起。 是的。
好的。
你看我们有化验是
排列块，它对应于整个块一，二，三，四
等等，并且在每个
分析块你有温度块，它们是子图
一、二、三、四等
CFF 和 TMP 在这两个块内是随机的。
我们执行此 DOE 数据，您可以选择模型。
在这里我们看到标准之间的分析之间的差异
Box-Behnken DoE 和裂区设计。
我们有添加的整个地块
在效果中，它们被视为随机块，我们拥有所有其他
参数和效果。
这里我们有一种方法，即REML分析方法。
我们跑
美国能源部。
如果我们专注于损失答案，我们会看到我们有
一个非常好的模型，该模型解释了 96% 的变化。
我们看到我们有
显着影响。
和
我们必须通过此分析查看的附加框是 REML 方差
组件估计，这将使我们代表介绍的洞察力
通过块，整个地块，我们看到 PValue 不显着。
我们可以走得更远。
块没有问题，所以这样
像其他 DOE
执行 JMP 我们可以去
并具有要优化的配置文件以定义范围和设计空间。
在这里我们看到
化验是最受影响的因素
对每一个反应和损失都是受到所有影响的反应
因子的四个参数，我们可以看到
使用我们用作目标的参数，我们在优化方面做得很好。
有趣的是看看这个模型，这个 DoE 使用标准
分析。
我删除所有内容。
我会带四个
因素。
这些所有。
用于标准分析。
我运行它。
这里。
我回来根据损失和反应。
好的。
这里我会看看
损失。
我们能看到的
是我们没有完全相同的顺序
对于参数、效果或估计。
在标准分析中，我们可以说化验是影响最大的因素
而在光谱设计中是通量，分析是第五个
这很正常
因为当我们使用块并进行标准分析时，我们会给出更多
这些块的强度，我们会在上面出错
我们将其定义为影响，但事实并非如此。
这是完全正常的。
这就是为什么你需要做
使用 REML 和块进行分析以获得正确的影响因子顺序。
在这项研究的结论。
在本案例研究中，允许使用裂区设计
无论某些参数的非随机化如何，都可以继续进行。
我们能够在更短的时间内运行整个 DoE。
即使它需要 36 次运行而不是 27 次。
但是因为我们不需要集中注意力
为了在每次运行之间稳定绘图仪，它要短得多。
我们将能够正确地证明
具有强大统计证据的设计空间。
值得注意的是，裂区设计
现在实施平台以快速开发和优化我们的专有
赋形剂纯化和作为带走信息。
请注意因子随机化。
我们知道这是运行 DOE 的第一条规则，但拥有适当的
设计将允许您进行统计
了解您的流程和适当的
即使需要更多运行，设计也可以节省时间。
感谢您的关注。
