大家好。
首先我要感謝探索高峰會組委會
讓我有機會向您展示作品
我們在我的團隊中執行
裂區設計平台的實現
研究我們創新賦形劑的純化。
首先，ADOCIA是一家成立於2005年的生技公司
由 Gérard Soula 和他的兩個兒子設計，我們位於法國里昂。
我們的使命是開發經批准的創新配方
用於治療糖尿病和肥胖症的荷爾蒙。
其商業模式是概念獲得批准後許可產品。
目前我們擁有三個專利技術平台。
並有一款產品獲準進入中國三期臨床。
五種具有臨床概念驗證的產品，
以及六個處於臨床前階段的項目。
ADOCIA 約有 115 名員工，其中 80% 致力於研發。
談論技術平台。
今天
我們將談論歷史性的平台，即 BioChaperone 平台。
BioChaperone 是一種藥物賦形劑
一種合成有機物，
它會與胰島素、胰淀素或升糖素等蛋白質形成複合物。
這種受大自然啟發的複合物將提高溶解度或穩定性，
加速勝肽的吸收
或保護其免受酵素降解。
BioChaperone 平台潛力無窮
胰島素和其他荷爾蒙的表現。
今天有五種基於 BioChaperone 的專有產品
正處於臨床開發階段。
BioChaperone化學的發展
我想很多製藥公司都是這樣。
我們將從早期階段開始
將批量交付幾克
將進入毒理學功效等臨床前研究。
一旦 BioChaperone 被設計為主導
它將出現在我的部門、我的團隊中，
開發交付第三階段批次的最終流程。
最終商業批次的產量為每年數百公斤。
我們將面臨的改變是大規模可行性所帶來的
我們將以成本和性能為驅動力
並將遭受許多變化。
所以我們需要理解它們並記錄它們。
我們工作的目標是有完整的了解
變化參數之間的關係
及其對產品品質的影響。
事實上，當我們將進行大規模的實驗時，我們知道溫度
不能每次都瞄準10.0度，
可以是11，也可以是9。
這是由於規模大而遭受的損失。
我們將談論穩健性，
該過程需要在定義的範圍內吸收這種固有的可變性。
我們需要知道它對產品品質的影響。
在這個階段，我們將從早期的可重複性開始，
大規模和最終工藝階段的穩健性。
為此，我們有工具。
其中兩個是風險分析，它將幫助我們確定優先順序，
對作品進行排名。
DoE 非常有用，因為我們知道在化學中
參數之間有很多交互作用，
所以這對我們來說非常有用。
今天我們就來談談輔料的純化。
此純化透過滲濾完成。
對該過程的快速概述是，原材料
進入化學轉變，
這將得到溶液中的粗賦形劑。
此溶液中的粗賦形劑將透過滲濾純化
得到溶液中的純賦形劑。
什麼是滲濾？
我們首先有經典的過濾
這就是所謂的死端過濾，其中我們有一個固體
或者
溶液和膜中的賦形劑。
溶液會隨著壓力上升至底部回收固體
在膜的上表面。
我們擁有錯流過濾
使用幫浦使滲餘物與膜平行。
我們將使用閥門施加壓力，推動部分通量流動
穿過膜，過程定義了孔，只讓
小分子可以穿過膜。
我們的大分子將保留在滯留物中。
我們使用這項技術是因為我們知道我們的賦形劑
是低聚物，這意味著它們不是小分子。
它們不是聚合物，它們介於兩種尺寸之間，
但它們相當大並且會留在滯留物中。
單位的快速概述。
我們有滯留物。
裝有滯留物的容器，將通過膜
使用進料泵和背壓閥將使我們能夠
膜內有壓力並推動滲透物中的部分通量
這將消除小分子雜質。
右邊有 50 公升的刻度
我們在 ADOCIA 背面使用的滲濾試點，即 50 公升容器。
左上角是帶有薄膜的外殼和所有使用的管道
配有閥門和儀表來監控工作過程。
對於我們的研究，我們只有一批可以使用。
一大堆粗賦形劑溶液。
這個想法是要有一個流動循環
通量的意思是滲透物每次都會被帶回滯留
這樣我們就會得到代表該過程的保留物。
在能源部每次活動開始時。
對於乾式過濾，我們有一些決定因素
在這個過程的早期，即膜參考，
意思是孔徑的截止尺寸和收縮的材料。
一旦確定了，就已經確定了，我們不會更改。
和加載，意思是
每個膜表面的賦形劑公斤數，膜定義為表面
輔料的公斤數由製程決定。
當它被設定時，它就被設定了。 我們不會改變它。
我們可以調整 RDSA 因子。
我們需要純化的溶液中 BioChaperone 的濃度，
進料流量，即進料幫浦施加的通量。
跨膜壓力，這是一種控制跨膜壓力的方法
推動滲透物通過薄膜和溶液的溫度。
我們可以看到的反應是透過膜的損失
影響過程的產量，通過的雜質
滲透物中的膜會影響質量
產品的設計，這是這項工作中最重要的部分。
滲透流速會影響時間。
它將大規模地洞察整個過程的時間。
研究的目的是定義設計空間，這是一個多元空間
保證回應的一致性，
在這裡，是產品的品質。
我們將採用響應面模型的設計類型。
我們第一次嘗試跑步。 我們運行了 Box-Behnken 設計。
要運行 Box-Behnken 設計，您需要進行 DoE 經典響應曲面設計。
我將加載響應。
運行一
響應，我將加載
的因素。
因素之一。
好的。
是的。 這裡我們有三個回應。
我談論的是早期的損失、淘汰，
雜質消除和滲透通量。
我們有四個因素：溫度，
壓力、濃度或分析以及進料流量。
Box-Behnken 是本框中的第一個提案。
我們將繼續製作桌子。
如您所見，我們有標準的 Box-Behnken 表，其中包含隨機運行。
我們開始運行這個 DoE，經過一次試驗後很明顯，我們不會
能夠以隨機順序運行此 DOE，因為我們不能
濃縮或稀釋每一者之間的大部分。
如果我們透過膜濃縮大部分
這是完全可行的，但我們會失去一些雜質。
我們的批次不再代表上游流程。
這不是一個解決方案。
我們可以蒸餾大部分，但需要很長時間，因為它是水。
而每個因素之間不容易改變的第二個參數是
由於再循環，溫度需要相當長的時間才能穩定
每次運行之間的溫度，當我們必須改變它時。
我們做了一些會讓觀眾尖叫的事情。
但我們按溫度命令運行。
並通過化驗。
讓我只是
在其上添加一些顏色以獲得更好的視圖。
值顏色。
這就是我們所做的。
我們有90塊的化驗
然後是 60 塊和 30 塊以及每個分析塊
我們訂購的溫度為 40、30、20 等。
我們就是這樣運作能源部的。
這是我們獲得的數據。
我們可以
使用擬合模型平台與四個
我們將考慮損失並運行。
我們有一個很好的損失模型。
沒關係，我們有很好的 PValue，我們有
參數。沒關係。
但問題是
我們很失望
透過統計方法，因為我們知道第一個
規則是隨機化運行以更好地估計誤差。
這並不令人滿意。
我想說，我們回到了我們的學習，只是作為一個提醒
目前的情況是我們不能在每個批次之間使用新批次。
需要太多的體積，但我們沒有。
批量測定不能在以下時間之間更改：
由於體積和溫度的代表性，每一項都不能
更改很容易，因為這確實非常耗時。
我們看書，在許多書的結尾
書中我們找到了一個解決方案，那就是裂區設計。
裂區設計被農業領域引入，因為它們具有
通常必須改變農田等因素。
假設你想學習
不同的治療方法
種植不同的穀物或農作物，而一塊田地裡沒有任何空間。
我們會有很多領域，而這些領域又各不相同。
但這不是你想研究的東西。
裂區設計背後的想法是擁有一個被填充的整個地塊
將作為隨機塊進行分析。
然後在每個整個地塊上，您將應用處理或培養一、二、三、四
你將在整個情節中研究它，它們被稱為次要情節。
如何在 JMP 上完成此操作。
我會關閉這個。
這。
這。
和這個。
要運行裂區設計，您必須使用 DoE 平台客製化設計。
我將加載第二輪的響應。
打開。
以及因素。
我們在這裡看到的。
對不起。
我們看到我們的四個因素測定溫度，
CFF 是進料流量和壓力。
我們還有一個附加列，即名稱變更。
如果很難的話你可以調整事實，
很難改變或容易改變。
濃度或測定方法很難改變。
難以改變的因素是溫度，因為我們可以改變它
但我們不在分析塊內。
以及簡單的因素
是運行之間可以隨機化的另外兩個因素。
我們想要採用表面響應模型。
你點選RSM這裡我們放了6個整區和12個整區。
我們進行了 36 次試驗並進行設計。
完成設計需要幾秒鐘的時間。
只是提醒您，對於 Box-Behnken DoE。
這是 27 次運行。
我們在這個 DoE 上還有更多的運行。
我將製作桌子，至於 Box-Behnken，我將添加一些顏色。
柱子。
我做了什麼。 抱歉，我重做了表格。
是的。
哦抱歉。 是的。
好的。
你看我們的檢測結果是
排列方塊，對應整個方塊一、二、三、四
等等，並且在每個
分析塊有溫度塊，它們是子圖
一、二、三、四等
CFF 和 TMP 在這兩個區塊內是隨機的。
我們執行此 DOE 數據，您可以獲得模型。
在這裡我們可以看到標準之間的分析差異
Box-Behnken DoE 和裂區設計。
我們已經添加了整個地塊
在效果中，它們被視為隨機區塊，我們擁有所有其他
參數及效果。
這裡我們採用的方法就是REML分析方法。
我們跑
美國能源部。
如果我們專注於損失的答案，我們會發現
這是一個非常好的模型，該模型解釋了 96% 的變異。
我們看到我們有
效果顯著。
和
在這個分析中我們需要考慮的附加框是 REML 方差
組件估計將讓我們深入了解代表介紹
透過區塊、整個圖，我們發現 P 值並不顯著。
我們可以走得更遠。
塊沒有問題，所以這樣
與其他能源部一樣
執行 JMP 我們可以去
並有一個可優化的輪廓來定義範圍和設計空間。
在這裡我們看到
檢測是影響最大的因素
每個響應和損失都是受所有影響的回應
Factors 的四個參數我們可以看到
透過我們用作目標的參數，我們可以很好地進行最佳化。
有趣的是看看這個模型，這個 DoE 使用一個標準
分析。
我刪除所有內容。
我要拿四個
因素。
所有這些。
用於標準分析。
我運行它。
這裡。
我在損失和回應下回來了。
好的。
在這裡我將看看
的損失。
我們能看到什麼
是我們沒有完全相同的訂單
用於參數、效果或估計。
在標準分析中，我們可以說檢測是影響最大的因素
光譜設計中是通量，測定是第五個
這很正常
因為當我們使用區塊並進行標準分析時，我們會給出更多
這些塊的強度，我們會在上面犯錯
我們將其定義為有影響，但事實並非如此。
這是完全正常的。
這就是為什麼你需要這樣做
使用 REML 和區塊進行分析以獲得正確的影響因素順序。
總結本研究。
在本案例研究中允許進行裂區設計
無論某些參數是否隨機化，都要繼續進行。
我們能夠在更短的時間內運作整個能源部。
即使它需要 36 次運行而不是 27 次。
但由於我們不需要集中註意力
為了在每次運行之間穩定繪圖儀，它的時間要短得多。
我們將能夠正確地證明
具有強有力統計證據的設計空間。
值得注意的是，裂區設計
平台現已實施，以快速開發和優化我們的專有技術
賦形劑純化和外送資訊。
只是要小心因子隨機化。
我們知道這是運作能源部的首要規則，但擁有適當的規則非常重要
設計使您能夠進行統計
有關您的流程的知識和適當的
即使需要更多的運行，設計也可以節省時間。
感謝您的關注。
