大家好。
首先我要感謝發現峰會委員會
讓我有機會向你展示作品
我們在我的團隊中執行
裂區設計平台的實現
研究我們創新賦形劑的純化。
首先，ADOCIA是一家成立於2005年的生物科技公司
Gérard Soula 和他的兩個兒子，我們位於法國里昂。
我們的使命是開發經批准的創新配方
用於治療糖尿病和肥胖症的激素。
商業模式是經過批准的概念後的許可產品。
目前在我們的管道中，我們擁有三個專利技術平台。
以及一款獲批進入中國三期的產品。
五種具有臨床概念驗證的產品，
以及六個處於臨床前階段的項目。
我們在 ADOCIA 約有 115 人，其中 80% 致力於研發。
談到技術平台。
今天
我們將談論歷史上的一個，即 BioChaperone 平台。
BioChaperone 是一種藥用輔料
一種合成有機物，
它會與胰島素或胰淀素或胰高血糖素等蛋白質形成複合物。
這種受大自然啟發的複合物將提高溶解度或穩定性，
加速肽的吸收
或保護它免受酶降解。
BioChaperone 平台潛力無限
胰島素和其他激素的表現。
今天有五種基於 BioChaperone 的專利產品
正在臨床開發中。
BioChaperone 化學的發展
我認為許多製藥公司都是如此。
我們將從早期階段開始
這將交付幾克的批次
這將進入臨床前研究，例如毒理學功效。
並且一旦 BioChaperone 被設計為主導
它會出現在我的部門，我的團隊，
開發最終流程以交付第三階段批次。
最後，商業批次的範圍為每年幾百公斤。
我們將面臨的變化是由大規模可行性強加的
我們將受到成本和性能的驅動
並且將遭受許多變化。
所以我們需要理解它們並記錄它們。
我們工作的目標是有一個完整的了解
變化參數之間的關係
及其對產品質量的影響。
事實上，由於我們將大規模執行，我們知道溫度
不能每次都針對10.0度，
可以是11，也可以是9。
這是由於規模大而遭受的。
我們將談論穩健性，
該過程需要在定義的範圍內吸收這種固有的可變性。
我們需要知道它對產品質量的影響。
在這個階段，我們將從早期的再現性開始，
在大規模和最終過程階段的魯棒性。
為此，我們有工具。
其中兩個是風險分析，可以幫助我們確定優先級，
對工作進行排名。
DoE 非常有用，因為我們知道在化學中
我們有很多參數之間的相互作用，
所以這對我們非常有用。
今天，我們將討論賦形劑的純化。
這種純化是通過滲濾完成的。
該過程的快速概述是原材料
進入化學轉化，
這將在溶液中產生粗賦形劑。
該溶液中的粗賦形劑將通過滲濾純化
在溶液中提供純賦形劑。
什麼是滲濾？
我們首先擁有經典過濾
這就是所謂的死端過濾，其中我們有一個固體
要么
在溶液和膜中的賦形劑。
溶液將在壓力下達到底部以回收固體
在膜的上表面。
我們有一個錯流過濾
使用泵將滯留物與膜平行。
我們將使用閥門施加壓力，推動一部分助焊劑流走
通過膜，這個過程定義了孔，只讓
小分子通過膜。
我們有大分子會留在滯留物中。
我們使用這項技術是因為我們知道我們的輔料
是低聚物，這意味著它們不是小分子。
它們不是聚合物，它們介於兩種尺寸之間，
但它們很大，它們會留在滯留物中。
該單元的快速概覽。
我們有滯留物。
帶有滲餘物的容器，將通過膜
使用進料泵和背壓閥將使我們能夠
在膜中產生壓力並推動滲透液中的一部分通量
這將消除小分子雜質。
在右邊你有 50 升的刻度
我們在 ADOCIA 背面使用的滲濾導閥，50 升容器。
在左上角，我們有帶膜的外殼和所有使用的管道
用閥門和儀表來監控工作過程。
對於我們的研究，我們只有一個體積可以使用。
一大塊粗賦形劑溶液。
這個想法是有一個流動循環
通量的意思是滲透液每次都被帶回回流
像這樣，我們將有一個代表該過程的滯留物。
在能源部的每個事件開始時。
對於乾式過濾，我們有決定因素
在這個過程的早期，這是膜參考，
表示孔的截止尺寸和收縮的材料。
一旦設置，它就設置好了，我們不會更改它。
而加載，意味著
每膜表面的賦形劑公斤數，膜定義為表面
輔料的公斤數由工藝定義。
設置好了，就設置好了。 我們不會改變它。
我們可以將什麼調整為因子 RDSA。
我們需要純化的溶液中生物伴侶的濃度，
進料流量，即進料泵施加的流量。
跨膜壓力，這是一種控制壓力的方法
推動滲透物通過膜和溶液的溫度。
我們可以看到的響應是通過膜的損失
影響過程的產量，通過的雜質
滲透液中會影響質量的膜
產品，這是這項工作最重要的部分。
以及會影響時間的滲透流速。
它將大規模地洞察整個過程時間。
研究的目的是定義設計空間，這是一個多元空間
保證響應的一致性，
在這裡，它是產品的質量。
我們將選擇一種設計類型，即響應面模型。
我們跑的第一次嘗試。 我們運行 Box-Behnken 設計。
要運行 Box-Behnken 設計，您需要使用 DoE 經典響應曲面設計。
我將加載響應。
運行一個
響應，我將加載
因素。
一因素。
好的。
是的。 在這裡，我們有三個響應。
我說的是早期的損失，淘汰，
雜質去除和滲透通量。
我們有四個因素，即溫度，
壓力、濃度或含量和進料流量。
Box-Behnken 是此框中的第一個提案。
我們將繼續製作桌子。
如您所見，我們有隨機運行的標準 Box-Behnken 表。
我們開始運行這個 DoE，經過一次試驗，很明顯我們不會
能夠以隨機順序運行這個 DOE，因為我們不能
濃縮或稀釋每一個之間的大部分。
如果我們通過膜集中大部分
這是完全可行的，但我們會失去一些雜質。
我們的批量不再代表上游流程。
這不是一個解決方案。
我們可以蒸餾大部分，但需要很長時間，因為它是水。
而在每個因素之間不容易改變的第二個參數是
由於再循環，溫度需要更長的時間才能穩定
當我們不得不改變它時，每次運行之間的溫度。
我們做了一些會讓一些人在觀眾中尖叫的事情。
但我們命令按溫度運行。
並通過化驗。
讓我只是
在上面添加一些顏色以獲得更好的視圖。
價值顏色。
這就是我們所做的。
我們有與 90 成塊的化驗
然後是 60 塊和 30 塊，在每個測定塊中
我們有溫度，已訂購 40、30、20 等。
我們已經像那樣運行了這個 DoE。
這是我們獲得的數據。
我們可以
使用具有四個的擬合模型平台對其進行分析
因素，我們將看看損失和運行。
我們有一個很好的損失模型。
沒關係，我們有一個很好的 PValue，我們有
參數。沒關係。
但問題是
我們很失望
通過統計方法，因為我們知道第一個
規則是隨機化運行以對誤差有一個很好的估計。
這並不令人滿意。
我們回到我們的學習中，我會說，只是作為一個提醒
遊戲狀態是我們不能在每個批次之間使用新批次。
需要太多的體積，而我們沒有。
批量檢測不能在之間更改
由於體積和溫度的代表性，每一個都不能
很容易更改，因為這將非常耗時。
我們看書，在許多的結尾
我們找到了一個解決方案，即裂區設計。
裂區設計是由農業領域引入的，因為它們具有
通常必須改變農田等因素。
假設你想學習
不同的治療
在不同的穀物或農作物上，您在一塊土地上沒有任何空間。
我們將有許多領域，這些領域是不同的。
但這不是你想研究的東西。
裂區設計背後的想法是讓整個地塊被填充
將被分析為隨機塊。
然後在每個完整的地塊上，您將應用治療或培養一、二、三、四
您將在整個情節中研究它，它們被稱為子情節。
它是如何在 JMP 上完成的。
我會關閉這個。
這。
這。
和這個。
要運行裂區設計，您必須使用 DoE 平台定制設計。
我將加載第二次運行的響應。
打開。
和因素。
我們在這裡看到的。
對不起。
我們看到我們的四個因素分析溫度，
CFF 是進料流量和壓力。
我們還有一個附加列，即名稱更改。
如果這很難，你可以調整事實，
很難改變或容易改變。
很難改變的是濃度或測定。
難以改變的因素是溫度，因為我們可以改變它
但我們不在化驗塊內。
和容易的因素
是可以在運行之間隨機化的另外兩個因素。
我們想去表面響應模型。
你點擊 RSM 這裡我們放了 6 個整地塊和 12 個整地塊。
我們有 36 次運行，我們進行設計。
設計需要幾秒鐘。
只是為了提醒您 Box-Behnken DoE。
這是27次運行。
我們在這個 DoE 上有更多的運行。
我會做桌子，至於 Box-Behnken，我會添加一些顏色。
柱子。
我做了什麼。 對不起，我重做桌子。
是的。
好的，對不起。 是的。
好的。
你看我們有化驗是
排列塊，它對應於整個塊一，二，三，四
等等，並且在每個
分析塊你有溫度塊，它們是子圖
一、二、三、四等
CFF 和 TMP 在這兩個塊內是隨機的。
我們執行此 DOE 數據，您可以選擇模型。
在這裡我們看到標準之間的分析之間的差異
Box-Behnken DoE 和裂區設計。
我們有添加的整個地塊
在效果中，它們被視為隨機塊，我們擁有所有其他
參數和效果。
這裡我們有一種方法，即REML分析方法。
我們跑
美國能源部。
如果我們專注於損失答案，我們會看到我們有
一個非常好的模型，該模型解釋了 96% 的變化。
我們看到我們有
顯著影響。
和
我們必須通過此分析查看的附加框是 REML 方差
組件估計，這將使我們代表介紹的洞察力
通過塊，整個地塊，我們看到 PValue 不顯著。
我們可以走得更遠。
塊沒有問題，所以這樣
像其他 DOE
執行 JMP 我們可以去
並具有要優化的配置文件以定義範圍和設計空間。
在這裡我們看到
化驗是最受影響的因素
對每一個反應和損失都是受到所有影響的反應
因子的四個參數，我們可以看到
使用我們用作目標的參數，我們在優化方面做得很好。
有趣的是看看這個模型，這個 DoE 使用標準
分析。
我刪除所有內容。
我會帶四個
因素。
這些所有。
用於標準分析。
我運行它。
這裡。
我回來根據損失和反應。
好的。
這裡我會看看
損失。
我們能看到的
是我們沒有完全相同的順序
對於參數、效果或估計。
在標準分析中，我們可以說化驗是影響最大的因素
而在光譜設計中是通量，分析是第五個
這很正常
因為當我們使用塊並進行標準分析時，我們會給出更多
這些塊的強度，我們會在上面出錯
我們將其定義為影響，但事實並非如此。
這是完全正常的。
這就是為什麼你需要做
使用 REML 和塊進行分析以獲得正確的影響因子順序。
在這項研究的結論。
在本案例研究中，允許使用裂區設計
無論某些參數的非隨機化如何，都可以繼續進行。
我們能夠在更短的時間內運行整個 DoE。
即使它需要 36 次運行而不是 27 次。
但是因為我們不需要集中註意力
為了在每次運行之間穩定繪圖儀，它要短得多。
我們將能夠正確地證明
具有強大統計證據的設計空間。
值得注意的是，裂區設計
現在實施平台以快速開發和優化我們的專有
賦形劑純化和作為帶走信息。
請注意因子隨機化。
我們知道這是運行 DOE 的第一條規則，但擁有適當的
設計將允許您進行統計
了解您的流程和適當的
即使需要更多運行，設計也可以節省時間。
感謝您的關注。
