揚聲器
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成績單
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| 比爾·沃利 |
或者。 |
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是。 |
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這是。 |
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非常感謝您今天收看 Rob 和 I 的 Discovery 演示。 今天我們討論的話題是，解決新的決心， |
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這是使用功能 DOE 對藥物分辨率數據進行建模。 首先讓我自我介紹一下。 我叫阿曼喬特·考爾。 我是 Perrigo 公司的統計學家。 |
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我的共同作者是羅布·利文斯 (Rob Lievense)。 首先，我們將討論...我將向您介紹一下我們今天討論的主題， |
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接下來介紹溶出度測試及其重要性。 然後我們將討論和比較我們之前使用的方法 |
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尋找與目標溶出度曲線相匹配的最佳輸入，並將其與 JMP Pro 中現有的功能 DOE 進行比較。 |
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就像我提到的，我在 Perrigo 擔任統計學家，這是一家非常非常好的製藥公司……在非處方藥和仿製藥方面擁有很大的份額……市場份額。 |
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我們定期處理固體劑型，並將其開發成新產品。 |
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這些製藥公司的配方科學家，他們投入了大量的時間和精力來嘗試尋找候選配方來匹配緩釋的目標溶出曲線 |
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片劑。如今，緩釋片劑確實......它們更...... |
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與立即釋放相比，需求更大，正如您在這張幻燈片中看到的，如果您服用立即釋放片劑，您將在 24 小時內服用 |
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8 至 10 片，與緩釋片相比，24 小時內只需服用兩片。 因此緩釋片劑優於速釋片劑 |
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釋放藥片。 當我說目標溶出曲線時，它可以是當前上市的藥物，稱為口服藥物或參考列出的藥物，也可以是用於臨床研究的批次，也稱為生物批次。 |
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而仿製藥配方開發過程中收集到的數據，都是以NDA（新藥申請的縮寫）的形式提交給FDA，這在我的工作中確實很常見。 |
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在這些配方開發過程中，主要的主要產品目標是匹配所有關鍵質量屬性，包括隨時間的溶出度。 |
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讓我們花一點時間看看……了解一些有關溶出度測試及其重要性的知識。 |
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當我們服用任何藥物時，人體內發生的情況是固體劑型，它們會釋放活性藥物成分，並且會以給定的速率將藥物處理出體外。 臨床研究表明了這一點。 |
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當血液中存在最大量的藥物、持續多長時間以及隨著藥物被排出體外時，血液中的藥物最終會減少時，就會出現峰值。 |
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用於監控產品質量的實驗室方法，它們沒有相同的機制，但它們嘗試盡可能多地複制 |
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對人體。 並且使用了多種技術，然而，所有這些技術通常都涉及活性藥物成分的釋放 |
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在介質中，並以總劑量的百分比來測量。 在緩釋配方中，他們利用了配方科學家、材料和 |
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處理方法假設特定量的藥物釋放得足夠快而有效，並且隨著時間的推移需要緩慢釋放以維持藥物水平與排泄率。 |
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現在我們了解了溶出度測試，現在我們可以看一下我們之前用來分析溶出度數據的方法。 |
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相似性概況...概況的相似性...是通過將候選批次的平均結果繪製到產品上來完成的。 我們通常使用兩種方法。 第一個是F2相似度標準， |
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它用於編譯多個...多個時間點的媒體中發布的百分比的平方差之和。 |
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科學家通常依靠他們的原理和經驗來創建有望與目標相似的試驗批次，因此它是命中和試驗方法。 |
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在此方法中，值 50 或高於 50 適合指示批次...批次最多與同一時間點的目標配置文件存在正負 10% 的差異。 |
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我們使用的第二種方法是更先進的方法，它是通過在製藥行業利用質量源於設計而產生的。 這是來自設計實驗的多元最小二乘模型。 所以， |
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如您所知，最小二乘法創建了一個方程，用於說明每個輸入...輸入如何影響溶出輸出 |
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對於指定的時間點。 因此，對於緩釋配方，我們通常會考慮一小時、兩小時、六小時，然後是 12 小時的緩釋時間。 |
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JMP 中提供的預測刻畫器提供了確定輸入設置的功能，以獲得所有解決方案時間點的最佳結果的比較。 |
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現在的問題是，如果我們有這些能力，為什麼我們要考慮新方法？ |
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我們今天使用的這些方法的問題是 F2 相似性試驗和多元最小二乘法，這兩種方法都處理 |
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溶出曲線的時間點作為獨立的輸出，我們知道一小時的釋放也會影響稍後時間點的結果。 |
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這就是為什麼我們需要一種新方法，其次是功能性 DOE，它將所有時間點視為相關時間點，這是一種極其強大且易於使用的技術，只需使用以下命令即可快速優化我們的目標溶出曲線：資源很少。 |
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讓我快速向您展示一個使用多元最小二乘回歸方法的開發項目示例。 因此，正如您在此數據表中所看到的，這是...這是為一個項目創建的 DOE，我們有 12 個 |
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批次（12批次？） 這裡有12批。 第一，主要壓縮力，聚合物A和B，這是三個輸入因素，以及 |
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60分鐘、120分鐘、240分鐘和360分鐘的不同時間點。 我們這裡有所有的時間點。 而且，如果我們看一下這裡的最小二乘法，您可以看到，我們的主要效果和相互作用，它們都非常重要，如果您向下滾動到 |
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在報告的最後，您將看到預測分析器...它將為您提供...我們擁有所有設置...我們已經設定了目標，我們想要什麼，我們可以最大化我們的目標 |
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合意性，它會給您一個設置，顯示這是您獲得所需的配置文件或與目標匹配所需的設置， |
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如果你想說的話。 這就是我們通過最小二乘擬合得到的結果。 我的前同事 Rob Lievense 將向您展示功能性 DOE，我們相信這是一種……更好的優化配方或工藝的方法。 |
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謝謝阿傑。 您很好地解釋了我們所做的所有工作，即通過設計文化改變質量並進入多元模型。 |
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現在我們已準備好進行下一步。 我是 Rob Lievense，是 JMP 的高級系統工程師，但我曾經在製藥行業工作了 10 多年，並寫了一本關於 QbD 和使用 JMP 的書。 |
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所以我想向您展示函數數據探索的主題，特別是使用 DOE 的函數數據。 |
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這對於溶出度數據非常有效。 |
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對於功能性數據分析，我們需要將表設置為堆疊形式，這樣效果最好。 所以我有一個分鐘列，我有每個時間點六個樣品的溶解，我有批次，我有我的過程輸入。 |
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現在我想做的是先看看這個 |
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作為分鐘溶解。 所以我能看到的一件事是，這是我的目標，這是我在實驗中嘗試的所有事情。 很明顯的是 |
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這些是相關曲線。 早期時間點發生的任何事情都會影響後來的時間點，因此僅通過拉入時間點並將它們視為獨立的來嘗試對此進行建模確實是愚蠢的。 |
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通過這種方式，我們可以利用更多來自設備的數據。 |
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這有助於我們開發最強大的功能；我們擁有的拉力越多，事情就會越好。 |
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所以我將在這裡進行我的功能數據探索。 |
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我們有 |
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溶解的量。 |
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我們必須將 X 中的內容放入其中，如果它不按順序...行順序，但我有幾分鐘的時間，我將把它扔在那裡。 |
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Batch是我們的實驗ID。 |
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然後，這些作為我們 DOE 的一部分而變化的輸入，我們將作為補充變量放入其中。 |
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JMP 所做的是查看匯總數據。 我們可以看到平均函數是隨著時間的推移而釋放的，這對我來說完全有意義。 |
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我也可以看到我有很多可變性，在某種程度上 |
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60 到 120 分鐘的時間範圍，這是相當常見的。 |
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我有一些清理數據的能力，但我碰巧知道這些數據非常可靠，所以我不會亂搞。 我需要做的就是告訴 JMP 哪個是我的目標，我的目標是我列出的參考資料。 |
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現在我準備好運行模型了。 |
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有各種可用的模型，但我使用了包含大量溶出數據的 B 樣條曲線，而且它似乎工作得非常非常好。 |
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JMP 要做的就是找到絕對最佳的統計擬合。 |
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這對我的數據沒有任何意義，我知道我在媒體中的藥物濃度 |
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隨著時間的推移而增長。 它從未下降，因此在我將此函數分開的部分中存在這些拐點是沒有意義的。 所有這些區域都是結，這就是我們將復雜函數分解為多個部分的方式，以便能夠更好地了解如何對其進行建模。 |
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好吧，我可以解決這個問題。 我知道三次和二次沒有任何意義，而且我碰巧知道六節效果很好，所以我要把它扔進去。 我想放多少就放多少。 |
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現在 JMP 仍然給我那九節。 我需要在這裡擁有一些主題專業知識。 我想我可以在六天內完成這個任務。 我可以看到，超過六個後，我並沒有獲得太多的模型擬合度。 |
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但我確實希望這個較低區域有足夠的飽和度，因為這是可能發生劑量傾卸的地方。 這就是我真正有興趣確定的地方 |
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我的血液中是否有任何有效量。 所以我要設置該更新。 |
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現在這個人沒那麼偉大了。 我要再試一次。 |
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好吧，所以我對這個設置非常合理，而且我的觀點確實在我想要的地方。 我看了一下，這很有意義。 |
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現在，JMP 在數學上所做的是，它看到這個平均函數，有一個早期的高增長率，這是這條曲線形狀的 83% 的解釋，如果你願意的話，是什麼改變了這條曲線的形狀。 |
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我還發現下跌大約有 15% 的影響。 我可以告訴你這很可能是由於聚合物造成的；我有快效和慢效聚合物，所以這是完全有道理的。 |
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然後我們還有另一個可能是非常深入的研究。 |
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現在，如果我們願意，我們可以嘗試一下，但我將把它留給三個本徵函數。 |
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現在這是我的函數數據分析，我們得到的預測曲線是用函數主成分錶示的，這可能有點難以解釋。 我們將繼續前進，我們將推出功能性 DOE。 |
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我們這樣做，我們可以看到我們的輸入現在是流程的輸入，因此我們可以看到這些輸入的變化如何對我們的解散產生影響。 |
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但我們想要做的是，我們想要找到最好的設置。 所以我們能做的就是進入優化並要求 JMP 最大化。 JMP 將做什麼 |
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它將找到目標 RLD 的積分誤差的絕對最小值。 這將是最接近我們目標的預測。 |
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我們可以看到，壓縮力約為 1,800，聚合物 A 約為 12%，聚合物 B 約為 4%。 |
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當我們將它們移動到不同的點時，我們可以看到 |
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與目標的差異是什麼，所以這個 60 分鐘的值約為 1.54。 |
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當 120 時，它下降到負 1.2。 |
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在 240 處，我們達到負 0.7。 因此，無論我們處於曲線的哪個位置，它都可以讓您了解我們距離目標有多遠。 |
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是時候進行頭對頭比較了。 |
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由於我們的功能 DOE 中有更多點，因此我們將使用此分析器進行模擬，因為我沒有能力進行批量處理，但這將是我們能得到的最接近的估計。 |
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在模擬器中我們可以直接調整 |
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考慮到我們在壓力控制器中看到的情況，就我們在主壓縮力中看到的變化量而言，我們可以針對聚合物 A 和聚合物 B 中的一些變化進行調整。 |
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一旦我們做到了這一點， |
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我們可以使用最佳 FDOE 設置運行五次運行，也可以使用最小二乘最佳設置運行五次運行，讓我們看看它們如何比較。 |
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模擬使我們能夠比較運行一些確認運行時可能發生的情況。 |
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我們看到的是最小二乘模型顯示的設置，它假設獨立，實際上不是我們需要的設置。 我們有一些偏見。 我們沒有得到盡可能接近目標的曲線。 |
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我們使用 FDOE，我們的最佳運行非常非常接近曲線，您可以看到我們的主要壓縮、我們的聚合物在這兩個結果之間有很大不同。 |
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謝謝羅布的解釋。 因此，在使用這些方法時，我們需要牢記一些注意事項。 首先，一個 |
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測量計劃應該......必須與分析團隊或實驗室團隊一起制定，以確保有足夠的早期拉動 |
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媒體創建真實的早期形象。 當我們說早期簡介時，是在 90 分鐘左右之前。 |
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其次，必須確定設備的準確度和精度，以了解下限，因為可能無法準確測量極少量的介質。 |
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第三個是時間點內結果的變化，如果超過 10%，則必須稱為高變化，因為這可能需要一些其他方法。 |
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因此，現在我們已經為下一步建立了這種方法，我們希望建立一個驗收標準。 |
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我們發現功能 DOE 的模型誤差在較早的時間點似乎更大。 |
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這可能是由於溶解百分比低且增加速度快，因此造成了高變異性。 |
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模型誤差的大小對於驗收標準的建立至關重要。 FPC 可能會產生累積貢獻 |
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低...對於實際使用來說太低，目標的綜合誤差可能提供接受的證據。 |
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最後一個，為重要時間點與目標的差異創建平方和，這可以允許用於接受的 F2 相似性。 然而，還需要做更多的工作來探索這個概念。 |
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非常感謝您加入我們，我們希望這次演講、這種方法對您的工作有用。 |
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我們將繼續提出實時問題，但我們對您對此方法的反饋非常感興趣，尤其是有關如何建立驗收標準的任何想法。 |
