揚聲器
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成績單
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| 比爾·沃利 |
或者。 |
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是。 |
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這是。 |
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非常感謝您今天收看 Rob 和我的 Discovery 演示。 今天我們討論的話題，一個新的解散決心， |
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這是使用功能 DOE 對藥物分辨率數據進行建模。 首先讓我自我介紹一下。 我的名字是 Amanjot Kaur。 我是 Perrigo 公司的統計學家。 |
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和我一起來到這裡的我的合著者是 Rob Lievense。 首先，我們來談談……我給大家介紹一下我們今天討論的話題， |
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然後介紹溶出度測試及其重要性。 然後我們將討論和比較我們以前使用的方法 |
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尋找與目標溶出度曲線相匹配的最佳輸入，並將其與 JMP Pro 中現在可用的功能 DOE 進行比較。 |
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就像我提到的那樣，我在 Perrigo 擔任統計學家，這是一家製藥公司，非常非常好……擁有很大的份額……非處方藥和仿製藥的市場份額。 |
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我們定期處理開發成新產品的固體劑型。 |
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這些製藥公司的配方科學家，他們投入了大量的時間和精力，試圖找到與緩釋的目標溶出度曲線相匹配的候選配方 |
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片劑。如今，緩釋片真的……它們更…… |
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與立即發布相比，需求更多，正如您在這張幻燈片中看到的，如果您正在服用立即發布的平板電腦，那麼您將在 24 小時內服用 |
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8 到 10 片，與緩釋片相比，您只需在 24 小時內服用兩片。 所以緩釋片比速釋片更受歡迎 |
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釋放片劑。 當我說目標溶出曲線時，它可以是目前上市的藥物，稱為口服或參考上市藥物，也可以是用於臨床研究的批次，也稱為生物批次。 |
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而在仿製藥的配方開發過程中收集到的數據，都是在NDA（新藥申請的縮寫）中提交給FDA的，這在我的工作中真的很常見。 |
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在這些配方開發過程中，主要的主要產品目標是匹配所有關鍵質量屬性，包括隨時間的溶出度 ???。 |
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因此，讓我們花點時間看看...了解一點關於溶出度測試及其重要性的知識。 |
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當我們服用任何藥物時，人體發生的情況是固體劑型，這些藥物會釋放活性藥物成分，然後進行處理……並以給定的速度將藥物排出體外。 這在臨床研究中得到了證明。 |
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當血液中存在最大量的藥物時，會產生一個峰值，這些藥物會持續多長時間，以及隨著藥物被排出體外，血液中的藥物最終會下降。 |
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用於監控產品質量的實驗室方法，它們沒有相同的機制，但它們試圖複製盡可能多的 |
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到人體。 並且有多種技術被使用，然而，所有......所有這些通常都涉及活性藥物成分的釋放 |
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在介質中，並以總劑量的百分比來衡量。 在緩釋配方中，他們利用配方科學家，利用材料和 |
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處理方法假設特定量的藥物釋放得足夠快以達到有效，隨著時間的推移需要緩慢釋放以維持藥物水平與排泄速率。 |
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現在我們了解了溶出度測試，現在我們可以看看我們之前用來分析溶出度數據的方法。 |
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相似性配置文件...配置文件的相似性...這是通過繪製候選批次與產品的平均結果來完成的。 我們通常使用兩種方法。 第一個是F2相似性標準， |
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它用於編譯多個時間點在多個媒體中發布的百分比的平方差之和。 |
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科學家們通常依靠他們的原理和經驗來創建與目標相似的試驗批次，因此這是一種命中和試驗方法。 |
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在該方法中，50 或高於 50 的值是可取的，表明批次...批次在同一時間點與目標曲線最多相差 10% 或 10%。 |
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我們使用的第二種方法是更先進的方法，它是通過在製藥行業中利用質量源於設計而產生的。 這是來自設計實驗的多元最小二乘模型。 所以， |
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您可能知道，最小二乘法為每個輸入...輸入如何影響溶出輸出創建了一個方程 |
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為指定的時間點。 因此，對於延長釋放配方，我們通常會考慮一小時、兩小時、六小時和 12 小時的時間釋放。 |
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JMP 中可用的預測刻畫器提供確定輸入設置的功能，以獲得所有求解時間點的最佳結果的比較。 |
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所以現在的問題是，如果我們有這些能力，我們為什麼要研究新方法？ |
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我們今天擁有的這些方法的問題在於 F2 相似性試驗和多元最小二乘法，這兩種方法都處理 |
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溶出曲線的時間點作為獨立輸出，我們知道在一小時內的釋放也會影響稍後時間點的結果。 |
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這就是為什麼我們需要一種新方法，其次是功能 DOE，它將所有時間點視為相關時間點，它是一種極其強大且易於使用的技術，只需使用資源很少。 |
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讓我在一個使用多元最小二乘回歸方法的開發項目示例中快速向您展示。 所以，正如你在這個數據表中看到的，這是……這是為一個項目創建的 DOE，我們有 12 |
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批次（12批次？） 這裡有12批。 第一，主要壓縮力，聚合物A和B在那裡，這是三個輸入因素，和 |
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60 分鐘、120 分鐘、240 度和 360 度的不同時間點。 我們這裡有所有的時間點。 而且，如果我們看看這裡的最小二乘擬合，你會看到，我們的主要影響和交互，它們都非常重要，如果你向下滾動到 |
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在報告的最後，您會看到一個預測分析器將...它會給您...我們擁有所有設置...我們已經設定了目標，我們想要什麼，我們可以最大化我們的 |
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合意性，它將為您提供一個設置，向您顯示這是獲得所需配置文件或與目標匹配所需的設置， |
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如果你想說。 所以這就是我們得到的最小二乘擬合。 我的前同事 Rob Lievense 將向您展示功能性 DOE，我們認為這是一種……更好的方法來優化配方或工藝。 |
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謝謝阿傑。 您在解釋我們所做的所有工作方面做得非常好，這些工作通過設計文化轉變為質量並獲得了多變量模型。 |
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現在我們已準備好進行下一步。 我是 Rob Lievense，我是 JMP 的一名高級系統工程師，但我曾經在製藥行業工作了 10 多年，並寫了一本關於 QbD 和使用 JMP 的書。 |
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所以我想向您展示這個功能數據探索的主題，特別是使用 DOE 的功能數據。 |
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這對於溶出數據非常有效。 |
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對於功能數據分析，我們需要以堆疊形式放置表格，這樣效果最好。 所以我有一個分鐘列，我有每個時間點六個樣品的溶解，我有批次，我有我的過程輸入。 |
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現在我要做的是先看看這個 |
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分分鐘溶解。 所以我能看到的一件事是，這是我的目標，這是我正在嘗試的所有實驗。 真的很明顯 |
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這些是相關曲線。 在早期時間點發生的任何事情都會影響到後來的時間點，因此能夠嘗試通過拉入時間點並將它們視為獨立的來對其進行建模真的很愚蠢。 |
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我們可以通過這種方式利用更多來自設備的數據。 |
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這有助於我們開發最健壯的功能；我們擁有的拉力越多，效果就會越好。 |
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所以我將在這裡運行我的功能數據探索。 |
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我們有 |
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溶解的量。 |
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我們必須把我們在 X 上的東西放進去，如果它不按順序...行順序，但我有分鐘，我要把它放在那裡。 |
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Batch 是我們的實驗 ID。 |
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然後這些輸入作為我們 DOE 的一部分而改變，我們將作為補充變量放入那裡。 |
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JMP 所做的是查看匯總數據。 我們可以看到平均函數是這種隨時間釋放的函數，這對我來說完全有意義。 |
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我也可以看到我有很多可變性，有點像 |
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60 到 120 分鐘的時間範圍，這是相當普遍的。 |
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我有一些清理數據的能力，但我碰巧知道這些數據非常可靠，所以我不會亂搞。 我需要做的是告訴 JMP 哪個是我的目標，我的目標是我的參考列表。 |
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現在我準備運行一個模型。 |
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有各種可用的模型，但我使用了帶有大量溶出度數據的 b 樣條，它似乎工作得非常非常好。 |
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JMP 要做的是找到絕對最佳的統計擬合。 |
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這對我的數據沒有任何意義，我知道我在媒體中的藥物濃度 |
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隨著時間的推移而增長。 它從來沒有下降，所以在我選擇這個功能的部分內有這些拐點是沒有意義的。 所有這些區域都是結，這就是我們將復雜函數分解成一些部分的方式，以便能夠更好地了解如何對其進行建模。 |
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嗯，我可以解決這個問題。 我知道三次方和二次方毫無意義，而且我碰巧知道 6 節會很好用，所以我要把它扔進去。 我想放多少就放多少。 |
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現在 JMP 仍然給我九節。 我需要在這裡有一些主題專業知識。 我想我可以在六點內做到這一點。 我可以看到超過六個我並沒有獲得很多模型擬合。 |
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但我確實希望在這個較低的區域有足夠的飽和度，因為這是可能發生劑量傾銷的地方。 這是我真正感興趣的地方 |
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如果我的血液中有任何有效的量。 所以我要設置更新。 |
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現在那個不是那麼好。 我要再試一次。 |
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好的，所以我非常適合這個設置，而且我已經把我的觀點放在了我想要的地方。 我看了一下，這很有意義。 |
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現在 JMP 在數學上所做的是它看到了這個平均函數，有一個早期的高增長率，這是對這條曲線形狀的解釋的 83%，如果你願意的話，是什麼改變了這條曲線的形狀。 |
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而且我還看到下降大約有 15% 的影響。 我可以告訴你，這很可能是聚合物造成的；我有快速和慢速作用的聚合物，所以完全有道理。 |
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然後我們還有另一個可能是非常深入的潛水。 |
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現在，如果我們願意，我們可以使用它，但我將把它留給三個 Eigen 函數。 |
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現在這是我的函數數據分析，我們得到的預測曲線是用函數主成分錶示的，這可能有點難以解釋。 我們將繼續前進，我們將啟動功能性 DOE。 |
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我們這樣做，我們可以看到我們的輸入現在是過程的輸入，所以我們可以看到這些輸入的變化如何影響我們的溶解。 |
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但我們想要做的是，我們想要找到最好的設置。 所以我們能做的就是進入優化並要求JMP最大化。 JMP 將要做什麼 |
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是否要從目標 RLD 中找到積分誤差的絕對最小值。 這將是最接近我們目標的預測。 |
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我們可以看到我們有大約 1,800 的壓縮力，大約 12% 的聚合物 A 和大約 4% 的聚合物 B。 |
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當我們將這些移動到不同的點時，我們可以看到 |
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與目標有什麼不同，所以這個有大約 1.54 60 分鐘。 |
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在 120 時，它下降到負 1.2。 |
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在 240，我們得到負 0.7。 因此，無論我們在曲線上的哪個位置，它都能讓您了解我們離我們有多遠。 |
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是時候進行正面比較了。 |
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由於我們的功能 DOE 中有更多點，我們將使用此分析器進行模擬，因為我無法進行批量處理，但這將是我們所能得到的盡可能接近的估計。 |
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在模擬器中，我們可以調整 |
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考慮到我們在壓力機控制器中看到的情況，就我們看到的主壓縮力的變化量而言，我們可以調整聚合物 A 和聚合物 B 的一些變化。 |
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一旦我們這樣做了， |
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我們可以使用最佳 FDOE 設置運行五次運行，我們可以使用最小二乘優化設置運行五次運行，讓我們看看它們如何比較。 |
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模擬使我們能夠比較運行一些確認運行時可能發生的情況。 |
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我們看到的是最小二乘模型的設置，它假設獨立，實際上並不是我們需要的設置。 我們有一些偏見。 我們沒有得到盡可能接近目標的曲線。 |
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我們使用 FDOE，我們的最佳運行非常非常接近曲線，您可以看到我們的主要壓縮，我們的聚合物在這兩個結果之間有很大不同。 |
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謝謝你，羅布，你解釋了這一點。 因此，在使用這些方法時，我們需要牢記一些注意事項。 首先，一個 |
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應該……的測量計劃必須與分析團隊或實驗室團隊一起制定，以確保有足夠的早期拉取 |
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媒體以創建逼真的早期檔案。 當我們說早期檔案時，它是在 90 分鐘左右之前。 |
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其次，必須建立設備的準確度和精密度以了解下限，因為可能無法準確測量非常少量的介質。 |
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第三個是時間點內結果的變化，如果超過 10%，則必須稱為高可變性，因為這可能需要一些其他方法。 |
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因此，既然我們已經為接下來的步驟建立了這種方法，我們想建立一個驗收標準。 |
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我們發現，對於功能 DOE，...的模型誤差在較早的時間點似乎更大。 |
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這可能是由於溶解百分比低和增加速度快，因此造成了高變異性。 |
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模型誤差的大小對於驗收標準的建立至關重要。 FPC 可能有累積貢獻 |
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低……對於實際使用來說太低了，來自目標的綜合誤差可能會提供可接受的證據。 |
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最後一個，為重要時間點的目標差異創建平方和，這可以允許用於接受的 F2 相似性。 但是，還需要做更多的工作來探索這個概念。 |
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好吧，非常感謝您加入我們，我們希望這次演講，這種方法對您的工作有用。 |
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我們將參加現場提問，但我們對您對這種方法的反饋非常感興趣，尤其是關於如何建立驗收標準的任何想法。 |
