扬声器
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成绩单
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| 比尔·沃利 |
或者。 |
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是。 |
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这是。 |
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非常感谢您今天收看 Rob 和 I 的 Discovery 演示。 今天我们讨论的话题是，解决新的决心， |
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这是使用功能 DOE 对药物分辨率数据进行建模。 首先让我自我介绍一下。 我叫阿曼乔特·考尔。 我是 Perrigo 公司的统计学家。 |
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我的共同作者是罗布·利文斯 (Rob Lievense)。 首先，我们将讨论...我将向您介绍一下我们今天讨论的主题， |
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接下来介绍溶出度测试及其重要性。 然后我们将讨论和比较我们之前使用的方法 |
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寻找与目标溶出度曲线相匹配的最佳输入，并将其与 JMP Pro 中现有的功能 DOE 进行比较。 |
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就像我提到的，我在 Perrigo 担任统计学家，这是一家非常非常好的制药公司……在非处方药和仿制药方面拥有很大的份额……市场份额。 |
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我们定期处理固体剂型，并将其开发成新产品。 |
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这些制药公司的配方科学家，他们投入了大量的时间和精力来尝试寻找候选配方来匹配缓释的目标溶出曲线 |
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片剂。如今，缓释片剂确实......它们更...... |
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与立即释放相比，需求更大，正如您在这张幻灯片中看到的，如果您服用立即释放片剂，您将在 24 小时内服用 |
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8 至 10 片，与缓释片相比，24 小时内只需服用两片。 因此缓释片剂优于速释片剂 |
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释放药片。 当我说目标溶出曲线时，它可以是当前上市的药物，称为口服药物或参考列出的药物，也可以是用于临床研究的批次，也称为生物批次。 |
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而仿制药配方开发过程中收集到的数据，都是以NDA（新药申请的缩写）的形式提交给FDA，这在我的工作中确实很常见。 |
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在这些配方开发过程中，主要的主要产品目标是匹配所有关键质量属性，包括随时间的溶出度。 |
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让我们花一点时间看看……了解一些有关溶出度测试及其重要性的知识。 |
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当我们服用任何药物时，人体内发生的情况是固体剂型，它们会释放活性药物成分，并且会以给定的速率将药物处理出体外。 临床研究表明了这一点。 |
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当血液中存在最大量的药物、持续多长时间以及随着药物被排出体外时，血液中的药物最终会减少时，就会出现峰值。 |
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用于监控产品质量的实验室方法，它们没有相同的机制，但它们尝试尽可能多地复制 |
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对人体。 并且使用了多种技术，然而，所有这些技术通常都涉及活性药物成分的释放 |
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在介质中，并以总剂量的百分比来测量。 在缓释配方中，他们利用了配方科学家、材料和 |
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处理方法假设特定量的药物释放得足够快而有效，并且随着时间的推移需要缓慢释放以维持药物水平与排泄率。 |
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现在我们了解了溶出度测试，现在我们可以看一下我们之前用来分析溶出度数据的方法。 |
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相似性概况...概况的相似性...是通过将候选批次的平均结果绘制到产品上来完成的。 我们通常使用两种方法。 第一个是F2相似度标准， |
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它用于编译多个...多个时间点的媒体中发布的百分比的平方差之和。 |
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科学家通常依靠他们的原理和经验来创建有望与目标相似的试验批次，因此它是命中和试验方法。 |
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在此方法中，值 50 或高于 50 适合指示批次...批次最多与同一时间点的目标配置文件存在正负 10% 的差异。 |
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我们使用的第二种方法是更先进的方法，它是通过在制药行业利用质量源于设计而产生的。 这是来自设计实验的多元最小二乘模型。 所以， |
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如您所知，最小二乘法创建了一个方程，用于说明每个输入...输入如何影响溶出输出 |
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对于指定的时间点。 因此，对于缓释配方，我们通常会考虑一小时、两小时、六小时，然后是 12 小时的缓释时间。 |
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JMP 中提供的预测刻画器提供了确定输入设置的功能，以获得所有解决方案时间点的最佳结果的比较。 |
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现在的问题是，如果我们有这些能力，为什么我们要考虑新方法？ |
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我们今天使用的这些方法的问题是 F2 相似性试验和多元最小二乘法，这两种方法都处理 |
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溶出曲线的时间点作为独立的输出，我们知道一小时的释放也会影响稍后时间点的结果。 |
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这就是为什么我们需要一种新方法，其次是功能性 DOE，它将所有时间点视为相关时间点，这是一种极其强大且易于使用的技术，只需使用以下命令即可快速优化我们的目标溶出曲线：资源很少。 |
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让我快速向您展示一个使用多元最小二乘回归方法的开发项目示例。 因此，正如您在此数据表中所看到的，这是...这是为一个项目创建的 DOE，我们有 12 个 |
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批次（12批次？） 这里有12批。 第一，主要压缩力，聚合物A和B，这是三个输入因素，以及 |
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60分钟、120分钟、240分钟和360分钟的不同时间点。 我们这里有所有的时间点。 而且，如果我们看一下这里的最小二乘法，您可以看到，我们的主要效果和相互作用，它们都非常重要，如果您向下滚动到 |
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在报告的最后，您将看到预测分析器...它将为您提供...我们拥有所有设置...我们已经设定了目标，我们想要什么，我们可以最大化我们的目标 |
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合意性，它会给您一个设置，显示这是您获得所需的配置文件或与目标匹配所需的设置， |
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如果你想说的话。 这就是我们通过最小二乘拟合得到的结果。 我的前同事 Rob Lievense 将向您展示功能性 DOE，我们相信这是一种……更好的优化配方或工艺的方法。 |
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谢谢阿杰。 您很好地解释了我们所做的所有工作，即通过设计文化改变质量并进入多元模型。 |
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现在我们已准备好进行下一步。 我是 Rob Lievense，是 JMP 的高级系统工程师，但我曾经在制药行业工作了 10 多年，并写了一本关于 QbD 和使用 JMP 的书。 |
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所以我想向您展示函数数据探索的主题，特别是使用 DOE 的函数数据。 |
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这对于溶出度数据非常有效。 |
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对于功能性数据分析，我们需要将表设置为堆叠形式，这样效果最好。 所以我有一个分钟列，我有每个时间点六个样品的溶解，我有批次，我有我的过程输入。 |
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现在我想做的是先看看这个 |
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作为分钟溶解。 所以我能看到的一件事是，这是我的目标，这是我在实验中尝试的所有事情。 很明显的是 |
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这些是相关曲线。 早期时间点发生的任何事情都会影响后来的时间点，因此仅通过拉入时间点并将它们视为独立的来尝试对此进行建模确实是愚蠢的。 |
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通过这种方式，我们可以利用更多来自设备的数据。 |
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这有助于我们开发最强大的功能；我们拥有的拉力越多，事情就会越好。 |
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所以我将在这里进行我的功能数据探索。 |
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我们有 |
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溶解的量。 |
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我们必须将 X 中的内容放入其中，如果它不按顺序...行顺序，但我有几分钟的时间，我将把它扔在那里。 |
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Batch是我们的实验ID。 |
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然后，这些作为我们 DOE 的一部分而变化的输入，我们将作为补充变量放入其中。 |
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JMP 所做的是查看汇总数据。 我们可以看到平均函数是随着时间的推移而释放的，这对我来说完全有意义。 |
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我也可以看到我有很多可变性，在某种程度上 |
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60 到 120 分钟的时间范围，这是相当常见的。 |
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我有一些清理数据的能力，但我碰巧知道这些数据非常可靠，所以我不会乱搞。 我需要做的就是告诉 JMP 哪个是我的目标，我的目标是我列出的参考资料。 |
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现在我准备好运行模型了。 |
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有各种可用的模型，但我使用了包含大量溶出数据的 B 样条曲线，而且它似乎工作得非常非常好。 |
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JMP 要做的就是找到绝对最佳的统计拟合。 |
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这对我的数据没有任何意义，我知道我在媒体中的药物浓度 |
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随着时间的推移而增长。 它从未下降，因此在我将此函数分开的部分中存在这些拐点是没有意义的。 所有这些区域都是结，这就是我们将复杂函数分解为多个部分的方式，以便能够更好地了解如何对其进行建模。 |
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好吧，我可以解决这个问题。 我知道三次和二次没有任何意义，而且我碰巧知道六节效果很好，所以我要把它扔进去。 我想放多少就放多少。 |
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现在 JMP 仍然给我那九节。 我需要在这里拥有一些主题专业知识。 我想我可以在六天内完成这个任务。 我可以看到，超过六个后，我并没有获得太多的模型拟合度。 |
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但我确实希望这个较低区域有足够的饱和度，因为这是可能发生剂量倾卸的地方。 这就是我真正有兴趣确定的地方 |
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我的血液中是否有任何有效量。 所以我要设置该更新。 |
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现在这个人没那么伟大了。 我要再试一次。 |
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好吧，所以我对这个设置非常合理，而且我的观点确实在我想要的地方。 我看了一下，这很有意义。 |
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现在，JMP 在数学上所做的是，它看到这个平均函数，有一个早期的高增长率，这是这条曲线形状的 83% 的解释，如果你愿意的话，是什么改变了这条曲线的形状。 |
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我还发现下跌大约有 15% 的影响。 我可以告诉你这很可能是由于聚合物造成的；我有快效和慢效聚合物，所以这是完全有道理的。 |
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然后我们还有另一个可能是非常深入的研究。 |
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现在，如果我们愿意，我们可以尝试一下，但我将把它留给三个本征函数。 |
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现在这是我的函数数据分析，我们得到的预测曲线是用函数主成分表示的，这可能有点难以解释。 我们将继续前进，我们将推出功能性 DOE。 |
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我们这样做，我们可以看到我们的输入现在是流程的输入，因此我们可以看到这些输入的变化如何对我们的解散产生影响。 |
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但我们想要做的是，我们想要找到最好的设置。 所以我们能做的就是进入优化并要求 JMP 最大化。 JMP 将做什么 |
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它将找到目标 RLD 的积分误差的绝对最小值。 这将是最接近我们目标的预测。 |
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我们可以看到，压缩力约为 1,800，聚合物 A 约为 12%，聚合物 B 约为 4%。 |
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当我们将它们移动到不同的点时，我们可以看到 |
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与目标的差异是什么，所以这个 60 分钟的值约为 1.54。 |
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当 120 时，它下降到负 1.2。 |
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在 240 处，我们达到负 0.7。 因此，无论我们处于曲线的哪个位置，它都可以让您了解我们距离目标有多远。 |
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是时候进行头对头比较了。 |
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由于我们的功能 DOE 中有更多点，因此我们将使用此分析器进行模拟，因为我没有能力进行批量处理，但这将是我们能得到的最接近的估计。 |
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在模拟器中我们可以直接调整 |
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考虑到我们在压力控制器中看到的情况，就我们在主压缩力中看到的变化量而言，我们可以针对聚合物 A 和聚合物 B 中的一些变化进行调整。 |
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一旦我们做到了这一点， |
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我们可以使用最佳 FDOE 设置运行五次运行，也可以使用最小二乘最佳设置运行五次运行，让我们看看它们如何比较。 |
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模拟使我们能够比较运行一些确认运行时可能发生的情况。 |
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我们看到的是最小二乘模型显示的设置，它假设独立，实际上不是我们需要的设置。 我们有一些偏见。 我们没有得到尽可能接近目标的曲线。 |
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我们使用 FDOE，我们的最佳运行非常非常接近曲线，您可以看到我们的主要压缩、我们的聚合物在这两个结果之间有很大不同。 |
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谢谢罗布的解释。 因此，在使用这些方法时，我们需要牢记一些注意事项。 首先，一个 |
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测量计划应该......必须与分析团队或实验室团队一起制定，以确保有足够的早期拉动 |
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媒体创建真实的早期形象。 当我们说早期简介时，是在 90 分钟左右之前。 |
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其次，必须确定设备的准确度和精度，以了解下限，因为可能无法准确测量极少量的介质。 |
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第三个是时间点内结果的变化，如果超过 10%，则必须称为高变化，因为这可能需要一些其他方法。 |
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因此，现在我们已经为下一步建立了这种方法，我们希望建立一个验收标准。 |
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我们发现功能 DOE 的模型误差在较早的时间点似乎更大。 |
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这可能是由于溶解百分比低且增加速度快，因此造成了高变异性。 |
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模型误差的大小对于验收标准的建立至关重要。 FPC 可能会产生累积贡献 |
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低...对于实际使用来说太低，目标的综合误差可能提供接受的证据。 |
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最后一个，为重要时间点与目标的差异创建平方和，这可以允许用于接受的 F2 相似性。 然而，还需要做更多的工作来探索这个概念。 |
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非常感谢您加入我们，我们希望这次演讲、这种方法对您的工作有用。 |
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我们将继续提出实时问题，但我们对您对此方法的反馈非常感兴趣，尤其是有关如何建立验收标准的任何想法。 |
