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新的溶解决心：使用功能性 DOE 模拟药物溶解 (2021-US-30MP-916)

级别：中级

 

Amanjot Kaur，统计学家，Perrigo
Rob Lievense，JMP 高级系统工程师

 

制剂科学家投入大量时间试图找到与药物释放目标相匹配的缓释制剂。 对于仿制药 (ANDA) 产品，主要目标是将关键质量属性（包括随时间推移的溶出度）与参考上市药物 (RLD) 相匹配。 本文阐述了功能性 DOE 如何成为一种极其强大且易于使用的技术，可用于以更少的资源快速优化目标溶出度曲线。

溶出度数据是在开发过程中随时间收集的，需要进行深入分析以了解配方/工艺变量对产品性能的影响。 特定时间点（例如，1、2、6 和 12 小时）的回归模型通常用于将释放响应与配方/工艺变量相关联；然而，这种分析违反了响应独立性的假设。 非常需要强大的统计工具来确定获得最接近参考药物的开发产品概况所需的输入水平。 JMP 中用于模型溶出的功能 DOE 是在药物开发计划中使用的新的关键工具。

 

 

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扬声器	成绩单
比尔·沃利	或者。
	是。
	这是。
	非常感谢您今天收看 Rob 和我的 Discovery 演示。 今天我们讨论的话题，一个新的解散决心，
	这是使用功能 DOE 对药物分辨率数据进行建模。 首先让我自我介绍一下。 我的名字是 Amanjot Kaur。 我是 Perrigo 公司的统计学家。
	和我一起来到这里的我的合著者是 Rob Lievense。 首先，我们来谈谈……我给大家介绍一下我们今天讨论的话题，
	然后介绍溶出度测试及其重要性。 然后我们将讨论和比较我们以前使用的方法
	寻找与目标溶出度曲线相匹配的最佳输入，并将其与 JMP Pro 中现在可用的功能 DOE 进行比较。
	就像我提到的那样，我在 Perrigo 担任统计学家，这是一家制药公司，非常非常好……拥有很大的份额……非处方药和仿制药的市场份额。
	我们定期处理开发成新产品的固体剂型。
	这些制药公司的配方科学家，他们投入了大量的时间和精力，试图找到与缓释的目标溶出度曲线相匹配的候选配方
	片剂。如今，缓释片真的……它们更……
	与立即发布相比，需求更多，正如您在这张幻灯片中看到的，如果您正在服用立即发布的平板电脑，那么您将在 24 小时内服用
	8 到 10 片，与缓释片相比，您只需在 24 小时内服用两片。 所以缓释片比速释片更受欢迎
	释放片剂。 当我说目标溶出曲线时，它可以是目前上市的药物，称为口服或参考上市药物，也可以是用于临床研究的批次，也称为生物批次。
	而且在仿制药的配方开发过程中收集到的数据，都是在NDA（新药申请的缩写）中提交给FDA的，这在我的工作中真的很常见。
	在这些配方开发过程中，主要的主要产品目标是匹配所有关键质量属性，包括随时间的溶出度 ???。
	因此，让我们花点时间看看...了解一点有关溶出度测试的知识及其重要性。
	当我们服用任何药物时，人体发生的情况是固体剂型，这些药物会释放活性药物成分，然后进行处理……并以给定的速度将药物排出体外。 这在临床研究中得到了证明。
	当血液中存在最大量的药物时，会产生一个峰值，这些药物会持续多长时间，以及随着药物被排出体外，血液中的药物最终会下降。
	用于监控产品质量的实验室方法，它们没有相同的机制，但它们试图复制尽可能多的
	到人体。 并且有多种技术被使用，然而，所有......所有这些通常都涉及活性药物成分的释放
	在介质中，并以总剂量的百分比来衡量。 在缓释配方中，他们利用配方科学家，利用材料和
	处理方法假设特定量的药物释放得足够快以达到有效，随着时间的推移需要缓慢释放以维持药物水平与排泄速率。
	现在我们了解了溶出度测试，现在我们可以看看我们之前用来分析溶出度数据的方法。
	相似性配置文件...配置文件的相似性...这是通过绘制候选批次与产品的平均结果来完成的。 我们通常使用两种方法。 第一个是F2相似性标准，
	它用于编译多个时间点在多个媒体中发布的百分比的平方差之和。
	科学家们通常依靠他们的原理和经验来创建与目标相似的试验批次，因此这是一种命中和试验方法。
	在该方法中，50 或高于 50 的值是可取的，表明批次...批次在同一时间点与目标曲线最多相差 10% 或 10%。
	我们使用的第二种方法是更先进的方法，它是通过在制药行业中利用质量源于设计而产生的。 这是来自设计实验的多元最小二乘模型。 所以，
	您可能知道，最小二乘法为每个输入...输入如何影响溶出输出创建了一个方程
	为指定的时间点。 因此，对于延长释放配方，我们通常会考虑一小时、两小时、六小时和 12 小时的时间释放。
	JMP 中可用的预测刻画器提供确定输入设置的功能，以获得所有求解时间点的最佳结果的比较。
	所以现在的问题是，如果我们有这些能力，我们为什么要研究新方法？
	我们今天拥有的这些方法的问题在于 F2 相似性试验和多元最小二乘法，这两种方法都处理
	溶出曲线的时间点作为独立输出，我们知道在一小时内的释放也会影响稍后时间点的结果。
	这就是为什么我们需要一种新方法，其次是功能 DOE，它将所有时间点视为相关时间点，它是一种极其强大且易于使用的技术，只需使用资源很少。
	让我在一个使用多元最小二乘回归方法的开发项目示例中快速向您展示。 所以，正如你在这个数据表中看到的，这是……这是为一个项目创建的 DOE，我们有 12
	批次（12批次？） 这里有12批。 第一，主要压缩力，聚合物A和B在那里，这是三个输入因素，和
	60 分钟、120 分钟、240 度和 360 度的不同时间点。 我们这里有所有的时间点。 而且，如果我们在这里查看最小二乘拟合，您会看到我们的主要影响和交互作用，它们都非常重要，如果您向下滚动到
	在报告的最后，您会看到一个预测分析器将...它会给您...我们拥有所有设置...我们已经设定了目标，我们想要什么，我们可以最大化我们的
	合意性，它将为您提供一个设置，向您显示这是获得所需配置文件或与目标匹配所需的设置，
	如果你想说。 所以这就是我们得到的最小二乘拟合。 我的前同事 Rob Lievense 将向您展示功能性 DOE，我们认为这是一种……更好的方法来优化配方或工艺。
	谢谢阿杰。 您在解释我们所做的所有工作方面做得非常好，这些工作通过设计文化转变为质量并获得了多变量模型。
	现在我们已准备好进行下一步。 我是 Rob Lievense，我是 JMP 的一名高级系统工程师，但我曾经在制药行业工作了 10 多年，并写了一本关于 QbD 和使用 JMP 的书。
	所以我想向您展示这个功能数据探索的主题，特别是使用 DOE 的功能数据。
	这对于溶出数据非常有效。
	对于功能数据分析，我们需要以堆叠形式放置表格，这样效果最好。 所以我有一个分钟列，我有每个时间点六个样品的溶解，我有批次，我有我的过程输入。
	现在我要做的是先看看这个
	分分钟溶解。 所以我能看到的一件事是，这是我的目标，这是我在实验中尝试的所有事情。 真的很明显
	这些是相关曲线。 在早期时间点发生的任何事情都会影响到后来的时间点，因此能够尝试通过拉入时间点并将它们视为独立的来对其进行建模真的很愚蠢。
	我们可以通过这种方式利用更多来自设备的数据。
	这有助于我们开发最健壮的功能；我们拥有的拉力越多，效果就会越好。
	所以我将在这里运行我的功能数据探索。
	我们有
	溶解的量。
	我们必须把我们在 X 上的东西放进去，如果它不按顺序...行顺序，但我有分钟，我要把它放在那里。
	Batch 是我们的实验 ID。
	然后这些输入作为我们 DOE 的一部分而改变，我们将作为补充变量放入那里。
	JMP 所做的是查看汇总数据。 我们可以看到平均函数是这种随时间释放的函数，这对我来说完全有意义。
	我也可以看到我有很多可变性，有点像
	60 到 120 分钟的时间范围，这是相当普遍的。
	我有一些清理数据的能力，但我碰巧知道这些数据非常可靠，所以我不会乱七八糟。 我需要做的是告诉 JMP 哪个是我的目标，我的目标是我的参考列表。
	现在我准备运行一个模型。
	有各种可用的模型，但我使用了带有大量溶出数据的 b 样条，它似乎工作得非常非常好。
	JMP 要做的是找到绝对最佳的统计拟合。
	这对我的数据没有任何意义，我知道我在媒体中的药物浓度
	随着时间的推移而增长。 它从来没有下降，所以在我选择这个功能的部分内有这些拐点是没有意义的。 所有这些区域都是结，这就是我们将复杂函数分解成一些部分的方式，以便能够更好地了解如何对其进行建模。
	嗯，我可以解决这个问题。 我知道三次方和二次方毫无意义，而且我碰巧知道 6 节会很好用，所以我要把它扔进去。 我想放多少就放多少。
	现在 JMP 仍然给我九节。 我需要在这里有一些主题专业知识。 我想我可以在六点内做到这一点。 我可以看到超过六个我并没有获得很多模型拟合。
	但我确实希望在这个较低的区域有足够的饱和度，因为这是可能发生剂量倾销的地方。 这是我真正感兴趣的地方
	如果我的血液中有任何有效的量。 所以我要设置更新。
	现在那个不是那么好。 我要再试一次。
	好的，所以我非常适合这个设置，而且我已经把我的观点放在了我想要的地方。 我看了一下，这很有意义。
	现在 JMP 在数学上所做的是它看到了这个平均函数，有一个早期的高增长率，这是对这条曲线形状的解释的 83%，如果你愿意的话，是什么改变了这条曲线的形状。
	而且我还看到下降大约有 15% 的影响。 我可以告诉你，这很可能是聚合物造成的；我有快速和慢速作用的聚合物，所以完全有道理。
	然后我们还有另一个可能是非常深入的潜水。
	现在，如果我们愿意，我们可以使用它，但我将把它留给三个 Eigen 函数。
	现在这是我的函数数据分析，我们得到的预测曲线是用函数主成分表示的，这可能有点难以解释。 我们将继续前进，我们将启动功能性 DOE。
	我们这样做，我们可以看到我们的输入现在是过程的输入，所以我们可以看到这些输入的变化如何影响我们的溶解。
	但我们想要做的是，我们想要找到最好的设置。 所以我们能做的就是进入优化并要求JMP最大化。 JMP 将要做什么
	是否要从目标 RLD 中找到积分误差的绝对最小值。 这将是最接近我们目标的预测。
	我们可以看到我们有大约 1,800 的压缩力，大约 12% 的聚合物 A 和大约 4% 的聚合物 B。
	当我们将这些移动到不同的点时，我们可以看到
	与目标有什么不同，所以这个有大约 1.54 60 分钟。
	在 120 时，它下降到负 1.2。
	在 240，我们得到负 0.7。 因此，无论我们在曲线上的哪个位置，它都能让您了解我们离我们有多远。
	是时候进行正面比较了。
	由于我们的功能 DOE 中有更多点，我们将使用此分析器进行模拟，因为我无法进行批量处理，但这将是我们所能得到的尽可能接近的估计。
	在模拟器中，我们可以调整
	考虑到我们在压力机控制器中看到的情况，就我们看到的主压缩力的变化量而言，我们可以调整聚合物 A 和聚合物 B 的一些变化。
	一旦我们这样做了，
	我们可以使用最佳 FDOE 设置运行五次运行，我们可以使用最小二乘优化设置运行五次运行，让我们看看它们如何比较。
	模拟使我们能够比较运行一些确认运行时可能发生的情况。
	我们看到的是最小二乘模型显示的设置，它假设独立，实际上并不是我们需要的设置。 我们有一些偏见。 我们没有得到尽可能接近目标的曲线。
	我们使用 FDOE，我们的最佳运行非常非常接近曲线，您可以看到我们的主要压缩，我们的聚合物在这两个结果之间有很大不同。
	谢谢你，罗布，你解释了这一点。 因此，在使用这些方法时，我们需要牢记一些注意事项。 首先，一个
	应该……的测量计划必须与分析团队或实验室团队一起制定，以确保有足够的早期拉取
	媒体创建逼真的早期配置文件。 当我们说早期档案时，它是在 90 分钟左右之前。
	其次，必须建立设备的准确度和精密度以了解下限，因为可能无法准确测量非常少量的介质。
	第三个是时间点内结果的变化，如果超过 10%，则必须称为高可变性，因为这可能需要一些其他方法。
	因此，既然我们已经为接下来的步骤建立了这种方法，我们想建立一个验收标准。
	我们发现，对于功能 DOE，...的模型误差在较早的时间点似乎更大。
	这可能是由于溶解百分比低和增加速度快，因此造成了高变异性。
	模型误差的大小对于验收标准的建立至关重要。 FPC 可能有累积贡献
	低……对于实际使用来说太低了，来自目标的综合误差可能会提供可接受的证据。
	最后一个，创建与重要时间点目标差异的平方和，可以允许用于接受的 F2 相似性。 但是，还需要做更多的工作来探索这个概念。
	好吧，非常感谢您加入我们，我们希望这次演讲，这种方法对您的工作有用。
	我们将参加现场提问，但我们对您对这种方法的反馈非常感兴趣，尤其是关于如何建立验收标准的任何想法。

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