スピーカー
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成績証明書
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| ビル・ウォーリー |
また。 |
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は。 |
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そうです。 |
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本日はロブと私のディスカバリープレゼンテーションをご覧いただき、誠にありがとうございます。 今日私たちは、解散への新たな決意というテーマについて話し合います。 |
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これは、機能的 DOE を使用して薬物分解データをモデル化しています。 まずは自己紹介をさせていただきます。 私の名前はアマンジョット・カウルです。 私は Perrigo Company の統計学者です。 |
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そして、ここに参加する私の共著者は、Rob Lievense です。 まず最初に…今日のテーマについて少しご紹介します。 |
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続いて、溶出試験の概要とその重要性について説明します。 次に、使用した以前の方法について説明し、比較します。 |
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ターゲットの溶解プロファイルに一致する最適な入力を見つけ、それを現在 JMP Pro で利用できる機能的な DOE と比較しました。 |
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先ほども述べたように、私は Perrigo 社で統計学者として働いています。Perrigo 社は非常に優れた製薬会社で、市販薬とジェネリック医薬品の市場シェアが非常に優れています。 |
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固形剤も定期的に取り扱っており、新製品として開発されています。 |
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これらの製薬会社の製剤科学者は、徐放性の目標溶解プロファイルに一致する候補製剤を見つけるために、多大な時間と労力を費やしています。 |
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錠剤。最近の徐放性タブレットは本当に...さらに... |
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このスライドでわかるように、即時放出型錠剤と比較して需要が高いのは、即時放出型錠剤を服用している場合は 24 時間以内に服用することになります。 |
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8 ～ 10 錠で、徐放錠と比較すると、24 時間で 2 錠服用するだけです。 したがって、即時放出錠剤よりも徐放性錠剤の方が好まれます。 |
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錠剤を発売します。 ターゲット溶解プロファイルというと、経口薬または参考文献リストに記載された薬として知られる現在市販されている薬の場合もあれば、バイオバッチとしても知られる臨床研究に使用されるバッチの場合もあります。 |
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そして、ジェネリック製品の製剤開発中に収集されたデータはすべてNDA（新薬申請の略）でFDAに提出されますが、これは私の仕事では非常に一般的です。 |
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これらの製剤開発における主要な製品目標は、時間の経過による溶解を含め、すべての重要な品質特性を一致させることです。 |
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それでは、少し時間をとって見てみましょう...溶出試験について、そしてそれがなぜ重要なのかを少し学びましょう。 |
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私たちが薬を服用すると、人間の体内で何が起こるかというと、固体の剤形が薬の有効成分を放出し、処理され、一定の速度で薬が体外に処理されます。 これは臨床研究で示されています。 |
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ピークは、血液中に最大量の薬物が存在するときに生じること、それらがどのくらいの時間持続するか、そして体外に排泄されるときの血流中の薬物の最終的な減少をもたらします。 |
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製品の品質を監視するために使用される実験室の方法は、同じメカニズムを持っていませんが、できるだけ再現しようとしています。 |
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人体に。 使用される技術は複数ありますが、それらのすべてには通常、有効な薬物成分の放出が含まれます。 |
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それは媒体中の総線量のパーセンテージとして測定されます。 徐放性製剤では、製剤科学者、材料、および |
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特定の量の薬物が効果を発揮するのに十分な速さで放出され、排泄速度に対して薬物レベルを維持するには時間をかけてゆっくりとした放出が必要であると想定する処理方法。 |
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溶出試験について理解したので、この溶出データを分析するために以前に使用した方法を見てみましょう。 |
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類似性プロファイル...プロファイルの類似性、つまり...製品に対する候補バッチの平均結果をグラフ化することによって行われました。 通常、私たちは 2 つの方法を使用します。 1 つ目は F2 類似性基準です。 |
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これは、複数の時点で複数のメディアに放出されたパーセントの差の二乗和をコンパイルするために使用されます。 |
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科学者は通常、自分の原理と経験に基づいて、できれば目標に近い試験バッチを作成するため、ヒット・アンド・トライアル方式となります。 |
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この方法では、バッチが同じ時点でターゲット プロファイルと最大でプラスまたはマイナス 10% 異なることを示すために、50 または 50 より高い値が望ましいです。 |
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私たちが採用する 2 つ目のアプローチは、製薬業界における品質による設計の活用から生まれた、より高度なアプローチです。 これは、計画された実験から得られた多変量最小二乗モデルです。 それで、 |
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ご存知かもしれませんが、最小二乗法は、各入力...入力が溶解出力にどのような影響を与えるかの方程式を作成します。 |
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指定された時間ポイントに対して。 したがって、延長放出処方の場合、通常は 1 時間、2 時間、6 時間、そして 12 時間の持続放出を検討します。 |
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JMP で使用できる予測プロファイラー。すべてのソリューション時点での最良の結果の比較を取得するための入力設定を決定する機能を提供します。 |
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ここで問題となるのは、これらの機能があるのであれば、なぜ新しいアプローチを検討するのかということです。 |
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現在私たちが使用しているこれらの方法の問題は、F2 類似度試行と多変量最小二乗法がどちらの方法でも処理されることです。 |
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溶解プロファイルの各時点は独立した出力として表示され、1 時間でのそれらの放出はその後の時点の結果にも影響を与えることがわかっています。 |
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だからこそ、新しいアプローチが必要です。そして、第二に、機能的な DOE です。これは、すべての時点を依存する時点として扱います。これは、ターゲットの溶解プロファイルを迅速に最適化するための非常に堅牢で使いやすい手法です。リソースが少ない。 |
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多変量最小二乗回帰法を使用した開発プロジェクトの一例を簡単に説明しましょう。 このデータ テーブルでわかるように、これは...これは 1 つのプロジェクト用に作成された DOE であり、12 個あります。 |
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バッチ（12バッチ？） ここに12バッチが入っています。 1 つ目は主圧縮力、そこにあるポリマー A と B、これらが 3 つの入力要素であり、 |
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60分、120分、240分、360分の異なる時点。 ここにはすべてのタイムポイントがあります。 そして、ここに適合する最小二乗を見ると、主効果と交互作用がわかりますが、それらはすべて非常に重要です。 |
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レポートの最後まで、予測プロファイラーが表示されます...どこで提供されますか...すべての設定が用意されています....すでに目標、必要なものを設定しており、最大限の効果を得ることができます。 |
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望ましいプロファイルやターゲットとの一致を得るために必要な望ましい設定であることを示す設定が表示されます。 |
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言いたいなら。 これが最小二乗フィットで得られる結果です。 私の元同僚である Rob Lievense が、機能的な DOE を紹介します。これは、配合やプロセスを最適化するためのはるかに優れた方法であると私たちが信じています。 |
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ありがとうAJ。 あなたは、私たちがデザイン文化による品質に変更し、多変量モデルに到達するために行ったすべての作業について、本当にうまく説明してくれました。 |
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これで次のステップへの準備が整いました。 私は Rob Lievense で、JMP のシニア システム エンジニアです。以前は製薬業界に 10 年以上勤務しており、QbD と JMP の使用に関する本を書きました。 |
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そこで、関数データ探索、特に DOE を使用した関数データのトピックについて説明したいと思います。 |
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これは溶解データに非常に適しています。 |
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機能データ分析では、テーブルを積み上げ形式にする必要があり、それが最も効果的です。 したがって、分列があり、各時点での 6 つのサンプルのディゾルブがあり、バッチがあり、プロセス入力があります。 |
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さて、私がやりたいことは、まずこれを見てください |
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分単位で溶解します。 それで、私に分かることの 1 つは、これが私の目標であり、私が実験で試しているすべてのことです。 本当に明らかになるのは、 |
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これらは従属曲線です。 初期の時点で何が起こっても後の時点に影響を与えるため、時点を取り出して独立したものとして扱うだけでこれをモデル化できるのは本当に愚かです。 |
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このようにして、装置から得られるデータをより多く活用できます。 |
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これは、最も堅牢な関数を開発するのに役立ちます。プルが多ければ多いほど、それは良くなります。 |
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そこで、ここで関数データの探索を実行します。 |
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我々は持っています |
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溶けた量。 |
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X 全体にあるものを入れなければなりません。順番が間違っている場合は...行の順序ですが、時間がありますので、そこに入れます。 |
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Batch は実験用 ID です。 |
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そして、DOE の一部として変更されるこれらの入力を、補足変数として追加します。 |
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JMP が行うことは、概要データを調べることです。 平均的な機能は時間の経過とともにこの種のリリースであることがわかり、これは私にとって非常に理にかなっています。 |
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また、自分にはかなりのばらつきがあることもわかります。 |
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時間枠は 60 ～ 120 分ですが、これはかなり一般的です。 |
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私にはデータをクリーンアップする能力がある程度ありますが、このデータが非常に堅牢であることはたまたま知っているので、それをいじるつもりはありません。 私がしなければならないことは、どれが私のターゲットであるかを JMP に伝えることです。私のターゲットは私のリファレンスリストにあるドロップです。 |
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これでモデルを実行する準備ができました。 |
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さまざまなモデルが利用可能ですが、私は大量の溶解データを持つ B スプラインを使用しましたが、非常にうまく機能しているようです。 |
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JMP が行うことは、絶対的に最適な統計的適合を見つけることです。 |
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これは私のデータには何の意味もありません。私がメディアに薬物を集中させていることはわかっています。 |
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時間の経過とともに成長します。 ドロップすることはなかったので、この関数を個別に選択したセクション内にこれらの変曲点があるのは意味がありません。 これらすべての領域は結び目であり、このようにして複雑な関数をいくつかの部分に分割し、モデル化する方法をよりよく理解できるようにします。 |
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まあ、これは直せますよ。 3 次や 2 次が意味をなさないことはわかっています。そしてたまたま 6 ノットが非常にうまく機能することを知っているので、それをそこに放り込むつもりです。 好きなだけ入れられます。 |
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今でも JMP はその 9 ノットを与えてくれます。 ここでは、主題に関する専門知識が必要です。 これなら6回でできると思います。 6 を超えるとモデルの適合性があまり得られないことがわかります。 |
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しかし、この低い領域では線量ダンピングが発生する可能性があるため、この領域で十分な飽和が必要です。 ここが私が本当に興味があるところです |
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血流中に何らかの有効な量が含まれているかどうか。 そこで、そのアップデートを設定します。 |
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今はそれほど素晴らしいものではありません。 もう一度試してみます。 |
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さて、このセットアップでは非常に合理的なフィット感が得られ、ポイントは本当に必要な場所にあります。 そして、それを見てみると、非常に理にかなっています。 |
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さて、JMP が数学的に行ったことは、この平均関数について、初期の高い増加率が見られることです。これは、この曲線の形状の説明の 83% であり、言ってみれば、何がこの曲線の形状を変えるのかを説明しています。 |
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また、下落の影響が約 15% あることもわかります。 そして、これはおそらくポリマーによるものであると言えます。私は速効性ポリマーと遅効性ポリマーを持っているので、それは完全に理にかなっています。 |
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そして、おそらく非常に深い内容のもう 1 つがあります。 |
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必要に応じてこれをいじってみましょう。ただし、3 つの固有関数についてはそのままにしておきます。 |
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これは私の関数データ分析です。得られる予測プロファイルは関数主成分の観点から表現されており、解釈がやや難しい場合があります。 私たちは前進し、機能する DOE を立ち上げます。 |
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これを行うと、入力がプロセスへの入力になっていることがわかり、これらの入力への変更が解散にどのような影響を与えるかを確認できます。 |
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しかし、私たちがやりたいのは、最適な設定を見つけたいということです。 したがって、私たちができることは、最適化に進み、JMP に最大化を依頼することです。 そしてJMPは何をしようとしているのか |
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ターゲット RLD からの統合誤差の絶対最小値を見つけることになります。 それが私たちの目標に最も近い予測になります。 |
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圧縮力は約 1,800、ポリマー A は約 12%、ポリマー B は約 4% であることがわかります。 |
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これらを別のポイントに移動すると、次のことがわかります。 |
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ターゲットとの差は何ですか。つまり、これは 60 分間で約 1.54 です。 |
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そして120になるとマイナス1.2まで下がります。 |
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240 ではマイナス 0.7 になります。 したがって、曲線上のどこにいるかに関係なく、どれだけ離れているかがわかります。 |
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直接比較する時が来ました。 |
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機能 DOE にはさらに多くのポイントがあるため、バッチを作成する能力がないため、このプロファイラーを使用してシミュレーションを行いますが、これはできる限り近い推定になります。 |
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シミュレーターでは調整するだけです |
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主な圧縮力の変動量に関しては、プレス コントローラーで何が起こっているかを考慮し、ポリマー A とポリマー B の変動を調整することができます。 |
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それが完了したら、 |
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最適な FDOE 設定で 5 回の実行を実行し、最小二乗最適設定で 5 回の実行を実行して、それらがどのように比較されるかを見てみましょう。 |
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シミュレーションにより、いくつかの確認実行を実行したときに何が起こるかを比較することができました。 |
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そして、独立性を前提とした最小二乗モデルに示されている設定は、実際には必要な設定ではないことがわかります。 私たちには偏見があります。 可能な限りターゲットに近い曲線は得られません。 |
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私たちは FDOE を使用しており、最適な実行は曲線に非常に近く、主な圧縮とポリマーがこれら 2 つの結果でかなり異なっていることがわかります。 |
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ロブ、説明してくれてありがとう。 したがって、これらの方法を使用するときに留意する必要がある考慮事項がいくつかあります。 まず第一に、 |
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行うべき測定計画...早期に十分な採取が行われることを保証するために、分析チームまたは検査チームと確立する必要があります |
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現実的な初期プロファイルを作成するためのメディアの数。 そして、早いプロフィールというのは、90分くらい前です。 |
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そして第二に、装置の精度と精度です。これは、非常に少量の媒体は正確に測定できない可能性があるため、下限を知るために確立する必要があります。 |
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3 つ目は、時点内の結果の変動です。最初の値が 10% を超えている場合は、他の方法が必要になる可能性があるため、変動が大きいと判断する必要があります。 |
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それで、次のステップとしてこの方法が確立したので、合格基準を確立したいと思います。 |
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機能的DOEのモデル誤差は、初期の時点でより大きくなることがわかりました。 |
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これは、溶解率が低いことと増加率が速いためである可能性があり、それが大きな変動を生み出しています。 |
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また、モデル誤差の量は、許容基準を確立するために重要です。 FPC の累積寄与が考えられます |
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低い...実際に使用するには低すぎるため、ターゲットからの統合誤差が受け入れられる証拠を提供する可能性があります。 |
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そして最後のものは、重要な時点の目標との差の二乗和を作成し、合格に使用される F2 類似性を考慮します。 ただし、この概念を探求するにはさらに作業が必要です。 |
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ご参加いただきまして誠にありがとうございます。この講演、このアプローチが皆さんの仕事に役立つことを願っています。 |
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そして、私たちはライブでの質問に応じる予定ですが、この方法に関するフィードバック、特に受け入れ基準を確立する方法に関するアイデアに非常に興味があります。 |
