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溶解するための新しい解決策：機能的DOEを使用したモデル薬物溶解（2021-US-30MP-916）

レベル：中級

 

Amanjot Kaur、統計家、ペリゴ
JMP、シニアシステムエンジニア、Rob Lievense

 

製剤科学者は、薬物放出目標に一致する徐放性製剤を見つけようと、かなりの時間を費やしました。 ジェネリック（ANDA）製品の主な目的は、重要な品質属性（経時的な溶解を含む）を参照リストに記載された薬剤（RLD）に一致させることです。 このホワイトペーパーでは、機能的なDOEが、少ないリソースでターゲットの溶解プロファイルに迅速に最適化するための非常に堅牢で使いやすい手法であることを示しています。

溶解データは開発中に時間の経過とともに収集され、製品の性能に対する配合/プロセス変数の影響を理解するために詳細な分析が必要です。 特定の時点（たとえば、1、2、6、および12時間）の回帰モデルは、通常、放出応答を配合/プロセス変数と相関させるために使用されてきました。ただし、そのような分析は、応答の独立性の仮定に違反します。 参照薬に最も近い開発製品のプロファイルを取得するために必要な入力のレベルを決定するために使用される堅牢な統計ツールが大いに必要とされています。 モデル溶解のためのJMPの機能的DOEは、医薬品開発プログラム内で使用するための新しく重要なツールです。

 

 

自動生成されたトランスクリプト...

 

スピーカー	トランスクリプト
ビル・ウォーリー	また。
	は。
	です。
	今日はRoband I'sDiscoveryのプレゼンテーションをご覧いただきありがとうございます。 今日、私たちはこのトピック、解散するための新しい決意、
	これは、機能的なDOEを使用して薬物分解データをモデル化しています。 まず、自己紹介をさせていただきます。 私の名前はアマンジョット・カウルです。 私はPerrigoCompanyの統計家です。
	そして、ここで私に加わっている私の共著者は、ロブ・リエヴェンスです。 まず、お話しします...本日お話ししているトピックについて少しご紹介します。
	続いて、溶出試験とそれが重要である理由を紹介します。 次に、以前に使用した方法について説明し、比較します。
	ターゲットの溶解プロファイルに一致する最適な入力を見つけ、それをJMPProで現在利用可能な機能的なDOEと比較しました。
	先ほど申し上げたように、私は製薬会社であるペリゴで統計学者として働いており、非常に優れています...大きなシェアを持っています...市販薬とジェネリック医薬品の市場シェアを持っています。
	新製品に発展する固形剤形を定期的に取り扱っております。
	これらの製薬会社の製剤科学者は、徐放性の目標溶解プロファイルに一致する候補製剤を見つけるために多くの時間と労力を費やしました。
	タブレット。最近の徐放性錠剤は本当に...彼らはもっと...
	このスライドでわかるように、即時リリースと比較して、より需要があります。即時リリースのタブレットを服用している場合は、24時間以内に服用します。
	8〜10錠、徐放性錠剤と比較して、24時間で2錠を服用するだけです。 したがって、徐放性錠剤は即時よりも好まれます
	タブレットをリリースします。 私が言うとき、経口または参照リストされた薬として知られている現在市販されている薬、またはバイオバッチとしても知られている臨床研究に使用されるバッチである可能性があるターゲット溶解プロファイル。
	そして、ジェネリック医薬品の製剤開発中に収集されたデータはすべて、NDA（新薬承認申請の略）でFDAに提出されます。これは、私の仕事では非常に一般的です。
	これらの製剤開発中の主な主な製品目的は、時間の経過に伴う溶解を含むすべての重要な品質属性を???に一致させることです。
	それでは、少し時間を取って見てみましょう...溶出試験とそれが重要である理由について少し学びましょう。
	私たちが薬を服用すると、人体で起こるのはその固形剤形であり、それらは有効な薬剤成分を放出し、それが処理されます...そして与えられた速度で体外に薬剤を処理します。 これは臨床試験で示されています。
	そのピークは、最大量の薬物が血中に存在するときに生じ、それらが持続する時間、そしてそれが体外に排泄されるときの血流中の薬物の最終的な減少です。
	製品の品質を監視するために利用される実験室の方法は、同じメカニズムを持っていませんが、それらは同じくらい複製しようとします
	人体に。 そして、使用される複数の技術があります、しかし、それらのすべては通常、有効成分の放出を伴います
	メディアで、そしてそれは総線量のパーセンテージとして測定されます。 徐放処方では、処方科学者を利用し、材料を利用し、
	特定の量の薬物が効果を発揮するのに十分な速さで放出され、排泄速度に対して薬物レベルを維持するために時間の経過とともにゆっくりと放出されると想定する処理方法。
	溶出試験について理解したので、この溶出データを分析するために以前に使用した方法を見てみましょう。
	類似性プロファイル...プロファイルの類似性...これは、候補バッチの平均結果を製品にグラフ化することによって行われました。 通常、2つの方法を使用します。 最初のものはF2類似性基準です。
	これは、複数のメディアでリリースされたパーセントの二乗差の合計をコンパイルするために使用されます...複数の時点で。
	科学者は通常、彼らの原則と経験に基づいて、ターゲットに類似していると思われるトライアルバッチを作成するため、ヒットとトライアルの方法です。
	この方法では、50の値、または50より大きい値は、バッチを示すのに望ましいです...バッチは、同じ時点でターゲットプロファイルと最大でプラスマイナス10％異なります。
	私たちが使用する2番目のアプローチは、製薬業界でのデザインによる品質の利用によってもたらされたより高度なアプローチです。 これは、計画された実験から得られた多変量最小二乗モデルです。 そう、
	ご存知かもしれませんが、最小二乗法は、各入力...入力が溶解出力にどのように影響するかについての方程式を作成します
	指定された時点で。 したがって、徐放性の処方では、通常、1時間、2時間、6時間、そして12時間の放出を検討します。
	JMPで使用可能な予測プロファイラーは、入力設定を決定して、すべてのソリューション時点で最良の結果の比較を取得する機能を提供します。
	では、これらの機能があるのなら、なぜ新しいアプローチを検討しているのでしょうか。
	今日私たちが持っているこれらの方法の問題は、F2類似性試行と多変量最小二乗法であり、どちらの方法も
	独立した出力としての溶解プロファイルの時点。1時間でのそれらの放出は、後の時点でも結果に影響を与えることがわかっています。
	そのため、新しいアプローチが必要です。次に、機能的なDOEは、すべての時点を依存する時点として扱います。これは、非常に堅牢で使いやすい手法であり、いくつかのリソース。
	多変量最小二乗回帰法を使用した開発プロジェクトの一例を簡単に紹介します。 したがって、このデータテーブルで確認できるように、これは...これは1つのプロジェクト用に作成されたDOEであり、12個あります。
	バッチ（12バッチ？） ここに12バッチ。 最初に、主な圧縮力、そこにあるポリマーAとB、これらは3つの入力要素であり、
	60分、120分、240、360のさまざまな時点。 ここにはすべての時点があります。 そして、ここに収まる最小二乗法を見ると、主な効果と相互作用がわかります。これらはすべて非常に重要であり、下にスクロールするだけで
	レポートの最後に、予測プロファイラーが...提供する場所...すべての設定がある場所....すでに目標、必要なものを設定しており、最大化できることがわかります。
	望ましさ、そしてそれはあなたにこれがあなたがあなたの望むプロフィールまたはターゲットへの一致を得るために必要な望ましい設定であることをあなたに示す設定を与えるでしょう、
	あなたが言いたいなら。 したがって、これが最小二乗適合で得られるものです。 私の元同僚であるRobLievenseが、機能的なDOEを紹介します。これは、定式化またはプロセスを最適化するためのはるかに優れた方法であると私たちは信じています。
	ありがとうAJ。 あなたは、私たちが行ったすべての作業を、デザイン文化によって品質に変更し、多変量モデルに到達するという非常に優れた仕事をしました。
	これで、次のステップの準備が整いました。 私はRobLievenseで、JMPのシニアシステムエンジニアですが、製薬業界に10年以上携わっており、QbDとJMPの使用に関する本を書いています。
	そこで、機能データ探索のこのトピック、特にDOEを使用した機能データを紹介したいと思います。
	これは、溶解データに非常に適しています。
	機能データ分析では、テーブルを積み重ねた形式にする必要があります。これが最適に機能します。 つまり、議事録の列があり、各時点で6つのサンプルのディゾルブがあり、バッチがあり、プロセス入力があります。
	今私がやりたいのはこれを最初に見てみることです
	分単位の溶解として。 ですから、私が見ることができるものの1つは、これが私の目標であり、これが私の実験で試みているすべてのことです。 本当に明らかになります
	これらは従属曲線です。 初期の時点で何が起こっても、後の時点に影響を与えるため、時点を取得して独立したものとして扱うだけでこれをモデル化できるのは本当にばかげています。
	このようにして、装置からのデータをより多く利用することができます。
	これは、最も堅牢な機能の開発に役立ちます。プルが多ければ多いほど、それは良くなります。
	そこで、ここで機能データの探索を実行します。
	我々は持っています
	溶解した量。
	X全体にあるものを入力する必要があります。順序が正しくない場合は...行の順序ですが、分があります。そこにスローします。
	バッチは実験IDです。
	そして、DOEの一部として変更されるこれらの入力は、補足変数としてそこに入力します。
	JMPが行うことは、要約データを調べることです。 平均的な関数は、時間の経過とともにこの種のリリースであることがわかります。これは、私には完全に理にかなっています。
	また、私には多くの変動性があることがわかります。
	60〜120分の時間枠。これはかなり一般的です。
	また、データをクリーンアップする機能はありますが、このデータがかなり安定していることを知っているので、それをいじるつもりはありません。 私がする必要があるのは、私のターゲットであるJMPに伝えることであり、私のターゲットは私の参照リストにあるドロップです。
	これで、モデルを実行する準備ができました。
	さまざまなモデルがありますが、溶解データが多いbスプラインを使用しており、非常にうまく機能しているようです。
	JMPがやろうとしていることは、絶対的に最良の統計的適合を見つけることです。
	これは私のデータには意味がありません、私はメディアに薬物が集中していることを知っています
	時間の経過とともに成長します。 それは決して落ちなかったので、私がこの関数を別々に選んだセクション内にこれらの変曲点があることは意味がありません。 これらの領域はすべて結び目であり、これが複雑な関数をいくつかの部分に分解して、それをモデル化する方法をよりよく理解できるようにする方法です。
	まあ、私はこれを修正することができます。 立方体と二次方程式がまったく意味をなさないことを私は知っています、そして私はたまたま6ノットが非常にうまくいくことを知っているので、そこでそれを投げるつもりです。 好きなだけ入れられます。
	今でもJMPは私にそれらの9つの結び目を与えます。 ここでは、対象分野の専門知識が必要です。 私はこれを6でできると思います。 6を超えても、モデルの適合度はそれほど高くないことがわかります。
	しかし、ここで過量放出が発生する可能性があるため、この下部領域で十分な飽和が必要です。 これは私が決定することに本当に興味があるところです
	血流に効果的な量がある場合。 だから私はそのアップデートを設定するつもりです。
	今ではそれほど素晴らしいものではありません。 もう一度やり直します。
	了解しました。この設定に非常に適度に適合し、必要な場所にポイントがあります。 そして、私はそれを見て、それは非常に理にかなっています。
	JMPが数学的に行ったことは、この平均関数を確認していることです。初期の高い増加率があります。これは、この曲線の形状の説明の83％であり、必要に応じて、この曲線の形状を変更します。
	また、ディップの影響は約15％であることがわかります。 そして、これはおそらくポリマーによるものだと言えます。私は速効性と遅効性のポリマーを持っているので、それは完全に理にかなっています。
	そして、おそらく非常に深いダイビングである別のものがあります。
	これで、必要に応じてこれを試すことができますが、これは3つの固有関数のままにしておきます。
	これが私の機能データ分析です。取得した予測プロファイルは、機能主成分で表されますが、これは解釈がやや難しい場合があります。 前進し、機能的なDOEを起動します。
	これを行うと、入力がプロセスへの入力になっていることがわかります。したがって、これらの入力への変更が解散にどのように影響するかを確認できます。
	しかし、私たちがやりたいのは、最適な設定を見つけたいということです。 したがって、私たちにできることは、最適化に入り、JMPに最大化を依頼することです。 そして、JMPがやろうとしていること
	ターゲットRLDから積分誤差の絶対最小値を見つけるつもりですか。 それは私たちの目標に絶対的に最も近い予測になるでしょう。
	約1,800の圧縮力、約12％のポリマーA、および約4％のポリマーBがあることがわかります。
	そして、これらを別のポイントに移動すると、次のことがわかります。
	ターゲットとの違いは何ですか、これは60分間で約1.54です。
	そして120で、それは負の1.2に落ちます。
	240で、負の.7になります。 つまり、カーブのどこにいるかに関係なく、私たちがどれだけ離れているかがわかります。
	直接比較する時が来ました。
	機能的なDOEにはより多くのポイントがあるため、バッチを作成する機能がないため、このプロファイラーを使用してシミュレーションを行いますが、これは可能な限り近い見積もりになります。
	シミュレーターでは、調整するだけです
	主な圧縮力に見られる変動の量に関しては、プレスコントローラーで発生していることがわかるようにし、ポリマーAとポリマーBの変動を調整できます。
	それが済んだら、
	最適なFDOE設定で5回の実行を実行でき、最小二乗最適設定で5回の実行を実行して、それらがどのように比較されるかを見てみましょう。
	シミュレーションにより、いくつかの確認実行を実行したときに何が起こりそうかを比較することができました。
	そして、私たちが見ているのは、独立性を前提とする最小二乗モデルに示されている設定は、実際には必要な設定ではありません。 バイアスがあります。 可能な限りターゲットに近い曲線は得られません。
	FDOEを使用します。最適な実行は曲線に非常に近く、主な圧縮であるポリマーは、これら2つの結果の間でかなり異なることがわかります。
	それを説明してくれてありがとう、ロブ。 したがって、これらの方法を使用する際に留意する必要のあるいくつかの考慮事項があります。 まず第一に、
	十分な早期プルがあることを確認するために、分析チームまたはラボチームと一緒に確立する必要がある測定計画
	現実的な初期のプロファイルを作成するためのメディアの。 そして、私たちが初期のプロフィールと言うとき、それは90分かそこらの前です。
	そして第二に、非常に少量の媒体が正確に測定されない可能性があるため、下限を知るために確立されなければならない装置の精度と精度。
	3つ目は、時点内での結果の変動です。これは、他の方法が必要になる可能性があるため、最初に10％を超える場合は高変動として知られている必要があります。
	それで、次のステップのためにこの方法を確立したので、受け入れ基準を確立したいと思います。
	以前の時点でより大きくなっているように見える機能DOEの...のモデルエラーが見つかりました。
	これは、溶解率が低く、増加率が速いためである可能性があり、そのため、変動性が高くなっています。
	また、モデルエラーの量は、受け入れ基準を確立するために重要です。 FPCの累積的な貢献がある可能性があります
	低...実際の使用には低すぎ、ターゲットからの統合エラーは、受け入れの証拠を提供する可能性があります。
	そして最後の1つは、受け入れに使用されるF2の類似性を考慮に入れることができる、重要な時点のターゲットからの差の二乗和を作成することです。 ただし、この概念を検討するには、さらに作業が必要です。
	さて、ご参加いただきありがとうございました。この講演があなたの仕事に役立つことを願っています。
	そして、私たちはライブの質問にぶらぶらするつもりですが、この方法についてのあなたのフィードバック、特に受け入れ基準を確立する方法についてのアイデアに非常に興味があります。

起こるDOE統計とモデリング