Altoparlante
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Trascrizione
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| Bill Worley |
O. |
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È. |
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È. |
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Grazie mille per esserti sintonizzato oggi per guardare la presentazione di Rob e I's Discovery. Oggi stiamo discutendo l'argomento, una nuova determinazione a dissolversi, |
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che sta modellando i dati sulla risoluzione dei farmaci utilizzando il DOE funzionale. Prima di tutto lascia che mi presenti. Mi chiamo Amanjot Kaur. Sono uno statistico della Perrigo Company. |
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E il mio coautore, che si unisce a me qui, è Rob Lievense. Prima di tutto, parleremo di... vi darò una piccola introduzione sull'argomento di cui stiamo discutendo oggi, |
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seguito dall'introduzione al test di dissoluzione e perché è importante. E poi discuteremo e confronteremo i metodi precedenti che abbiamo usato |
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per trovare l'input migliore per abbinare il profilo di dissoluzione target e confrontarlo con il DOE funzionale ora disponibile in JMP Pro. |
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Come ho detto, lavoro come statistico con Perrigo, che è un'azienda farmaceutica e molto, molto buona... ha una grande quota... quota di mercato di farmaci da banco e farmaci generici. |
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Ci occupiamo regolarmente della forma di dosaggio solida, che viene sviluppata in nuovi prodotti. |
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Gli scienziati della formulazione in queste aziende farmaceutiche hanno impiegato molto... molto tempo e impegno nel tentativo di trovare una formulazione candidata che corrisponda al profilo di dissoluzione target di un rilascio prolungato |
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compresse. In questi giorni i tablet a rilascio prolungato sono davvero... sono più... |
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più richiesto, rispetto al rilascio immediato, come puoi vedere in questa diapositiva, che se stai assumendo una compressa a rilascio immediato sei in 24 ore, prenderai |
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da otto a 10 compresse e, rispetto alle compresse a rilascio prolungato, prenderai solo due compresse in 24 ore. Quindi le compresse a rilascio prolungato sono preferite rispetto a quelle immediate |
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compresse di rilascio. Quando dico profilo di dissoluzione target che può essere un farmaco attualmente commercializzato noto come farmaco elencato per via orale o di riferimento, oppure può essere un lotto utilizzato per studi clinici, noto anche come lotto biologico. |
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E i dati raccolti durante lo sviluppo della formulazione di prodotti generici, sono tutti presentati alla FDA in NDA (abbreviato per nuova applicazione di farmaci), che è molto comune nel mio lavoro. |
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L'obiettivo principale del prodotto primario durante lo sviluppo di questa formulazione è quello di abbinare tutti gli attributi critici di qualità, inclusa la dissoluzione nel tempo al ???. |
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Quindi prendiamoci un minuto e vediamo... impariamo un po' sui test di dissoluzione e perché è importante. |
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Quando assumiamo un farmaco, ciò che accade nel corpo umano è quella forma di dosaggio solida, quella rilascerà l'ingrediente attivo del farmaco, e questo elaborerà ... e elaborerà il farmaco fuori dal corpo in una data velocità. Questo è dimostrato negli studi clinici. |
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Che un picco si verifica quando la quantità massima di farmaco è presente nel sangue, per quanto tempo questi sono sostenuti e l'eventuale declino del farmaco nel flusso sanguigno quando viene espulso dal corpo. |
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I metodi di laboratorio che vengono utilizzati per monitorare la qualità del prodotto, non hanno lo stesso meccanismo, ma cercano di replicare quanto più |
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al corpo umano. E ci sono molteplici tecniche che vengono utilizzate, tuttavia, tutte... tutte in genere comportano il rilascio dell'ingrediente attivo del farmaco |
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nei media, e che viene misurata come percentuale della dose totale. Nelle formule a rilascio prolungato, utilizzano scienziati della formulazione, utilizzano materiali e |
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metodi di elaborazione per presumere che una quantità specifica di farmaco venga rilasciata abbastanza rapidamente da essere efficace, con il rilascio lento richiesto nel tempo per mantenere il livello del farmaco contro il tasso di escrezione. |
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Ora che conosciamo i test di dissoluzione, ora possiamo dare un'occhiata ai metodi che abbiamo utilizzato in precedenza per analizzare questi dati di dissoluzione. |
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Profilo di somiglianza...somiglianza di profili cioè...che è stato ottenuto rappresentando graficamente i risultati medi dei lotti candidati al prodotto. Di solito usiamo due metodi. Il primo è il criterio di somiglianza F2, |
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che viene utilizzato per compilare la somma delle differenze quadrate della percentuale rilasciata nei media di più... per più punti temporali. |
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Gli scienziati in genere fanno affidamento sui loro principi e sulla loro esperienza per creare lotti di prova che, si spera, saranno simili all'obiettivo, quindi è un metodo di successo e di prova. |
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In questo metodo un valore di 50, o superiore a 50, che è desiderabile per indicare che i batch...i batch sono, al massimo, più o meno 10% diversi dal profilo di destinazione negli stessi punti temporali. |
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Il secondo approccio che utilizziamo è un approccio più avanzato che si è verificato attraverso l'utilizzo della qualità dal design nell'industria farmaceutica. Questo è il modello dei minimi quadrati multivariato che deriva da esperimenti progettati. COSÌ, |
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come forse saprai, i metodi dei minimi quadrati creano un'equazione per il modo in cui ogni input ... input influenza l'output di dissoluzione |
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per punti temporali designati. Quindi, per le formule a rilascio prolungato, in genere consideriamo un rilascio di un'ora, due ore, sei ore e poi 12 ore. |
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Il profiler di previsione disponibile in JMP che fornisce la funzionalità per determinare le impostazioni di input per ottenere il confronto dei migliori risultati per tutti i punti temporali della soluzione. |
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Quindi ora la domanda è: se disponiamo di queste capacità, perché stiamo esaminando il nuovo approccio? |
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Il problema con questi metodi che abbiamo oggi è che le prove di somiglianza F2 e i minimi quadrati multivariati, entrambi i metodi trattano il |
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i punti temporali del profilo di dissoluzione come output indipendenti e sappiamo che il rilascio di quelli a un'ora influenzerà anche i risultati nei punti temporali successivi. |
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Ecco perché abbiamo bisogno di un nuovo approccio e, in secondo luogo, il DOE funzionale, tratterà tutti i punti temporali come punti temporali dipendenti ed è una tecnica estremamente robusta e facile da usare per ottimizzare rapidamente il nostro profilo di dissoluzione target solo con poche risorse. |
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Permettetemi di mostrarvi rapidamente un esempio di progetto di sviluppo utilizzando il metodo di regressione dei minimi quadrati multivariati. Quindi, come puoi vedere qui in questa tabella di dati, questo è... questo era un DOE creato per un progetto, e abbiamo 12 |
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lotti (12 lotti?) 12 lotti qui. La prima, la principale forza di compressione, polimero A e B lì, questi sono i tre fattori di input, e |
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diversi punti temporali a 60 minuti, 120 minuti, 240 e 360. Abbiamo tutti i punti temporali qui. E, se guardiamo ai minimi quadrati che si adattano qui, puoi vedere, i nostri principali effetti e interazioni, sono tutti piuttosto significativi e se scorri verso il basso fino al |
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alla fine del rapporto, vedrai un profiler di previsione... dove ti darà... dove abbiamo tutte le impostazioni... abbiamo già fissato obiettivi, cosa vogliamo e possiamo massimizzare il nostro |
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desiderabilità e ti darà un'impostazione che ti mostra che questa è l'impostazione desiderata di cui hai bisogno per ottenere il profilo desiderato o una corrispondenza con l'obiettivo, |
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se vuoi dire. Quindi questo è ciò che otteniamo con l'adattamento dei minimi quadrati. Il mio ex collega, Rob Lievense, ti mostrerà il DOE funzionale, che crediamo sia un modo... molto migliore per ottimizzare la formulazione o il processo. |
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Grazie AJ. Hai fatto davvero un buon lavoro nello spiegare tutto il lavoro che abbiamo fatto passando alla qualità attraverso la cultura del design e arrivando ai modelli multivariati. |
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Ora siamo pronti per il passaggio successivo. Sono Rob Lievense e sono un ingegnere di sistemi senior presso JMP, ma ho lavorato nell'industria farmaceutica per oltre 10 anni e ho scritto un libro su QbD e sull'utilizzo di JMP. |
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Quindi voglio mostrarti questo argomento dell'esplorazione dei dati funzionali, in particolare i dati funzionali utilizzando un DOE. |
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Funziona davvero bene per i dati di dissoluzione. |
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Per l'analisi dei dati funzionali, abbiamo bisogno di avere la tabella in forma impilata, che funziona meglio. Quindi ho una colonna dei minuti, ho la dissolvenza per i sei campioni in ogni punto temporale, ho il batch e ho i miei input di processo. |
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Ora quello che voglio fare è dare prima un'occhiata a questo |
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come scioglimento per minuti. Quindi una delle cose che posso vedere è, ecco il mio obiettivo, ecco tutte le cose che sto provando con la mia sperimentazione. Diventa davvero ovvio che |
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queste sono curve dipendenti. Qualunque cosa accada nei primi punti temporali ha influenza sui punti temporali successivi, quindi è davvero sciocco poter provare a modellare questo semplicemente inserendo i punti temporali e trattandoli come indipendenti. |
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Possiamo utilizzare più dati che provengono dall'apparato in questo modo. |
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Questo ci aiuta a sviluppare la funzione più robusta; più tiri abbiamo, meglio sarà. |
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Quindi eseguirò qui la mia esplorazione dei dati funzionali. |
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Abbiamo |
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la quantità sciolta. |
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Dobbiamo inserire ciò che abbiamo in X, se non è in ordine...ordine di riga, ma ho minuti, lo inserirò lì. |
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Batch è il nostro ID sperimentale. |
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E poi questi input che cambiano come parte del nostro DOE, li inseriremo come variabili supplementari. |
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Quello che fa JMP è esaminare i dati di riepilogo. Possiamo vedere che la funzione media è questo tipo di rilascio nel tempo, il che ha perfettamente senso per me. |
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Posso anche vedere che ho molta variabilità, in un certo senso |
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Intervallo di tempo da 60 a 120 minuti, che è abbastanza comune. |
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E ho una certa capacità di ripulire i miei dati, ma mi capita di sapere che questi dati sono piuttosto solidi, quindi non ho intenzione di scherzare con quello. Quello che devo fare è dire a JMP qual è il mio obiettivo e il mio obiettivo è il mio drop elencato di riferimento. |
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Ora sono pronto per eseguire un modello. |
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Sono disponibili vari modelli, ma ho usato b-spline con molti dati di dissoluzione e sembra funzionare molto, molto bene. |
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Ciò che JMP farà è trovare il miglior adattamento statistico in assoluto. |
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Questo non ha alcun senso per i miei dati, so che la mia concentrazione di droga nei media |
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cresce nel tempo. Non è mai caduto, quindi avere questi punti di flesso all'interno delle sezioni in cui ho scelto questa funzione non ha senso. Tutte queste aree sono nodi, ed è così che scomponiamo una funzione complessa in alcuni pezzi, per poter avere un'idea migliore di come modellarla. |
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Bene, posso risolvere questo problema. So che cubico e quadratico non hanno senso, e mi capita di sapere che sei nodi funzioneranno abbastanza bene, quindi lo lancerò lì dentro. Posso metterne quante ne voglio. |
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Ora JMP mi dà ancora quei nove nodi. Ho bisogno di avere una certa esperienza in materia qui. Penso di poterlo fare in sei. Vedo che non ottengo molto adattamento del modello andando oltre i sei. |
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Ma voglio abbastanza saturazione in quest'area inferiore, perché è qui che potrebbe verificarsi il dumping della dose. Questo è dove sono davvero interessato a determinare |
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se sto avendo qualsiasi tipo di quantità efficace nel flusso sanguigno. Quindi imposterò quell'aggiornamento. |
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Ora quello non è così eccezionale. Ho intenzione di riprovare. |
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Va bene, quindi ho una misura molto ragionevole per questa configurazione e ho i miei punti davvero dove li voglio. E ci do un'occhiata, ha molto senso. |
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Ora ciò che JMP ha fatto matematicamente è vedere per questa funzione media, c'è un alto tasso di aumento iniziale, che è l'83% della spiegazione della forma di questa curva, cosa cambia la forma di questa curva, se vuoi. |
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E vedo anche che c'è un'influenza di circa il 15% di un calo. E posso dirti che questo è probabilmente dovuto ai polimeri; Ho polimeri ad azione rapida e lenta, quindi ha perfettamente senso. |
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E poi ne abbiamo un altro che forse è un'immersione molto profonda. |
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Ora possiamo giocare con questo se vogliamo, ma lo lascerò solo con le tre funzioni Eigen. |
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Ora questa è la mia analisi dei dati funzionali, il profilo di previsione che otteniamo è espresso in termini di componenti principali funzionali, che possono essere alquanto difficili da interpretare. Andremo avanti e lanceremo il DOE funzionale. |
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Lo facciamo, possiamo vedere che i nostri input sono ora gli input del processo, quindi possiamo vedere come le modifiche a questi input hanno un effetto sulla nostra dissoluzione. |
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Ma quello che vogliamo fare è trovare le impostazioni migliori. Quindi quello che possiamo fare è entrare nell'ottimizzazione e chiedere a JMP di massimizzare. E cosa farà JMP |
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sta per trovare il minimo assoluto dell'errore integrato dall'RLD di destinazione. Questa sarà la previsione in assoluto più vicina al nostro obiettivo. |
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Possiamo vedere che abbiamo circa 1.800 forze di compressione, circa il 12% di polimero A e circa il 4% di polimero B. |
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E mentre li spostiamo in punti diversi, possiamo vedere |
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qual è la differenza rispetto al target, quindi questo ha circa 1,54 per 60 minuti. |
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E a 120 scende a -1,2 negativo. |
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A 240 arriviamo a .7 negativo. Quindi ti dà un'idea di quanto siamo lontani, indipendentemente da dove ci troviamo sulla curva. |
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È tempo di un confronto testa a testa. |
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Dato che abbiamo più punti nel nostro DOE funzionale, useremo questo profiler per simulare perché non ho la possibilità di creare batch, ma questa sarà una stima quanto più vicina possibile. |
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Nel simulatore, possiamo semplicemente adattarci |
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per tenere conto di ciò che possiamo vedere accadere nei controller della pressa, per quanto riguarda la quantità di variazione che vediamo nella forza di compressione principale, e possiamo regolare per alcune variazioni nel polimero A e nel polimero B. |
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Una volta fatto ciò, |
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possiamo eseguire cinque esecuzioni con le impostazioni FDOE ottimali e possiamo eseguire cinque esecuzioni con le impostazioni ottimali dei minimi quadrati e vediamo come si confrontano. |
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Le simulazioni ci hanno permesso di confrontare ciò che è probabile che accada quando eseguiamo alcune esecuzioni di conferma. |
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E la cosa che vediamo sono le impostazioni mostrate per il modello dei minimi quadrati, che presuppongono l'indipendenza, non sono davvero le impostazioni di cui abbiamo bisogno. Abbiamo qualche pregiudizio. Non otteniamo una curva che sia il più vicino possibile all'obiettivo. |
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Usiamo l'FDOE, le nostre corse ottimali sono molto, molto vicine alla curva e puoi vedere che la nostra compressione principale, i nostri polimeri sono piuttosto diversi tra questi due risultati. |
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Grazie Roby per averlo spiegato. Quindi ci sono alcune considerazioni che dobbiamo tenere a mente quando usiamo questi metodi. Prima di tutto l'a |
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piano di misurazione che dovrebbe essere...deve essere stabilito con il team analitico o il team di laboratorio per garantire che ci siano abbastanza tiri precoci |
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dei media per creare un profilo iniziale realistico. E quando diciamo profilo iniziale, è prima di 90 minuti circa. |
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E in secondo luogo, l'accuratezza e la precisione dell'apparato, che devono essere stabilite per conoscere il limite inferiore poiché quantità molto piccole di media potrebbero non essere misurate con precisione. |
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E il terzo è la variazione dei risultati all'interno dei punti temporali, che deve essere nota come alta variabilità se è prima superiore al 10% perché potrebbe richiedere altri metodi. |
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Quindi, ora che abbiamo stabilito questo metodo per i prossimi passi, vorremmo stabilire un criterio di accettazione. |
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Abbiamo scoperto che l'errore del modello di... per il DOE funzionale sembra essere maggiore nei punti temporali precedenti. |
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Ciò potrebbe essere dovuto alla bassa percentuale disciolta e al rapido tasso di aumento, che sta creando un'elevata variabilità. |
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E la quantità di errore del modello è fondamentale per stabilire i criteri di accettazione. È probabile che vi sia un contributo cumulativo di FPC |
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basso...troppo basso per l'uso pratico e l'errore integrato dal target potrebbe fornire prove per l'accettazione. |
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E l'ultimo, creando una somma di quadrati per la differenza dall'obiettivo di punti temporali importanti che potrebbero consentire la somiglianza F2 utilizzata per l'accettazione. Tuttavia, è necessario un po' più di lavoro per esplorare questo concetto. |
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Bene, grazie mille per esserti unito a noi e speriamo che questo discorso, questo approccio sia utile nel tuo lavoro. |
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E saremo in giro per domande dal vivo, ma siamo molto interessati al tuo feedback su questo metodo, in particolare qualsiasi idea su come stabilire i criteri di accettazione. |
