Altoparlante
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Trascrizione
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| Bill Worley |
o. |
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È. |
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È. |
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Grazie mille per esserti sintonizzato oggi per guardare la presentazione di Rob and I's Discovery. Oggi discutiamo l'argomento, una nuova determinazione a dissolvere, |
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che sta modellando i dati sulla risoluzione dei farmaci utilizzando il DOE funzionale. Prima di tutto mi presento. Mi chiamo Amanjot Kaur. Sono statistico presso l'azienda Perrigo. |
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E il mio coautore, che si unisce a me qui, è Rob Lievense. Prima di tutto, parleremo di...vi darò una piccola introduzione sull'argomento di cui discutiamo oggi, |
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seguita da un'introduzione al test di dissoluzione e perché è importante. E poi discuteremo e confronteremo i metodi precedenti che abbiamo usato |
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per trovare l'input migliore per abbinare il profilo di dissoluzione di destinazione e confrontarlo con il DOE funzionale ora disponibile in JMP Pro. |
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Come ho detto, lavoro come statistico con Perrigo, che è un'azienda farmaceutica e molto, molto buona... ha una grande quota... quota di mercato di farmaci da banco e farmaci generici. |
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Ci occupiamo regolarmente della forma di dosaggio solida, che viene sviluppata in nuovi prodotti. |
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Gli scienziati della formulazione in queste aziende farmaceutiche hanno impiegato molto... molto tempo e sforzi nel tentativo di trovare una formulazione candidata che corrisponda al profilo di dissoluzione target di un rilascio prolungato |
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compresse. In questi giorni i tablet a rilascio prolungato sono davvero... sono più... |
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più richiesto, rispetto al rilascio immediato, come puoi vedere in questa diapositiva, che se stai assumendo una compressa a rilascio immediato sei in 24 ore, prenderai |
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da otto a 10 compresse e, rispetto alle compresse a rilascio prolungato, ne prenderai solo due in 24 ore. Quindi le compresse a rilascio prolungato sono preferite a quelle immediate |
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compresse di rilascio. Quando dico profilo di dissoluzione target che può essere un farmaco attualmente commercializzato noto come farmaco elencato per via orale o di riferimento, o può essere un lotto utilizzato per studi clinici, noto anche come lotto biologico. |
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E i dati che vengono raccolti durante lo sviluppo della formulazione di prodotti generici, sono tutti presentati alla FDA in NDA (abbreviato per applicazione di nuovi farmaci), che è molto comune nel mio lavoro. |
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Il principale obiettivo del prodotto primario durante questo sviluppo di questa formulazione è quello di abbinare tutti gli attributi di qualità critici, inclusa la dissoluzione nel tempo al ???. |
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Quindi prendiamoci un minuto e vediamo... impariamo un po' sui test di dissoluzione e perché è importante. |
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Quando assumiamo qualsiasi farmaco, ciò che accade nel corpo umano è quella forma di dosaggio solida, che rilascerà l'ingrediente attivo del farmaco e questo elaborerà... ed elaborerà il farmaco fuori dal corpo a una data velocità. Questo è dimostrato negli studi clinici. |
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Che si abbia un picco quando la quantità massima di farmaco è presente nel sangue, per quanto tempo vengono mantenuti e l'eventuale declino del farmaco nel flusso sanguigno mentre viene espulso dal corpo. |
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I metodi di laboratorio che vengono utilizzati per monitorare la qualità del prodotto, non hanno lo stesso meccanismo, ma cercano di replicare quanto più |
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al corpo umano. E ci sono più tecniche che vengono utilizzate, tuttavia, tutte... in genere comportano il rilascio dell'ingrediente attivo del farmaco |
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nei media, e questo viene misurato come percentuale della dose totale. Nelle formule a rilascio prolungato, utilizzano scienziati della formulazione, utilizzano materiali e |
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metodi di elaborazione per presumere che una quantità specifica di farmaco venga rilasciata abbastanza rapidamente da essere efficace, con il rilascio lento richiesto nel tempo per mantenere il livello del farmaco rispetto al tasso di escrezione. |
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Ora che sappiamo dei test di dissoluzione, ora possiamo dare un'occhiata ai metodi che abbiamo usato in precedenza per analizzare questi dati di dissoluzione. |
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Profilo di somiglianza...somiglianza di profili cioè...che è stata ottenuta rappresentando graficamente i risultati medi dei lotti candidati rispetto al prodotto. Di solito usiamo due metodi. Il primo è il criterio di somiglianza F2, |
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che viene utilizzato per compilare la somma delle differenze quadrate della percentuale rilasciata nei media di più... per più punti temporali. |
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Gli scienziati in genere si affidano ai loro principi e alla loro esperienza per creare lotti di prova che si spera siano simili all'obiettivo, quindi è il metodo hit and trial. |
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In questo metodo un valore di 50, o superiore a 50, che è desiderabile per indicare che i lotti... i lotti sono, al massimo, più o meno il 10% diversi dal profilo di destinazione negli stessi punti temporali. |
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Il secondo approccio che usiamo è un approccio più avanzato che si è verificato attraverso l'utilizzo di quality by design nell'industria farmaceutica. Questo è il modello dei minimi quadrati multivariato che deriva da esperimenti progettati. Così, |
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come forse saprai, i metodi dei minimi quadrati creano un'equazione per come ogni input... input influenza l'output di dissoluzione |
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per i punti temporali designati. Quindi, per le formule a rilascio prolungato, di solito guardiamo a un'ora, due ore, sei ore e quindi un rilascio a tempo di 12 ore. |
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Il profiler di previsione disponibile in JMP che fornisce la funzionalità per determinare le impostazioni di input per ottenere il confronto dei migliori risultati per tutti i punti temporali della soluzione. |
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Quindi ora la domanda è: se abbiamo queste capacità, perché stiamo guardando al nuovo approccio? |
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Il problema con questi metodi che abbiamo oggi è che le prove di somiglianza F2 e i minimi quadrati multivariati, entrambi i metodi trattano la |
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punti temporali del profilo di dissoluzione come output indipendenti, e sappiamo che il rilascio di quelli a un'ora influirà sui risultati anche nei punti temporali successivi. |
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Ecco perché abbiamo bisogno di un nuovo approccio e, in secondo luogo, il DOE funzionale, tratterà tutti i punti temporali come punti temporali dipendenti, ed è una tecnica estremamente robusta e facile da usare per ottimizzare rapidamente il nostro profilo di dissoluzione dell'obiettivo solo con poche risorse. |
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Lascia che ti mostri rapidamente un esempio di progetto di sviluppo che utilizza il metodo di regressione dei minimi quadrati multivariato. Quindi, come puoi vedere qui in questa tabella di dati, questo è... questo era un DOE creato per un progetto e abbiamo 12 |
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lotti (12 lotti?) 12 lotti qui. Il primo, la forza di compressione principale, il polimero A e B lì, questi sono i tre fattori di input, e |
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diversi punti temporali a 60 minuti, 120 minuti, 240 e 360. Abbiamo tutti i punti temporali qui. E, se guardiamo ai minimi quadrati qui, puoi vedere, i nostri principali effetti e interazioni, sono tutti piuttosto significativi e se scorri verso il basso fino al |
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alla fine del report, vedrai un profiler di previsione sarà...dove ti darà...dove abbiamo tutte le impostazioni....abbiamo già fissato obiettivi, cosa vogliamo e possiamo massimizzare il nostro |
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desiderabilità e ti darà un'impostazione che ti mostra che questa è l'impostazione desiderata di cui hai bisogno per ottenere il tuo profilo desiderato o una corrispondenza con l'obiettivo, |
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se vuoi dire. Quindi questo è ciò che otteniamo con la misura dei minimi quadrati. Il mio ex collega, Rob Lievense, ti mostrerà il DOE funzionale, che riteniamo sia un modo... molto migliore per ottimizzare la formulazione o il processo. |
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Grazie AJ. Hai fatto davvero un ottimo lavoro nello spiegare tutto il lavoro che abbiamo svolto passando a una cultura del design di qualità e arrivando ai modelli multivariati. |
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Ora siamo pronti per il passaggio successivo. Sono Rob Lievense e sono un ingegnere di sistemi senior presso JMP, ma ho lavorato nell'industria farmaceutica per oltre 10 anni e ho scritto un libro su QbD e sull'utilizzo di JMP. |
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Quindi voglio mostrarti questo argomento dell'esplorazione dei dati funzionali, in particolare i dati funzionali che utilizzano un DOE. |
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Funziona molto bene per i dati di dissoluzione. |
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Per l'analisi dei dati funzionali, abbiamo bisogno di avere la tabella in forma impilata, che funziona meglio. Quindi ho una colonna dei minuti, ho la dissolvenza per i sei campioni in ogni momento, ho il batch e ho i miei input di processo. |
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Ora quello che voglio fare è dare un'occhiata prima a questo |
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come scioglimento per minuti. Quindi una delle cose che posso vedere è, ecco il mio obiettivo, ecco tutte le cose che sto provando con la mia sperimentazione. Diventa davvero ovvio che |
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queste sono curve dipendenti. Qualunque cosa accada nei primi punti temporali ha influenza sui punti temporali successivi, quindi è davvero sciocco essere in grado di provare a modellarlo semplicemente inserendo i punti temporali e trattandoli come indipendenti. |
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Possiamo utilizzare più dati che provengono dall'apparato in questo modo. |
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Questo ci aiuta a sviluppare la funzione più robusta; più tiri abbiamo, meglio sarà. |
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Quindi eseguirò la mia esplorazione dei dati funzionali qui. |
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Abbiamo |
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la quantità disciolta. |
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Dobbiamo inserire ciò che abbiamo su X, se non è in ordine... in ordine di riga, ma ho minuti, lo metto lì. |
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Batch è il nostro ID sperimentale. |
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E poi questi input che cambiano come parte del nostro DOE, li inseriremo come variabili supplementari. |
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Quello che fa JMP è guardare i dati di riepilogo. Possiamo vedere che la funzione media è questo tipo di rilascio nel tempo, il che ha perfettamente senso per me. |
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Vedo anche che ho molta variabilità, un po' in questo |
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Intervallo di tempo da 60 a 120 minuti, che è abbastanza comune. |
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E ho una certa capacità di ripulire i miei dati, ma mi è capitato di sapere che questi dati sono piuttosto solidi, quindi non ho intenzione di scherzare con questo. Quello che devo fare è dire a JMP qual è il mio obiettivo e il mio obiettivo è il mio drop elencato di riferimento. |
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Ora sono pronto per eseguire un modello. |
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Sono disponibili vari modelli, ma ho usato b-spline con molti dati di dissoluzione e sembra funzionare molto, molto bene. |
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Quello che JMP farà è trovare il miglior adattamento statistico assoluto. |
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Questo non ha alcun senso per i miei dati, so che la mia concentrazione di droga nei media |
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cresce nel tempo. Non è mai caduto, quindi avere questi punti di flesso all'interno delle sezioni che ho selezionato per questa funzione non ha senso. Tutte queste aree sono nodi, ed è così che scomponiamo una funzione complessa in alcuni pezzi, per poter avere un'idea migliore di come modellarla. |
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Bene, posso risolvere questo problema. So che cubico e quadratico non hanno senso, e mi è capitato di sapere che sei nodi funzioneranno abbastanza bene, quindi lo inserirò lì. Posso metterne quanti ne voglio. |
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Ora JMP mi dà ancora quei nove nodi. Ho bisogno di avere qualche competenza in materia qui. Penso di potercela fare in sei. Vedo che non guadagno molto sulla vestibilità del modello andando oltre i sei. |
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Ma voglio abbastanza saturazione in quest'area inferiore, perché è qui che potrebbe verificarsi il dumping della dose. Questo è dove sono davvero interessato a determinare |
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se ho qualche tipo di quantità efficace nel flusso sanguigno. Quindi ho intenzione di impostare quell'aggiornamento. |
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Ora quello non è così eccezionale. ho intenzione di riprovare. |
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Va bene, quindi ho una misura molto ragionevole per questa configurazione e ho i miei punti davvero dove li voglio. E ho dato un'occhiata a questo, ha molto senso. |
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Ora, ciò che JMP ha fatto matematicamente è vedere per questa funzione media, c'è un alto tasso di aumento iniziale, che è l'83% della spiegazione della forma di questa curva, cosa cambia la forma di questa curva, se vuoi. |
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E vedo anche che c'è un'influenza di circa il 15% di un calo. E posso dirti che questo è probabilmente dovuto ai polimeri; Ho polimeri ad azione rapida e lenta, quindi ha perfettamente senso. |
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E poi ne abbiamo un altro che forse è un'immersione molto profonda. |
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Ora possiamo giocare con questo se vogliamo, ma lascerò questo con le tre funzioni Eigen. |
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Ora questa è la mia analisi dei dati funzionali, il profilo di previsione che otteniamo è espresso in termini di componenti principali funzionali, che possono essere alquanto difficili da interpretare. Andremo avanti e lanceremo il DOE funzionale. |
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Lo facciamo, possiamo vedere che i nostri input sono ora gli input al processo, quindi possiamo vedere come le modifiche a questi input hanno un effetto sulla nostra dissoluzione. |
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Ma quello che vogliamo fare è trovare le impostazioni migliori. Quindi quello che possiamo fare è entrare nell'ottimizzazione e chiedere a JMP di massimizzare. E cosa farà JMP |
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sta andando a trovare il minimo assoluto dell'errore integrato dall'RLD di destinazione. Questa sarà la previsione in assoluto più vicina al nostro obiettivo. |
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Possiamo vedere che abbiamo circa 1.800 forza di compressione, circa il 12% di polimero A e circa il 4% di polimero B. |
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E mentre li spostiamo in punti diversi, possiamo vedere |
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qual è la differenza dal target, quindi questo ha circa 1,54 per 60 minuti. |
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E a 120, scende a negativo 1.2. |
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A 240 arriviamo a .7 negativo. Quindi ti dà un'idea di quanto siamo lontani, indipendentemente da dove siamo sulla curva. |
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È tempo di un confronto testa a testa. |
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Dato che abbiamo più punti nel nostro DOE funzionale, useremo questo profiler per simulare perché non ho la capacità di creare batch, ma questa sarà una stima più vicina che possiamo ottenere. |
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Nel simulatore, possiamo semplicemente regolare |
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per tenere conto di ciò che possiamo vedere accadere nei controller della pressa, per quanto riguarda la quantità di variazione che vediamo nella forza di compressione principale e possiamo regolare alcune variazioni nel polimero A e nel polimero B. |
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Una volta che l'abbiamo fatto, |
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possiamo eseguire cinque esecuzioni con le impostazioni FDOE ottimali e possiamo eseguire cinque esecuzioni con le impostazioni ottimali dei minimi quadrati, e vediamo come si confrontano. |
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Le simulazioni ci hanno permesso di confrontare ciò che è probabile che accada quando eseguiamo alcune esecuzioni di conferma. |
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E la cosa che vediamo è che le impostazioni mostrate per il modello dei minimi quadrati, che presuppongono l'indipendenza, non sono davvero le impostazioni di cui abbiamo bisogno. Abbiamo qualche pregiudizio. Non otteniamo una curva che sia il più vicino possibile all'obiettivo. |
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Usiamo l'FDOE, le nostre corse ottimali sono molto, molto vicine alla curva e puoi vedere che la nostra compressione principale, i nostri polimeri, sono abbastanza diversi tra questi due risultati. |
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Grazie, Rob, per averlo spiegato. Quindi ci sono alcune considerazioni che dobbiamo tenere a mente quando usiamo questi metodi. Prima di tutto, a |
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piano di misurazione che dovrebbe essere...deve essere stabilito con il team analitico o il team di laboratorio per garantire che ci siano abbastanza pull precoci |
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dei media per creare un profilo iniziale realistico. E quando diciamo il profilo iniziale, è prima dei 90 minuti circa. |
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E in secondo luogo, l'accuratezza e la precisione dell'apparato, che devono essere stabilite per conoscere il limite inferiore poiché quantità molto piccole di media potrebbero non essere misurate con precisione. |
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E il terzo è la variazione dei risultati entro i punti temporali, che deve essere conosciuta come alta variabilità se è superiore al 10% prima perché potrebbe richiedere altri metodi. |
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Quindi, ora che abbiamo stabilito questo metodo per i prossimi passi, vorremmo stabilire un criterio di accettazione. |
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Abbiamo scoperto che l'errore del modello di... per il DOE funzionale sembra essere maggiore nei momenti precedenti. |
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Ciò può essere dovuto alla bassa percentuale disciolta e al rapido tasso di aumento, che sta creando l'elevata variabilità. |
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E la quantità di errore del modello è fondamentale per stabilire i criteri di accettazione. È probabile che vi sia un contributo cumulativo di FPC |
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basso...troppo basso per l'uso pratico e l'errore integrato dall'obiettivo potrebbe fornire prove per l'accettazione. |
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E l'ultimo, creando una somma dei quadrati per la differenza dall'obiettivo di punti temporali importanti che potrebbero consentire la somiglianza F2 utilizzata per l'accettazione. Tuttavia, è necessario un po' più di lavoro per esplorare questo concetto. |
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Bene, grazie mille per esserti unito a noi e speriamo che questo discorso, questo approccio sia utile nel tuo lavoro. |
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E saremo in attesa di domande dal vivo, ma siamo molto interessati al tuo feedback su questo metodo, in particolare a qualsiasi idea su come stabilire i criteri di accettazione. |
