Conférencier
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Transcription
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| Bill Worley |
ou. |
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Est. |
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C'est. |
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Merci beaucoup d'être à l'écoute d'aujourd'hui pour regarder la présentation Discovery de Rob et moi. Aujourd'hui, nous discutons du sujet, une nouvelle résolution de dissoudre, |
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qui modélise les données de résolution des médicaments à l'aide d'un DOE fonctionnel. Tout d'abord, laissez-moi me présenter. Je m'appelle Amanjot Kaur. Je suis statisticien chez Perrigo Company. |
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Et mon co-auteur, qui me rejoint ici, est Rob Lievense. Tout d'abord, nous allons parler de... Je vais vous faire une petite introduction sur le sujet dont nous discutons aujourd'hui, |
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suivi d'une introduction au test de dissolution et pourquoi il est important. Et puis nous discuterons et comparerons les méthodes précédentes que nous avons utilisées |
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pour trouver la meilleure entrée correspondant au profil de dissolution cible et la comparer avec le DOE fonctionnel désormais disponible dans JMP Pro. |
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Comme je l'ai mentionné, je travaille comme statisticien chez Perrigo, qui est une société pharmaceutique et qui est très, très bonne... a une grande part... part de marché des médicaments en vente libre et des médicaments génériques. |
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Nous traitons régulièrement des formes galéniques solides, qui sont développées en de nouveaux produits. |
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Les scientifiques de la formulation de ces sociétés pharmaceutiques ont investi beaucoup de temps et d'efforts pour tenter de trouver une formulation candidate correspondant au profil de dissolution cible d'une libération prolongée. |
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comprimés. De nos jours, les comprimés à libération prolongée sont vraiment... ils sont plus... |
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plus en demande, par rapport à la libération immédiate, comme vous pouvez le voir sur cette diapositive, que si vous prenez un comprimé à libération immédiate, vous êtes dans 24 heures, vous prendrez |
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huit à 10 comprimés, et par rapport aux comprimés à libération prolongée, vous ne prendrez que deux comprimés en 24 heures. Ainsi, les comprimés à libération prolongée sont préférés aux comprimés immédiats. |
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libérer les comprimés. Quand je parle de profil de dissolution cible, il peut s'agir d'un médicament actuellement commercialisé connu sous le nom de médicament par voie orale ou de référence, ou il peut s'agir d'un lot utilisé pour une étude clinique, également connu sous le nom de lot biologique. |
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Et les données qui sont collectées lors du développement de formulations de produits génériques, elles sont toutes soumises à la FDA en NDA (abrégé pour new drug application), ce qui est très courant dans mon travail. |
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L'objectif principal du produit principal au cours de ce développement de formulation est de faire correspondre tous les attributs de qualité critiques, y compris la dissolution dans le temps au ???. |
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Alors prenons une minute et voyons... apprenons un peu plus sur les tests de dissolution et pourquoi c'est important. |
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Lorsque nous prenons un médicament, ce qui se passe dans le corps humain, c'est cette forme posologique solide, qui libère l'ingrédient actif du médicament, et il traitera... et éliminera le médicament du corps à un rythme donné. Ceci est démontré dans les études cliniques. |
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Qu'un pic se produise lorsque la quantité maximale de médicament est présente dans le sang, combien de temps ceux-ci sont maintenus et le déclin éventuel du médicament dans la circulation sanguine au fur et à mesure qu'il est excrété hors du corps. |
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Les méthodes de laboratoire qui sont utilisées pour contrôler la qualité du produit, elles n'ont pas le même mécanisme, mais elles essaient de reproduire autant que possible |
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au corps humain. Et il existe plusieurs techniques qui sont utilisées, cependant, toutes... toutes impliquent généralement la libération de l'ingrédient actif du médicament |
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dans les médias, et cela est mesuré en pourcentage de la dose totale. Dans les formules à libération prolongée, ils utilisent des scientifiques de la formulation, ils utilisent des matériaux et |
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les méthodes de traitement supposent qu'une quantité spécifique de médicament est libérée suffisamment rapidement pour être efficace, la libération lente étant nécessaire au fil du temps pour maintenir le niveau de médicament par rapport au taux d'excrétion. |
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Maintenant que nous connaissons les tests de dissolution, nous pouvons maintenant examiner les méthodes que nous avons utilisées précédemment pour analyser ces données de dissolution. |
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Profil de similarité... similarité des profils c'est-à-dire... cela a été fait en traçant graphiquement les résultats moyens des lots candidats avec le produit. Nous utilisons généralement deux méthodes. Le premier est le critère de similarité F2, |
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qui est utilisé pour compiler la somme des différences au carré des pourcentages publiés dans les médias de plusieurs... pour plusieurs points dans le temps. |
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Les scientifiques s'appuient généralement sur leurs principes et leur expérience pour créer des lots d'essai qui, espérons-le, seront similaires à la cible, c'est donc une méthode d'essai et de réussite. |
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Dans cette méthode, une valeur de 50, ou supérieure à 50, qui est souhaitable pour indiquer que les lots... les lots sont, au plus, plus ou moins 10 % différents du profil cible aux mêmes moments. |
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La deuxième approche que nous utilisons est une approche plus avancée qui est née de l'utilisation de la qualité dès la conception dans l'industrie pharmaceutique. C'est un modèle multivarié des moindres carrés qui provient d'expériences conçues. Donc, |
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comme vous le savez peut-être, les méthodes des moindres carrés créent une équation indiquant comment chaque entrée... entrée influence la sortie de dissolution |
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pour des points de temps désignés. Ainsi, pour les formules à libération prolongée, nous envisageons généralement une libération d'une heure, deux heures, six heures, puis 12 heures. |
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Le profileur de prédiction disponible dans JMP qui fournit la fonctionnalité permettant de déterminer les paramètres d'entrée pour obtenir la comparaison des meilleurs résultats pour tous les points temporels de la solution. |
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Alors maintenant, la question est, si nous avons ces capacités, pourquoi envisageons-nous la nouvelle approche ? |
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Le problème avec ces méthodes que nous avons aujourd'hui est que les essais de similarité F2 et les moindres carrés multivariés, les deux méthodes traitent le |
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points temporels du profil de dissolution en tant que sorties indépendantes, et nous savons que la libération de ceux à une heure affectera également les résultats aux points temporels ultérieurs. |
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C'est pourquoi nous avons besoin d'une nouvelle approche, et, deuxièmement, le DOE fonctionnel, il traitera tous les points temporels comme des points temporels dépendants, et c'est une technique extrêmement robuste et facile à utiliser pour optimiser rapidement notre profil de dissolution cible juste avec peu de ressources. |
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Permettez-moi de vous montrer rapidement dans un exemple de projet de développement utilisant la méthode de régression des moindres carrés multivariés. Donc, comme vous pouvez le voir ici dans ce tableau de données, c'est... c'était un DOE créé pour un projet, et nous avons 12 |
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lots (12 lots ?) 12 lots ici. Le premier, la force de compression principale, polymère A et B là, ce sont les trois facteurs d'entrée, et |
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différents moments à 60 minutes, 120 minutes, 240 et 360. Nous avons tous les points de temps ici. Et, si nous regardons les moindres carrés ici, vous pouvez voir, nos principaux effets et interactions, ils sont tous assez significatifs et si vous faites défiler jusqu'à la |
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à la fin du rapport, vous verrez un profileur de prédiction va... où il vous donnera... où nous avons tous les paramètres... nous avons déjà fixé des objectifs, ce que nous voulons et nous pouvons maximiser notre |
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désirabilité et cela vous donnera un paramètre vous indiquant qu'il s'agit du paramètre souhaité dont vous avez besoin pour obtenir le profil souhaité ou une correspondance avec la cible, |
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si tu veux dire. C'est donc ce que nous obtenons dans l'ajustement des moindres carrés. Mon ancien collègue, Rob Lievense, vous montrera un DOE fonctionnel, ce qui, selon nous, est un moyen... bien meilleur pour optimiser la formulation ou le processus. |
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Merci AJ. Vous avez très bien expliqué tout le travail que nous avons fait pour passer à une culture de la qualité par la conception et arriver aux modèles multivariés. |
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Nous sommes maintenant prêts pour la prochaine étape. Je m'appelle Rob Lievense et je suis ingénieur système senior chez JMP, mais j'ai travaillé dans l'industrie pharmaceutique pendant plus de 10 ans et j'ai écrit un livre sur QbD et l'utilisation de JMP. |
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Je veux donc vous montrer ce sujet d'exploration de données fonctionnelles, en particulier de données fonctionnelles à l'aide d'un DOE. |
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Cela fonctionne très bien pour les données de dissolution. |
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Pour l'analyse des données fonctionnelles, nous devons avoir le tableau sous forme empilée, ce qui fonctionne le mieux. J'ai donc une colonne de minutes, j'ai le fondu pour les six échantillons à chaque instant, j'ai le lot et j'ai mes entrées de processus. |
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Maintenant, ce que je vais vouloir faire, c'est d'abord jeter un œil à ceci |
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comme dissolution par minutes. Donc l'une des choses que je peux voir est, voici mon objectif, voici toutes les choses que j'essaie avec mon expérimentation. Il devient vraiment évident que |
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ce sont des courbes dépendantes. Tout ce qui se passe dans les premiers instants a une influence sur les instants ultérieurs, il est donc vraiment idiot de pouvoir essayer de modéliser cela en incorporant simplement les instants et en les traitant comme indépendants. |
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Nous pouvons ainsi utiliser davantage de données provenant de l'appareil. |
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Cela nous aide à développer la fonction la plus robuste ; plus nous avons de tirages, mieux ce sera. |
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Je vais donc lancer mon exploration de données fonctionnelles ici. |
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Nous avons |
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la quantité dissoute. |
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Nous devons mettre ce que nous avons sur X, si ce n'est pas dans l'ordre... l'ordre des lignes, mais j'ai des minutes, je vais le mettre là-dedans. |
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Batch est notre identifiant expérimental. |
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Et puis ces entrées qui changent dans le cadre de notre DOE, nous allons y mettre des variables supplémentaires. |
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Ce que fait JMP, c'est qu'il examine les données récapitulatives. Nous pouvons voir que la fonction moyenne est ce type de libération dans le temps, ce qui est tout à fait logique pour moi. |
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Je peux aussi voir que j'ai beaucoup de variabilité, en quelque sorte dans ce sens |
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Délai de 60 à 120 minutes, ce qui est assez courant. |
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Et j'ai une certaine capacité à nettoyer mes données, mais je sais que ces données sont assez solides, donc je ne vais pas m'amuser avec ça. Ce que je dois faire, c'est dire à JMP quelle est ma cible, et ma cible est ma liste de référence. |
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Maintenant, je suis prêt à exécuter un modèle. |
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Il existe différents modèles disponibles, mais j'ai utilisé des b-splines avec beaucoup de données de dissolution, et cela semble très, très bien fonctionner. |
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Ce que JMP va faire, c'est trouver le meilleur ajustement statistique absolu. |
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Cela n'a aucun sens pour mes données, je sais que ma concentration de drogue dans les médias |
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grandit avec le temps. Il n'a jamais chuté, donc avoir ces points d'inflexion dans les sections que j'ai choisies pour cette fonction n'a aucun sens. Toutes ces zones sont des nœuds, et c'est ainsi que nous décomposons une fonction complexe en plusieurs morceaux, pour pouvoir avoir une meilleure idée de la façon de la modéliser. |
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Eh bien, je peux arranger ça. Je sais que cubique et quadratique n'ont tout simplement aucun sens, et je sais que six nœuds fonctionneront très bien, alors je vais ajouter cela là-dedans. Je peux en mettre autant que je veux. |
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Maintenant, JMP me donne toujours ces neuf nœuds. J'ai besoin d'avoir une certaine expertise en la matière ici. Je pense que je peux le faire en six. Je peux voir que je ne gagne pas beaucoup d'ajustement au modèle en allant au-delà de six. |
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Mais je veux une saturation suffisante dans cette zone inférieure, car c'est là que le dumping de dose peut se produire. C'est là que je suis vraiment intéressé à déterminer |
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si j'ai une sorte de quantité efficace dans le sang. Je vais donc configurer cette mise à jour. |
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Maintenant celui-là n'est pas si génial. Je vais réessayer. |
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D'accord, j'obtiens donc un ajustement très raisonnable pour cette configuration et j'ai vraiment mes points là où je les veux. Et je regarde ça, ça a beaucoup de sens. |
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Maintenant, ce que JMP a fait mathématiquement, c'est qu'il voit pour cette fonction moyenne, il y a un taux d'augmentation précoce élevé, c'est 83 % de l'explication de la forme de cette courbe, ce qui change la forme de cette courbe, si vous voulez. |
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Et je vois aussi qu'il y a environ 15% d'influence d'un creux. Et je peux vous dire que cela est probablement dû aux polymères ; J'ai des polymères à action rapide et lente, ce qui est tout à fait logique. |
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Et puis nous en avons un autre qui est peut-être une plongée très profonde. |
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Maintenant, nous pouvons jouer avec cela si nous le voulons, mais je vais juste laisser cela avec les trois fonctions Eigen. |
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Maintenant, c'est mon analyse de données fonctionnelles, le profil de prédiction que nous obtenons est exprimé en termes de composants principaux fonctionnels, ce qui peut être quelque peu difficile à interpréter. Nous allons avancer et nous allons lancer le DOE fonctionnel. |
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Nous faisons cela, nous pouvons voir que nos entrées sont maintenant les entrées du processus, donc nous pouvons voir comment les changements de ces entrées ont un effet sur notre dissolution. |
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Mais ce que nous voulons faire, c'est trouver les meilleurs paramètres. Donc, ce que nous pouvons faire, c'est entrer dans l'optimisation et demander à JMP de maximiser. Et ce que JMP va faire |
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est-ce qu'il va trouver le minimum absolu de l'erreur intégrée à partir du RLD cible. Ce sera la prédiction la plus proche de notre objectif. |
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Nous pouvons voir que nous avons environ 1 800 forces de compression, environ 12 % de polymère A et environ 4 % de polymère B. |
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Et lorsque nous les déplaçons vers différents points, nous pouvons voir |
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quelle est la différence par rapport à la cible, donc celle-ci a environ 1,54 pendant 60 minutes. |
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Et à 120, il tombe à moins 1,2. |
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À 240, nous arrivons à moins 0,7. Cela vous donne donc une idée de la distance qui nous sépare, peu importe où nous nous trouvons sur la courbe. |
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Il est temps pour une comparaison tête à tête. |
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Puisque nous avons plus de points dans notre DOE fonctionnel, nous allons utiliser ce profileur pour simuler car je n'ai pas la capacité de faire des lots, mais cela va être une estimation aussi proche que possible. |
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Dans le simulateur, nous pouvons simplement ajuster |
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pour tenir compte de ce que nous pouvons voir se produire dans les contrôleurs de presse, en ce qui concerne la quantité de variation que nous voyons dans la force de compression principale, et nous pouvons ajuster certaines variations dans le polymère A et le polymère B. |
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Une fois que nous avons fait cela, |
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nous pouvons exécuter cinq exécutions avec les paramètres FDOE optimaux et nous pouvons exécuter cinq exécutions avec les paramètres optimaux des moindres carrés, et voyons comment ils se comparent. |
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Les simulations nous ont permis de comparer ce qui est susceptible de se produire lorsque nous exécutons certaines exécutions de confirmation. |
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Et ce que nous voyons, c'est que les paramètres indiqués pour le modèle des moindres carrés, qui supposent l'indépendance, ne sont vraiment pas les paramètres dont nous avons besoin. Nous avons un parti pris. Nous n'obtenons pas une courbe aussi proche de la cible que possible. |
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Nous utilisons le FDOE, nos courses optimales sont très, très proches de la courbe et vous pouvez voir que notre compression principale, nos polymères sont assez différents entre ces deux résultats. |
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Merci, Rob, pour cette explication. Il y a donc certaines considérations que nous devons garder à l'esprit lorsque nous utilisons ces méthodes. Tout d'abord, un |
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plan de mesure qui devrait être... doit être établi avec l'équipe d'analyse ou l'équipe du laboratoire pour s'assurer qu'il y a suffisamment de prélèvements précoces |
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des médias pour créer un premier profil réaliste. Et quand on parle de profil précoce, c'est avant 90 minutes environ. |
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Et deuxièmement, l'exactitude et la précision de l'appareil, qui doivent être établies pour connaître la limite inférieure car de très petites quantités de milieu peuvent ne pas être mesurées avec précision. |
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Et le troisième est la variation des résultats dans les points temporels, qui doit être connue comme une variabilité élevée si elle est supérieure à 10% en premier car cela peut nécessiter d'autres méthodes. |
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Donc, maintenant que nous avons établi cette méthode pour les prochaines étapes, nous aimerions établir un critère d'acceptation. |
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Nous avons constaté que l'erreur de modèle de... pour le DOE fonctionnel semble être plus importante aux points temporels antérieurs. |
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Cela peut être dû au faible pourcentage dissous et au taux d'augmentation rapide, ce qui crée une forte variabilité. |
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Et la quantité d'erreur de modèle est critique pour l'établissement des critères d'acceptation. Il y a probablement une contribution cumulative des CPF |
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faible... trop faible pour une utilisation pratique et l'erreur intégrée de la cible pourrait fournir une preuve d'acceptation. |
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Et le dernier, créant une somme de carrés pour la différence par rapport à la cible de points temporels importants qui pourraient permettre une similitude F2 utilisée pour l'acceptation. Cependant, des travaux supplémentaires sont nécessaires pour explorer ce concept. |
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Eh bien, merci beaucoup de vous joindre à nous et nous espérons que cette conférence, cette approche sera utile dans votre travail. |
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Et nous allons passer du temps pour des questions en direct, mais nous sommes très intéressés par vos commentaires sur cette méthode, en particulier toutes les idées sur la façon d'établir des critères d'acceptation. |
