Conférencier
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Transcription
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| Bill Worley |
ou. |
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Est. |
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Il est. |
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Merci beaucoup de vous être connecté aujourd'hui pour regarder la présentation de Rob et moi sur Discovery. Aujourd'hui, nous discutons du sujet, une nouvelle résolution de dissoudre, |
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qui modélise les données de résolution des médicaments à l'aide d'un DOE fonctionnel. Tout d'abord, laissez-moi me présenter. Je m'appelle Amanjot Kaur. Je suis statisticien chez Perrigo Company. |
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Et mon co-auteur, qui me rejoint ici, est Rob Lievense. Tout d'abord, nous allons parler de... Je vais vous donner une petite introduction sur le sujet dont nous discutons aujourd'hui, |
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suivi d'une introduction au test de dissolution et pourquoi il est important. Et puis nous discuterons et comparerons les méthodes précédentes que nous avons utilisées |
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pour trouver la meilleure entrée pour correspondre au profil de dissolution cible et la comparer avec le DOE fonctionnel qui est désormais disponible dans JMP Pro. |
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Comme je l'ai mentionné, je travaille comme statisticien chez Perrigo, qui est une société pharmaceutique et qui est très, très bonne... qui détient une grande part... une part de marché des médicaments en vente libre et des médicaments génériques. |
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Nous traitons régulièrement les formes galéniques solides, qui sont développées en de nouveaux produits. |
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Les scientifiques de formulation dans ces sociétés pharmaceutiques, ils ont mis beaucoup... beaucoup de temps et d'efforts pour essayer de trouver une formulation candidate pour correspondre au profil de dissolution cible d'une libération prolongée |
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comprimés. De nos jours, les comprimés à libération prolongée sont vraiment... ils sont plus... |
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plus en demande, par rapport à la libération immédiate, comme vous pouvez le voir sur cette diapositive, que si vous prenez un comprimé à libération immédiate, vous êtes dans 24 heures, vous prendrez |
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huit à 10 comprimés, et par rapport aux comprimés à libération prolongée, vous ne prendrez que deux comprimés en 24 heures. Ainsi, les comprimés à libération prolongée sont préférés aux comprimés immédiats |
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libérer des comprimés. Quand je dis profil de dissolution cible, il peut s'agir d'un médicament actuellement commercialisé connu sous le nom de médicament oral ou de référence, ou il peut s'agir d'un lot utilisé pour une étude clinique, également appelé lot biologique. |
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Et les données qui sont collectées lors du développement de la formulation des produits génériques, elles sont toutes soumises à la FDA en NDA (en abrégé pour une nouvelle demande de médicament), ce qui est vraiment courant dans mon travail. |
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Le principal objectif principal du produit au cours de ce développement de formulation est de faire correspondre tous les attributs de qualité critiques, y compris la dissolution au fil du temps au ???. |
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Alors prenons une minute et voyons... apprenons un peu sur les tests de dissolution et pourquoi c'est important. |
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Lorsque nous prenons un médicament, ce qui se passe dans le corps humain, c'est cette forme posologique solide, qui libère l'ingrédient actif du médicament, et il va traiter... et va éliminer le médicament du corps à un rythme donné. Ceci est montré dans les études cliniques. |
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Qu'un pic se produit lorsque la quantité maximale de médicament est présente dans le sang, combien de temps ceux-ci sont maintenus et le déclin éventuel du médicament dans la circulation sanguine lorsqu'il est excrété hors du corps. |
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Les méthodes de laboratoire qui sont utilisées pour contrôler la qualité du produit, elles n'ont pas le même mécanisme, mais elles essaient de reproduire autant que |
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au corps humain. Et de nombreuses techniques sont utilisées, cependant, toutes impliquent généralement la libération de l'ingrédient actif du médicament. |
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dans les médias, et cela est mesuré en pourcentage de la dose totale. Dans les formules à libération prolongée, ils utilisent des scientifiques de la formulation, ils utilisent des matériaux et |
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méthodes de traitement pour supposer qu'une quantité spécifique de médicament est libérée assez rapidement pour être efficace, avec la libération lente requise au fil du temps pour maintenir le niveau de médicament par rapport au taux d'excrétion. |
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Maintenant que nous connaissons les tests de dissolution, nous pouvons maintenant jeter un œil aux méthodes que nous avons utilisées précédemment pour analyser ces données de dissolution. |
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Profil de similarité...similarité des profils c'est-à-dire...qui a été fait en traçant un graphique des résultats moyens des lots candidats au produit. Nous utilisons généralement deux méthodes. Le premier est le critère de similarité F2, |
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qui est utilisé pour compiler la somme des différences carrées de pourcentage publié dans les médias de plusieurs... pour plusieurs points dans le temps. |
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Les scientifiques s'appuient généralement sur leurs principes et leur expérience pour créer des lots d'essai qui, espérons-le, seront similaires à la cible. |
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Dans cette méthode, une valeur de 50, ou supérieure à 50, qui est souhaitable pour indiquer que les lots... les lots sont, au plus, plus ou moins 10 % différents du profil cible aux mêmes moments. |
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La deuxième approche que nous utilisons est une approche plus avancée issue de l'utilisation de la qualité dès la conception dans l'industrie pharmaceutique. C'est le modèle des moindres carrés multivarié qui provient d'expériences planifiées. Donc, |
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comme vous le savez peut-être, les méthodes des moindres carrés créent une équation pour savoir comment chaque entrée ... entrée influence la sortie de dissolution |
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pour les points de temps désignés. Ainsi, pour les formules à libération prolongée, nous examinons généralement une heure, deux heures, six heures puis 12 heures. |
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Le profileur de prédiction disponible dans JMP qui fournit la fonctionnalité pour déterminer les paramètres d'entrée afin d'obtenir la comparaison des meilleurs résultats pour tous les points temporels de la solution. |
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Alors maintenant, la question est, si nous avons ces capacités, pourquoi envisageons-nous la nouvelle approche ? |
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Le problème avec ces méthodes que nous avons aujourd'hui est que les essais de similarité F2 et les moindres carrés multivariés, les deux méthodes qu'ils traitent le |
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points temporels du profil de dissolution en tant que sorties indépendantes, et nous savons que la libération de ceux-ci à une heure qui affectera les résultats aux points temporels ultérieurs également. |
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C'est pourquoi nous avons besoin d'une nouvelle approche, et, deuxièmement, le DOE fonctionnel, il traitera tous les points temporels comme des points temporels dépendants, et c'est une technique extrêmement robuste et facile à utiliser pour optimiser rapidement notre profil de dissolution cible juste avec peu de ressources. |
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Permettez-moi de vous montrer rapidement un exemple de projet de développement utilisant la méthode de régression des moindres carrés multivariée. Donc, comme vous pouvez le voir ici dans ce tableau de données, c'est... c'était un DOE créé pour un projet, et nous en avons 12 |
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lots (12 lots ?) 12 lots ici. Le premier, la force de compression principale, les polymères A et B, ce sont les trois facteurs d'entrée, et |
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différents points de temps à 60 minutes, 120 minutes, 240 et 360. Nous avons tous les points de temps ici. Et, si nous regardons les moindres carrés ici, vous pouvez voir, nos principaux effets et interactions, ils sont tous assez significatifs et si vous faites simplement défiler jusqu'au |
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à la fin du rapport, vous verrez un profileur de prédiction qui... où il vous donnera... où nous avons tous les paramètres... nous avons déjà défini des objectifs, ce que nous voulons et nous pouvons maximiser notre |
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désirabilité et il vous donnera un paramètre vous montrant que c'est le paramètre souhaité dont vous avez besoin pour obtenir votre profil souhaité ou une correspondance avec la cible, |
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si tu veux dire. C'est donc ce que nous obtenons dans la méthode des moindres carrés. Mon ancien collègue, Rob Lievense, vous montrera le DOE fonctionnel, que nous pensons être un moyen... bien meilleur d'optimiser la formulation ou le processus. |
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Merci AJ. Vous avez très bien expliqué tout le travail que nous avons fait pour passer à une culture de la qualité par la conception et arriver aux modèles multivariés. |
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Nous sommes maintenant prêts pour la prochaine étape. Je m'appelle Rob Lievense et je suis ingénieur système senior chez JMP, mais j'ai travaillé dans l'industrie pharmaceutique pendant plus de 10 ans et j'ai écrit un livre sur QbD et l'utilisation de JMP. |
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Je veux donc vous montrer ce sujet d'exploration de données fonctionnelles, en particulier des données fonctionnelles à l'aide d'un DOE. |
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Cela fonctionne très bien pour les données de dissolution. |
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Pour l'analyse des données fonctionnelles, nous devons avoir le tableau sous forme empilée, ce qui fonctionne le mieux. J'ai donc une colonne de minutes, j'ai le fondu pour les six échantillons à chaque instant, j'ai le lot et j'ai mes entrées de processus. |
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Maintenant, ce que je vais vouloir faire, c'est jeter un œil à cela en premier |
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comme dissolution par minutes. Donc l'une des choses que je peux voir est, voici mon objectif, voici toutes les choses que j'essaye avec mon expérimentation. Il devient vraiment évident que |
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ce sont des courbes dépendantes. Tout ce qui se passe dans les premiers instants a une influence sur les instants ultérieurs, il est donc vraiment idiot de pouvoir essayer de modéliser cela en retirant simplement les instants et en les traitant comme indépendants. |
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Nous pouvons utiliser davantage les données provenant de l'appareil de cette manière. |
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Cela nous aide à développer la fonction la plus robuste ; plus nous avons de tirages, mieux ce sera. |
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Je vais donc lancer mon exploration de données fonctionnelles ici. |
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Nous avons |
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la quantité dissoute. |
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Nous devons mettre ce que nous avons sur X, si ce n'est pas dans l'ordre... l'ordre des rangées, mais j'ai des minutes, je vais le mettre là-dedans. |
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Le lot est notre identifiant expérimental. |
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Et puis ces entrées qui changent dans le cadre de notre DOE, nous allons y mettre des variables supplémentaires. |
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Ce que fait JMP, c'est qu'il examine les données récapitulatives. Nous pouvons voir que la fonction moyenne est ce genre de libération dans le temps, ce qui me semble tout à fait logique. |
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Je peux aussi voir que j'ai beaucoup de variabilité, un peu dans ce |
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Délai de 60 à 120 minutes, ce qui est assez courant. |
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Et j'ai une certaine capacité à nettoyer mes données, mais je sais que ces données sont assez solides, donc je ne vais pas m'embrouiller avec ça. Ce que je dois faire, c'est dire à JMP quelle est ma cible, et ma cible est ma liste de référence. |
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Je suis maintenant prêt à exécuter un modèle. |
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Il existe différents modèles disponibles, mais j'ai utilisé des b-splines avec beaucoup de données de dissolution, et cela semble fonctionner très, très bien. |
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Ce que JMP va faire, c'est trouver le meilleur ajustement statistique absolu. |
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Cela n'a aucun sens pour mes données, je sais que ma concentration de drogue dans les médias |
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grandit avec le temps. Il n'a jamais chuté, donc avoir ces points d'inflexion dans les sections que j'ai choisies pour cette fonction n'a aucun sens. Toutes ces zones sont des nœuds, et c'est ainsi que nous décomposons une fonction complexe en quelques morceaux, pour pouvoir avoir une meilleure idée de la façon de la modéliser. |
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Eh bien, je peux réparer ça. Je sais que cubique et quadratique n'ont aucun sens, et je sais que six nœuds vont très bien fonctionner, alors je vais jeter ça là-dedans. Je peux en mettre autant que je veux. |
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Maintenant, JMP me donne toujours ces neuf nœuds. J'ai besoin d'avoir une certaine expertise en la matière ici. Je pense que je peux le faire en six. Je peux voir que je ne gagne pas beaucoup d'ajustement de modèle en allant au-delà de six. |
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Mais je veux une saturation suffisante dans cette zone inférieure, car c'est là que le dumping de dose pourrait se produire. C'est là que je suis vraiment intéressé à déterminer |
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si j'ai une quantité efficace dans le sang. Je vais donc configurer cette mise à jour. |
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Maintenant, celui-là n'est pas si génial. Je vais réessayer. |
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D'accord, j'obtiens donc un ajustement très raisonnable pour cette configuration et j'ai vraiment mes points là où je les veux. Et je regarde ça, ça a beaucoup de sens. |
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Maintenant, ce que JMP a fait mathématiquement, c'est de voir pour cette fonction moyenne, il y a un taux d'augmentation élevé au début, c'est 83% de l'explication de la forme de cette courbe, ce qui change la forme de cette courbe, si vous voulez. |
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Et je vois aussi qu'il y a environ 15% d'influence d'une baisse. Et je peux vous dire que cela est probablement dû aux polymères ; J'ai des polymères à action rapide et lente, ce qui est tout à fait logique. |
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Et puis nous en avons un autre qui est peut-être une plongée très profonde. |
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Maintenant, nous pouvons jouer avec cela si nous le voulons, mais je vais simplement laisser cela avec les trois fonctions propres. |
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Ceci est mon analyse de données fonctionnelles, le profil de prédiction que nous obtenons est exprimé en termes de composants principaux fonctionnels, ce qui peut être quelque peu difficile à interpréter. Nous allons avancer et nous allons lancer le DOE fonctionnel. |
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Nous faisons cela, nous pouvons voir que nos intrants sont maintenant les intrants du processus, nous pouvons donc voir comment les changements apportés à ces intrants ont un effet sur notre dissolution. |
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Mais ce que nous voulons faire, c'est que nous voulons trouver les meilleurs réglages. Donc, ce que nous pouvons faire, c'est aller dans l'optimisation et demander à JMP de maximiser. Et ce que JMP va faire |
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est-ce qu'il va trouver le minimum absolu de l'erreur intégrée du RLD cible. Ce sera la prédiction la plus proche de notre cible. |
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Nous pouvons voir que nous avons environ 1800 forces de compression, environ 12% de polymère A et environ 4% de polymère B. |
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Et lorsque nous les déplaçons vers différents points, nous pouvons voir |
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quelle est la différence par rapport à la cible, donc celle-ci a environ 1,54 pour 60 minutes. |
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Et à 120, il tombe à moins 1,2. |
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À 240, nous arrivons à moins 0,7. Cela vous donne donc une idée de la distance à laquelle nous sommes, peu importe où nous en sommes sur la courbe. |
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Il est temps pour une comparaison tête à tête. |
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Puisque nous avons plus de points dans notre DOE fonctionnel, nous allons utiliser ce profileur pour simuler car je n'ai pas la possibilité de faire des lots, mais cela va être une estimation aussi proche que possible. |
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Dans le simulateur, nous pouvons simplement ajuster |
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pour tenir compte de ce que nous pouvons voir se produire dans les contrôleurs de la presse, en ce qui concerne la quantité de variation que nous voyons dans la force de compression principale, et nous pouvons ajuster une certaine variation dans le polymère A et le polymère B. |
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Une fois que nous avons fait cela, |
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nous pouvons exécuter cinq analyses avec les paramètres FDOE qui sont optimaux et nous pouvons exécuter cinq analyses avec les paramètres optimaux des moindres carrés, et voyons comment ils se comparent. |
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Les simulations nous ont permis de comparer ce qui est susceptible de se produire lorsque nous exécutons des tests de confirmation. |
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Et ce que nous voyons, ce sont les paramètres affichés pour le modèle des moindres carrés, qui supposent l'indépendance, ne sont vraiment pas les paramètres dont nous avons besoin. Nous avons un certain biais. Nous n'obtenons pas une courbe aussi proche de la cible que possible. |
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Nous utilisons le FDOE, nos courses optimales sont très, très proches de la courbe et vous pouvez voir que notre compression principale, nos polymères sont assez différents entre ces deux résultats. |
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Merci Rob pour cette explication. Il y a donc certaines considérations que nous devons garder à l'esprit lorsque nous utilisons ces méthodes. Tout d'abord, un |
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plan de mesure qui devrait être...doit être établi avec l'équipe d'analyse ou l'équipe de laboratoire pour s'assurer qu'il y a suffisamment de tirages précoces |
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des médias pour créer un premier profil réaliste. Et quand nous disons profil précoce, c'est avant 90 minutes environ. |
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Et deuxièmement, l'exactitude et la précision de l'appareil, qui doivent être établies pour connaître la limite basse, car de très petites quantités de média peuvent ne pas être mesurées avec précision. |
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Et le troisième est la variation des résultats dans les points temporels, qui doit être connue sous le nom de variabilité élevée si elle est supérieure à 10% en premier car cela peut nécessiter d'autres méthodes. |
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Donc, maintenant que nous avons établi cette méthode pour les prochaines étapes, nous aimerions établir un critère d'acceptation. |
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Nous avons constaté que l'erreur de modèle de... pour le DOE fonctionnel qui semble être plus grande aux points temporels antérieurs. |
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Cela peut être dû au faible pourcentage de dissolution et au taux d'augmentation rapide, ce qui crée une forte variabilité. |
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Et la quantité d'erreur de modèle est critique pour l'établissement de critères d'acceptation. Il y a probablement une contribution cumulative des FPC |
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faible... trop faible pour une utilisation pratique et l'erreur intégrée de la cible pourrait fournir des preuves d'acceptation. |
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Et le dernier, créant une somme de carrés pour la différence par rapport à la cible de points temporels importants qui pourraient permettre la similitude F2 utilisée pour l'acceptation. Cependant, des travaux supplémentaires sont nécessaires pour explorer ce concept. |
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Eh bien, merci beaucoup de vous être joint à nous et nous espérons que cette conférence, cette approche vous sera utile dans votre travail. |
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Et nous allons passer du temps pour des questions en direct, mais nous sommes très intéressés par vos commentaires sur cette méthode, en particulier toute idée sur la façon d'établir des critères d'acceptation. |
