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Ein neuer Entschluss zur Auflösung: Modell zur Arzneimittelauflösung mit funktionellem DOE (2021-US-30MP-916)

Niveau: Mittelstufe

 

Amanjot Kaur, Statistiker, Perrigo
Rob Lievense, leitender Systemingenieur, JMP

 

Formulierungswissenschaftler haben viel Arbeit investiert, um eine Formulierung mit verlängerter Wirkstofffreisetzung zu finden, die den Wirkstofffreisetzungszielen entspricht. Bei generischen Produkten (ANDA) besteht das Hauptziel darin, kritische Qualitätsmerkmale (einschließlich der zeitlichen Auflösung) mit dem in der Referenzliste aufgeführten Arzneimittel (RLD) abzugleichen. Dieser Artikel veranschaulicht, wie funktionelles DOE eine äußerst robuste und benutzerfreundliche Technik zur schnellen Optimierung eines Zielauflösungsprofils mit weniger Ressourcen ist.

Während der Entwicklung werden im Laufe der Zeit Auflösungsdaten gesammelt und es sind eingehende Analysen erforderlich, um die Auswirkung der Formulierungs-/Prozessvariablen auf die Produktleistung zu verstehen. Regressionsmodelle für bestimmte Zeitpunkte (z. B. 1, 2, 6 und 12 Stunden) wurden typischerweise verwendet, um die Freisetzungsreaktionen mit den Formulierungs-/Prozessvariablen zu korrelieren; Allerdings verletzen solche Analysen die Annahme der Unabhängigkeit der Antworten. Es besteht ein großer Bedarf an robusten statistischen Instrumenten, mit denen die erforderlichen Inputmengen bestimmt werden können, um ein möglichst ähnliches Profil des Entwicklungsprodukts wie das Referenzarzneimittel zu erhalten. Funktionelle DOE in JMP zur Modellauflösung ist ein neues und wichtiges Werkzeug für den Einsatz im Rahmen eines Arzneimittelentwicklungsprogramms.

 

 

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Lautsprecher	Transkript
Bill Worley	oder.
	Ist.
	Es ist.
	Vielen Dank, dass Sie sich heute die Discovery-Präsentation von Rob und mir angesehen haben. Heute diskutieren wir über das Thema, einen neuen Entschluss zur Auflösung,
	Dabei handelt es sich um die Modellierung von Arzneimittelauflösungsdaten mithilfe funktioneller DOE. Ich möchte mich zunächst vorstellen. Mein Name ist Amanjot Kaur. Ich bin Statistiker bei Perrigo Company.
	Und mein Co-Autor, der sich mir hier anschließt, ist Rob Lievense. Zuerst reden wir über ... Ich gebe Ihnen eine kleine Einführung in das Thema, das wir heute besprechen,
	Anschließend folgt eine Einführung in den Auflösungstest und warum er wichtig ist. Anschließend besprechen und vergleichen wir die bisherigen Methoden, die wir verwendet haben
	um die beste Eingabe zu finden, die zum Zielauflösungsprofil passt, und verglich sie mit der funktionalen DOE, die jetzt in JMP Pro verfügbar ist.
	Wie ich bereits erwähnt habe, arbeite ich als Statistiker bei Perrigo, einem Pharmaunternehmen, das sehr, sehr gut ... einen großen Marktanteil bei rezeptfreien Medikamenten und Generika hat.
	Wir beschäftigen uns regelmäßig mit der festen Darreichungsform, die zu neuen Produkten weiterentwickelt wird.
	Die Formulierungswissenschaftler dieser Pharmaunternehmen investieren viel ... viel Zeit und Mühe in den Versuch, eine Kandidatenformulierung zu finden, die dem angestrebten Auflösungsprofil einer verlängerten Freisetzung entspricht
	Tablets. Heutzutage sind Retardtabletten wirklich ... sie sind mehr ...
	Im Vergleich zu Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung ist die Nachfrage höher, wie Sie auf dieser Folie sehen können. Wenn Sie eine Tablette mit sofortiger Wirkstofffreisetzung einnehmen, werden Sie diese innerhalb von 24 Stunden einnehmen
	Acht bis zehn Tabletten, und im Vergleich zu Retardtabletten nehmen Sie innerhalb von 24 Stunden nur zwei Tabletten ein. Deshalb sind die Retardtabletten den Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung vorzuziehen
	Tabletten freigeben. Wenn ich von einem Zielauflösungsprofil spreche, kann es sich um ein aktuell vermarktetes Medikament handeln, das als orales oder referenzgelistetes Medikament bekannt ist, oder es kann sich um eine Charge handeln, die für klinische Studien verwendet wird, auch Bio-Charge genannt.
	Und die Daten, die während der Formulierungsentwicklung von Generika gesammelt werden, werden alle in Form einer NDA (Abkürzung für New Drug Application) bei der FDA eingereicht, was in meiner Arbeit wirklich üblich ist.
	Das Hauptziel des Produkts bei dieser Formulierungsentwicklung besteht darin, alle kritischen Qualitätsmerkmale, einschließlich der zeitlichen Auflösung, an die ??? anzupassen.
	Nehmen wir uns also eine Minute Zeit und erfahren Sie etwas über Auflösungstests und warum sie wichtig sind.
	Wenn wir Medikamente einnehmen, geschieht dies im menschlichen Körper in fester Darreichungsform. Diese setzen den Wirkstoff frei und verarbeiten ihn ... und zwar in einer bestimmten Geschwindigkeit aus dem Körper. Dies zeigen die klinischen Studien.
	Dass sich ein Spitzenwert ergibt, wenn die maximale Menge des Arzneimittels im Blut vorhanden ist, wie lange diese anhalten und wie lange die Konzentration des Arzneimittels im Blutkreislauf abnimmt, wenn es aus dem Körper ausgeschieden wird.
	Die Labormethoden, die zur Überwachung der Produktqualität eingesetzt werden, verfügen nicht über denselben Mechanismus, sondern versuchen, ihn möglichst genau zu reproduzieren
	zum menschlichen Körper. Und es gibt mehrere Techniken, die verwendet werden, aber alle beinhalten typischerweise die Freisetzung des Wirkstoffs
	in Medien, und dieser wird als Prozentsatz der Gesamtdosis gemessen. In den Formeln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung nutzen sie Formulierungswissenschaftler, sie verwenden Materialien und
	Bei Verarbeitungsmethoden wird davon ausgegangen, dass eine bestimmte Arzneimittelmenge schnell genug freigesetzt wird, um wirksam zu sein, wobei die langsame Freisetzung über einen längeren Zeitraum erforderlich ist, um den Arzneimittelspiegel im Verhältnis zur Ausscheidungsrate aufrechtzuerhalten.
	Nachdem wir uns nun mit Auflösungstests auskennen, können wir einen Blick auf die Methoden werfen, die wir zuvor zur Analyse dieser Auflösungsdaten verwendet haben.
	Ähnlichkeitsprofil ... Ähnlichkeit von Profilen, das heißt ... das wurde durch die grafische Darstellung der Durchschnittsergebnisse der Kandidatenchargen für das Produkt erstellt. Normalerweise verwenden wir zwei Methoden. Das erste ist das F2-Ähnlichkeitskriterium.
	Dies wird verwendet, um die Summe der quadratischen Differenzen der in Medien zu mehreren ... für mehrere Zeitpunkte freigesetzten Prozent zu kompilieren.
	Wissenschaftler verlassen sich in der Regel auf ihre Prinzipien und Erfahrung, um Versuchschargen zu erstellen, die hoffentlich dem Ziel ähneln. Es handelt sich also um eine Hit-and-Trial-Methode.
	Bei dieser Methode ist ein Wert von 50 oder höher als 50 wünschenswert, um anzuzeigen, dass die Chargen zu den gleichen Zeitpunkten höchstens plus oder minus 10 % vom Zielprofil abweichen.
	Der zweite Ansatz, den wir verwenden, ist ein fortschrittlicherer Ansatz, der durch die Nutzung von „Quality by Design“ in der Pharmaindustrie entstanden ist. Das ist ein multivariates Modell der kleinsten Quadrate, das aus geplanten Experimenten stammt. So,
	Wie Sie vielleicht wissen, erstellen die Methoden der kleinsten Quadrate eine Gleichung dafür, wie jeder Input ... Input den Auflösungsoutput beeinflusst
	für bestimmte Zeitpunkte. Für Formeln mit verlängerter Freisetzung betrachten wir daher normalerweise eine Zeitfreigabe von einer Stunde, zwei Stunden, sechs Stunden und dann 12 Stunden.
	Der in JMP verfügbare Vorhersageprofiler bietet die Funktionalität zum Bestimmen der Eingabeeinstellungen, um den Vergleich der besten Ergebnisse für alle Lösungszeitpunkte zu erhalten.
	Die Frage ist nun: Wenn wir über diese Fähigkeiten verfügen, warum prüfen wir dann den neuen Ansatz?
	Das Problem mit diesen Methoden, die wir heute haben, besteht darin, dass sie F2-Ähnlichkeitsversuche und multivariate kleinste Quadrate behandeln
	Zeitpunkte des Auflösungsprofils als unabhängige Ausgaben, und wir wissen, dass die Freisetzung dieser Zeitpunkte zu einer Stunde auch die Ergebnisse zu späteren Zeitpunkten beeinflusst.
	Aus diesem Grund brauchen wir einen neuen Ansatz und zweitens das funktionale DOE. Es behandelt alle Zeitpunkte als abhängige Zeitpunkte und ist eine äußerst robuste und benutzerfreundliche Technik, mit der wir unser Zielauflösungsprofil schnell und einfach optimieren können wenige Ressourcen.
	Lassen Sie mich Ihnen kurz ein Beispiel eines Entwicklungsprojekts zeigen, bei dem die multivariate Regressionsmethode der kleinsten Quadrate verwendet wird. Wie Sie hier in dieser Datentabelle sehen können, handelt es sich also um ein DOE, das für ein Projekt erstellt wurde, und wir haben 12
	Chargen (12 Chargen?) 12 Chargen hier. Die erste, die Hauptkompressionskraft, dort sind Polymer A und B, das sind die drei Eingabefaktoren und
	verschiedene Zeitpunkte bei 60 Minuten, 120 Minuten, 240 und 360. Wir haben hier alle Zeitpunkte. Und wenn wir uns die kleinsten Quadrate ansehen, die hier passen, können Sie sehen, dass unsere Haupteffekte und Interaktionen alle ziemlich bedeutsam sind, und wenn Sie einfach nach unten scrollen
	Am Ende des Berichts sehen Sie einen Vorhersage-Profiler ... wo er Ihnen angezeigt wird ... wo wir alle Einstellungen haben ... wir haben uns bereits Ziele gesetzt, was wir wollen und wir können unsere Ziele maximieren
	Erwünschtheit und es wird Ihnen eine Einstellung angezeigt, die Ihnen zeigt, dass dies die gewünschte Einstellung ist, die Sie benötigen, um Ihr gewünschtes Profil oder eine Übereinstimmung mit dem Ziel zu erhalten.
	wenn du es sagen willst. Das ist also, was wir mit der Methode der kleinsten Quadrate erhalten. Mein ehemaliger Kollege Rob Lievense wird Ihnen die funktionale DOE zeigen, die unserer Meinung nach eine viel bessere Möglichkeit ist, die Formulierung oder den Prozess zu optimieren.
	Danke AJ. Sie haben die ganze Arbeit, die wir bei der Umstellung auf eine Quality-by-Design-Kultur und bei den multivariaten Modellen geleistet haben, wirklich gut erklärt.
	Jetzt sind wir bereit für den nächsten Schritt. Ich bin Rob Lievense und leitender Systemingenieur bei JMP, aber ich war über 10 Jahre in der Pharmaindustrie tätig und habe ein Buch über QbD und die Verwendung von JMP geschrieben.
	Deshalb möchte ich Ihnen dieses Thema der Untersuchung funktionaler Daten zeigen, insbesondere funktionaler Daten mithilfe eines DOE.
	Dies funktioniert wirklich gut für Auflösungsdaten.
	Für die funktionale Datenanalyse benötigen wir eine gestapelte Tabelle, die am besten funktioniert. Ich habe also eine Minutenspalte, ich habe die Auflösung für die sechs Proben zu jedem Zeitpunkt, ich habe die Charge und ich habe meine Prozesseingaben.
	Jetzt möchte ich mir das zunächst einmal ansehen
	als Auflösung nach Minuten. Eines der Dinge, die ich sehen kann, ist: Hier ist mein Ziel, hier sind all die Dinge, die ich mit meinen Experimenten versuche. Das wird wirklich deutlich
	das sind abhängige Kurven. Was auch immer zu frühen Zeitpunkten passiert, hat Einfluss auf spätere Zeitpunkte. Daher ist es wirklich albern, dies modellieren zu wollen, indem man einfach die Zeitpunkte einbezieht und sie als unabhängig behandelt.
	Auf diese Weise können wir mehr Daten nutzen, die von den Geräten kommen.
	Dies hilft uns, die robusteste Funktion zu entwickeln. Je mehr Züge wir haben, desto besser wird es sein.
	Deshalb werde ich hier meine funktionale Datenerkundung durchführen.
	Wir haben
	die Menge gelöst.
	Wir müssen das, was wir haben, über
	Batch ist unsere experimentelle ID.
	Und dann werden wir diese Eingaben, die sich im Rahmen unseres DOE ändern, als zusätzliche Variablen einfügen.
	JMP betrachtet die zusammenfassenden Daten. Wir können sehen, dass die durchschnittliche Funktion diese Art der Freigabe im Laufe der Zeit ist, was für mich absolut sinnvoll ist.
	Ich kann auch sehen, dass ich in gewisser Weise eine große Variabilität habe
	Zeitrahmen von 60 bis 120 Minuten, was ziemlich üblich ist.
	Und ich habe einige Möglichkeiten, meine Daten zu bereinigen, aber ich weiß zufällig, dass diese Daten ziemlich solide sind, also werde ich damit nicht herumspielen. Was ich tun muss, ist JMP mitzuteilen, welches mein Ziel ist, und mein Ziel ist mein in der Referenzliste aufgeführter Drop.
	Jetzt bin ich bereit, ein Modell auszuführen.
	Es stehen verschiedene Modelle zur Verfügung, aber ich habe B-Splines mit vielen Auflösungsdaten verwendet und es scheint sehr, sehr gut zu funktionieren.
	Was JMP tun wird, ist, die absolut beste statistische Anpassung zu finden.
	Für meine Daten ergibt das keinen Sinn, ich weiß, dass meine Drogenkonzentration in den Medien liegt
	wächst mit der Zeit. Es ist nie abgefallen, daher macht es keinen Sinn, diese Wendepunkte in den Abschnitten zu haben, in denen ich diese Funktion auseinandergenommen habe. Alle diese Bereiche sind Knoten, und auf diese Weise zerlegen wir eine komplexe Funktion in einige Teile, um eine bessere Vorstellung davon zu bekommen, wie sie modelliert werden soll.
	Nun, ich kann das beheben. Ich weiß, dass kubisch und quadratisch einfach keinen Sinn ergeben, und ich weiß zufällig, dass sechs Knoten ganz gut funktionieren werden, also werde ich das da reinwerfen. Ich kann so viele hinzufügen, wie ich möchte.
	Jetzt gibt mir JMP immer noch diese neun Knoten. Ich muss hier etwas Fachwissen mitbringen. Ich denke, dass ich das in sechs schaffen kann. Ich kann sehen, dass ich nicht viel an Modelltauglichkeit gewinne, wenn ich über sechs hinausgehe.
	Ich möchte jedoch in diesem unteren Bereich eine ausreichende Sättigung, da es dort zu Dosisdumping kommen kann. Das ist es, was mich wirklich interessiert
	wenn ich irgendeine wirksame Menge im Blutkreislauf habe. Also werde ich dieses Update einstellen.
	Nun, das ist nicht so toll. Ich werde es noch einmal versuchen.
	Okay, ich finde dieses Setup sehr gut geeignet und habe meine Punkte wirklich dort, wo ich sie haben möchte. Und ich schaue mir das an, das macht sehr viel Sinn.
	Nun hat JMP mathematisch gesehen, dass es für diese Durchschnittsfunktion eine frühe hohe Anstiegsrate gibt, das sind 83 % der Erklärung für die Form dieser Kurve, was, wenn man so will, die Form dieser Kurve verändert.
	Und ich sehe auch, dass ein Rückgang einen Einfluss von etwa 15 % hat. Und ich kann Ihnen sagen, dass das wahrscheinlich an den Polymeren liegt; Ich habe schnell und langsam wirkende Polymere, das macht also absolut Sinn.
	Und dann haben wir noch eins, das vielleicht sehr tiefgreifend ist.
	Jetzt können wir damit herumspielen, wenn wir wollen, aber ich belasse es einfach bei den drei Eigenfunktionen.
	Dies ist nun meine funktionale Datenanalyse. Das Vorhersageprofil, das wir erhalten, wird anhand der funktionalen Hauptkomponenten ausgedrückt, was etwas schwierig zu interpretieren sein kann. Wir werden weitermachen und das funktionale DOE auf den Markt bringen.
	Wenn wir das tun, können wir sehen, dass unsere Eingaben nun die Eingaben für den Prozess sind, sodass wir sehen können, wie sich Änderungen dieser Eingaben auf unsere Auflösung auswirken.
	Aber wir wollen die besten Einstellungen finden. Was wir also tun können, ist, in die Optimierung einzusteigen und JMP zu bitten, zu maximieren. Und was JMP tun wird
	Wird das absolute Minimum des integrierten Fehlers aus der Ziel-RLD ermittelt? Das wird die Vorhersage sein, die unserem Ziel absolut am nächsten kommt.
	Wir können sehen, dass wir eine Kompressionskraft von etwa 1.800 haben, etwa 12 % Polymer A und etwa 4 % Polymer B.
	Und wenn wir diese an verschiedene Punkte verschieben, können wir sehen
	Was ist der Unterschied zum Ziel, also hat dieser etwa 1,54 für 60 Minuten.
	Und bei 120 sinkt er auf minus 1,2.
	Bei 240 erreichen wir minus 0,7. So erhalten Sie eine Vorstellung davon, wie weit wir davon entfernt sind, unabhängig davon, wo wir uns auf der Kurve befinden.
	Es ist Zeit für einen direkten Vergleich.
	Da wir mehr Punkte in unserem funktionalen DOE haben, werden wir diesen Profiler zur Simulation verwenden, da ich nicht in der Lage bin, Stapel zu erstellen, aber dies wird eine möglichst genaue Schätzung sein.
	Im Simulator können wir uns einfach anpassen
	um das zu berücksichtigen, was wir in den Pressensteuerungen beobachten können, was das Ausmaß der Schwankungen bei der Hauptkompressionskraft betrifft, und wir können einige Schwankungen bei Polymer A und Polymer B ausgleichen.
	Sobald wir das getan haben,
	Wir können fünf Läufe mit den optimalen FDOE-Einstellungen durchführen und wir können fünf Läufe mit den optimalen Einstellungen der kleinsten Quadrate durchführen. Schauen wir uns dann an, wie sie sich vergleichen.
	Mithilfe der Simulationen konnten wir vergleichen, was wahrscheinlich passieren wird, wenn wir einige Bestätigungsläufe durchführen.
	Und was wir sehen, ist, dass die für das Modell der kleinsten Quadrate gezeigten Einstellungen, die Unabhängigkeit voraussetzen, wirklich nicht die Einstellungen sind, die wir brauchen. Wir haben eine gewisse Voreingenommenheit. Wir bekommen keine Kurve, die dem Ziel so nahe kommt, wie wir es nur könnten.
	Wir verwenden das FDOE, unsere optimalen Läufe liegen sehr, sehr nahe an der Kurve und Sie können sehen, dass unsere Hauptkomprimierung, unsere Polymere, zwischen diesen beiden Ergebnissen ziemlich unterschiedlich sind.
	Danke, Rob, dass du das erklärt hast. Es gibt also einige Überlegungen, die wir berücksichtigen müssen, wenn wir diese Methoden verwenden. Zunächst einmal a
	Der zu erstellende Messplan muss mit dem Analyseteam oder dem Laborteam erstellt werden, um sicherzustellen, dass genügend Frühproben vorhanden sind
	der Medien, um ein realistisches Frühprofil zu erstellen. Und wenn wir „frühes Profil“ sagen, dann ist es vor etwa 90 Minuten.
	Und zweitens muss die Genauigkeit und Präzision des Geräts ermittelt werden, um die Untergrenze zu kennen, da sehr kleine Medienmengen möglicherweise nicht genau gemessen werden.
	Und der dritte Faktor ist die Variation der Ergebnisse innerhalb der Zeitpunkte, die als hohe Variabilität bezeichnet werden muss, wenn sie zunächst mehr als 10 % beträgt, da hierfür möglicherweise andere Methoden erforderlich sind.
	Nachdem wir nun diese Methode für die nächsten Schritte etabliert haben, möchten wir ein Akzeptanzkriterium festlegen.
	Wir haben festgestellt, dass der Modellfehler von ... für das funktionale DOE zu den früheren Zeitpunkten größer zu sein scheint.
	Dies kann auf den geringen gelösten Anteil und die schnelle Anstiegsrate zurückzuführen sein, wodurch die hohe Variabilität entsteht.
	Und die Größe des Modellfehlers ist entscheidend für die Festlegung von Akzeptanzkriterien. Es gibt wahrscheinlich einen kumulativen Beitrag von FPCs
	niedrig ... zu niedrig für den praktischen Gebrauch und der integrierte Fehler vom Ziel könnte einen Beweis für die Akzeptanz liefern.
	Und die letzte Möglichkeit besteht darin, eine Summe von Quadraten für die Differenz zum Ziel wichtiger Zeitpunkte zu erstellen, die eine F2-Ähnlichkeit ermöglichen könnte, die für die Akzeptanz verwendet wird. Es bedarf jedoch weiterer Arbeit, um dieses Konzept zu erforschen.
	Vielen Dank, dass Sie sich uns angeschlossen haben, und wir hoffen, dass dieser Vortrag und dieser Ansatz für Ihre Arbeit nützlich sein werden.
	Und wir werden für Live-Fragen da sein, sind aber sehr an Ihrem Feedback zu dieser Methode interessiert, insbesondere an Ideen zur Festlegung von Akzeptanzkriterien.

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