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용해에 대한 새로운 결의: 기능적 DOE를 사용한 모델 약물 용해(2021-US-30MP-916)

레벨: 중급

 

Amanjot Kaur, 통계학자, Perrigo
Rob Lievense, JMP 수석 시스템 엔지니어

 

제제 과학자들은 약물 방출 목표와 일치하는 연장 방출 제제를 찾기 위해 상당한 시간을 투자했습니다. 제네릭(ANDA) 제품의 경우 기본 목표는 중요한 품질 특성(시간 경과에 따른 용출 포함)을 참조 목록 의약품(RLD)과 일치시키는 것입니다. 이 백서에서는 기능적 DOE가 더 적은 리소스로 신속하게 표적 용출 프로파일을 최적화하기 위한 매우 강력하고 사용하기 쉬운 기술임을 보여줍니다.

용출 데이터는 개발 과정에서 시간이 지남에 따라 수집되며 제제/공정 변수가 제품 성능에 미치는 영향을 이해하기 위해 심층 분석이 필요합니다. 특정 시점(예: 1, 2, 6 및 12시간)에 대한 회귀 모델은 일반적으로 방출 반응을 제제/공정 변수와 연관시키는 데 사용되었습니다. 그러나 그러한 분석은 응답에 대한 독립성 가정을 위반합니다. 참조 약물에 대한 개발 제품의 가장 가까운 프로필을 얻는 데 필요한 입력 수준을 결정하는 데 사용되는 강력한 통계 도구가 절실히 필요합니다. 모델 용해를 위한 JMP의 기능적 DOE는 약물 개발 프로그램 내에서 사용할 수 있는 새롭고 중요한 도구입니다.

 

 

자동 생성된 성적표...

 

스피커	성적 증명서
빌 월리	또는.
	이다.
	그것은.
	오늘 Rob과 I의 Discovery 프레젠테이션을 시청해 주셔서 감사합니다. 오늘 우리는 해산하려는 새로운 결의,
	이는 기능적 DOE를 사용하여 약물 해결 데이터를 모델링하는 것입니다. 먼저 제 소개를 하겠습니다. 제 이름은 Amanjot Kaur입니다. 저는 Perrigo Company의 통계학자입니다.
	여기 저와 함께 하시는 공동 저자는 Rob Lievense입니다. 우선, 우리는...오늘 우리가 논의할 주제에 대해 조금 소개하겠습니다.
	이어서 용출 테스트에 대한 소개와 이것이 중요한 이유를 설명합니다. 그런 다음 이전에 사용했던 방법에 대해 논의하고 비교합니다.
	목표 용출 프로필과 일치하는 최상의 입력을 찾아 현재 JMP Pro에서 사용할 수 있는 기능적 DOE와 비교했습니다.
	제가 언급한 것처럼, 저는 Perrigo에서 통계학자로 일하고 있습니다. Perrigo는 제약 회사이고 매우 훌륭하고... 큰 점유율을 가지고 있습니다. 일반의약품과 제네릭 의약품 시장 점유율이 높습니다.
	새로운 제품으로 개발되는 고형 제형을 정기적으로 취급합니다.
	이러한 제약 회사의 제형 과학자들은 서방형의 표적 용해 프로파일과 일치하는 후보 제형을 찾기 위해 많은 시간과 노력을 들였습니다.
	정제. 요즘 확장형 태블릿은 정말...그 이상입니다...
	이 슬라이드에서 볼 수 있듯이 즉각적인 출시에 비해 수요가 더 많습니다. 즉석 출시 태블릿을 복용하는 경우 24시간 내에
	8~10정, 서방형 정제와 비교할 때 24시간 안에 2정만 복용하면 됩니다. 따라서 연장 방출 정제가 즉시보다 선호됩니다.
	방출 정제. 현재 시판되고 있는 경구용 또는 참조 목록 약물이 될 수 있는 표적 용해 프로필을 말할 때 또는 바이오 배치라고도 하는 임상 연구에 사용되는 배치가 될 수 있습니다.
	그리고 제네릭 제품의 제형 개발 중에 수집된 데이터는 모두 NDA(신약 신청의 약자)로 FDA에 제출되는데, 이는 제 업무에서 정말 일반적입니다.
	이 제형 개발 중 주요 제품 목표는 시간 경과에 따른 용해를 포함하여 모든 중요한 품질 속성을 ???에 일치시키는 것입니다.
	잠시 시간을 내어... 용출 테스트에 대해 조금 알아보고 그것이 왜 중요한지 알아보십시오.
	우리가 어떤 약물을 복용할 때 인체에서 일어나는 일은 고체 투여 형태이며 활성 약물 성분을 방출하고 처리되고...주어진 속도로 약물을 몸 밖으로 처리합니다. 이것은 임상 연구에서 나타납니다.
	최고점은 약물의 최대량이 혈액에 존재할 때 발생하며, 약물이 지속되는 기간과 체내에서 배설될 때 혈류에서 약물의 최종 감소입니다.
	제품의 품질을 모니터링하는 데 사용되는 실험실 방법은 동일한 메커니즘을 가지고 있지 않지만 최대한 복제하려고 합니다.
	인체에. 그리고 사용되는 여러 가지 기술이 있지만 모두...모두 일반적으로 활성 약물 성분의 방출을 포함합니다.
	총 선량의 백분율로 측정됩니다. 확장 방출 공식에서 그들은 제형 과학자를 활용하고 재료를 활용합니다.
	배설 속도에 대한 약물 수준을 유지하기 위해 시간이 지남에 따라 느린 방출이 필요한 특정 양의 약물이 효과적일 만큼 빠르게 방출된다고 가정하는 처리 방법.
	이제 용출 테스트에 대해 알았으므로 이전에 이 용출 데이터를 분석하는 데 사용했던 방법을 살펴볼 수 있습니다.
	유사성 프로파일...프로파일의 유사성 즉...후보 배치의 평균 결과를 제품에 그래프로 표시하여 수행되었습니다. 우리는 보통 두 가지 방법을 사용합니다. 첫 번째는 F2 유사성 기준,
	이는 여러 시점에 대해 여러 미디어에서 발표된 백분율의 제곱 차이의 합을 컴파일하는 데 사용됩니다.
	과학자들은 일반적으로 자신의 원칙과 경험에 의존하여 목표와 유사한 시험 배치를 생성하므로 적중 및 시험 방법입니다.
	이 방법에서 값 50 또는 50보다 큰 값은 배치...배치가 동일한 시점에서 대상 프로파일과 기껏해야 ±10% 차이가 있음을 나타내는 것이 바람직합니다.
	우리가 사용하는 두 번째 접근 방식은 제약 산업에서 설계에 의한 품질 활용을 통해 나온 고급 접근 방식입니다. 그것은 설계된 실험에서 나온 다변량 최소 제곱 모델입니다. 그래서,
	아시다시피 최소 제곱법은 각 입력...입력이 용출 출력에 미치는 영향에 대한 방정식을 생성합니다.
	지정된 시점에 대해. 따라서 연장 방출 공식의 경우 일반적으로 1시간, 2시간, 6시간, 12시간 시간 방출을 살펴봅니다.
	모든 솔루션 시점에 대한 최상의 결과를 비교하기 위해 입력 설정을 결정하는 기능을 제공하는 JMP에서 사용할 수 있는 예측 프로파일러입니다.
	이제 질문은 우리가 이러한 기능을 가지고 있다면 왜 새로운 접근 방식을 살펴보는 것입니까?
	오늘날 우리가 가지고 있는 이러한 방법의 문제는 F2 유사성 시도와 다변량 최소 제곱, 두 방법 모두 다음을 처리한다는 것입니다.
	용출 프로파일의 시점을 독립적인 출력으로, 우리는 이후 시점에서도 결과에 영향을 미칠 한 시간에서의 방출을 알고 있습니다.
	이것이 바로 우리에게 새로운 접근 방식이 필요한 이유이며, 두 번째로 기능적 DOE가 필요합니다. 모든 시점을 종속 시점으로 취급할 것이며, 이는 매우 강력하고 사용하기 쉬운 기술로, 몇 가지 자원.
	다변량 최소 제곱 회귀 방법을 사용하는 개발 프로젝트의 한 예를 보여드리겠습니다. 여기 이 데이터 테이블에서 볼 수 있듯이 이것은...이것은 하나의 프로젝트를 위해 생성된 DOE이고 우리는 12개를 가지고 있습니다.
	배치(12개 배치?) 여기에 12개의 배치가 있습니다. 첫 번째, 주요 압축력, 폴리머 A 및 B, 이들은 세 가지 입력 요소이며,
	60분, 120분, 240, 360에서 서로 다른 시점. 여기에 모든 시점이 있습니다. 그리고 여기에 맞는 최소 제곱을 보면 우리의 주요 효과와 상호 작용이 모두 상당히 중요하다는 것을 알 수 있습니다.
	보고서가 끝날 때까지 예측 프로파일러가...제공할 위치...모든 설정이 있는 위치...우리는 이미 목표를 설정했고 원하는 것을 최대화할 수 있습니다.
	원하는 프로필을 얻거나 대상과 일치하는 데 필요한 설정임을 보여주는 설정을 제공합니다.
	당신이 말하고 싶다면. 그래서 이것은 우리가 최소 제곱 적합에서 얻는 것입니다. 제 전 동료인 Rob Lievense가 기능적 DOE를 보여줄 것입니다. 우리는 이것이 제형이나 프로세스를 최적화하는 훨씬 더 나은 방법이라고 생각합니다.
	감사합니다. 당신은 우리가 디자인 문화에 의한 품질로 변경하고 다변량 모델에 도달하는 모든 작업을 정말 잘 설명했습니다.
	이제 다음 단계를 위한 준비가 되었습니다. 저는 Rob Lievense이고 JMP의 수석 시스템 엔지니어이지만 제약 업계에 10년 이상 종사했으며 QbD와 JMP 사용에 관한 책을 썼습니다.
	그래서 기능적 데이터 탐색, 특히 DOE를 사용하는 기능적 데이터에 대한 이 주제를 보여드리고자 합니다.
	이것은 용출 데이터에 매우 효과적입니다.
	기능적 데이터 분석을 위해서는 가장 잘 작동하는 스택 형식의 테이블이 필요합니다. 그래서 분 열이 있고, 각 시점에서 6개 샘플에 대한 디졸브가 있고, 배치가 있고, 프로세스 입력이 있습니다.
	이제 제가 하고 싶은 것은 이것을 먼저 살펴보는 것입니다.
	분 단위로 해산. 그래서 제가 볼 수 있는 것 중 하나는 여기 제 목표가 있다는 것입니다. 여기 제 실험으로 시도하는 모든 것들이 있습니다. 정말 명백해진다.
	이들은 종속 곡선입니다. 초기 시점에 발생하는 모든 일이 이후 시점에 영향을 미치므로 단지 시점을 끌어와 독립적인 것으로 취급하여 이를 모델링할 수 있다는 것은 정말 어리석은 일입니다.
	이런 식으로 장치에서 나오는 데이터를 더 많이 활용할 수 있습니다.
	이는 가장 강력한 기능을 개발하는 데 도움이 됩니다. 당김이 많을수록 더 좋아질 것입니다.
	그래서 여기에서 기능적 데이터 탐색을 실행할 것입니다.
	우리는
	용해된 양.
	우리는 X에 걸쳐 있는 것을 넣어야 합니다. 만약 그것이 순서대로가 아니라면...행 순서로 말이죠. 하지만 저는 시간이 있으니 거기에 집어넣을 것입니다.
	Batch는 실험용 ID입니다.
	그런 다음 DOE의 일부로 변경되는 이러한 입력을 추가 변수로 입력할 것입니다.
	JMP가 하는 일은 요약 데이터를 보는 것입니다. 우리는 평균 기능이 시간이 지남에 따라 이런 종류의 릴리스라는 것을 알 수 있습니다.
	또한 저에게 많은 변동성이 있다는 것을 알 수 있습니다.
	60~120분의 시간 프레임으로 상당히 일반적입니다.
	그리고 제 데이터를 정리할 수 있는 능력이 있지만 이 데이터가 꽤 견고하다는 것을 알게 되었기 때문에 그것을 가지고 장난을 치지 않을 것입니다. 내가 해야 할 일은 JMP에게 내 대상이 무엇인지 알려주는 것입니다. 내 대상은 내 참조 목록 드롭입니다.
	이제 모델을 실행할 준비가 되었습니다.
	다양한 모델이 있지만 용출 데이터가 많은 b-splines를 사용했는데 아주 아주 잘 작동하는 것 같습니다.
	JMP가 수행할 작업은 절대적으로 가장 적합한 통계적 적합도를 찾는 것입니다.
	이것은 내 데이터에 아무런 의미가 없습니다. 미디어에 약물이 집중되어 있다는 것을 알고 있습니다.
	시간이 지남에 따라 자랍니다. 결코 떨어지지 않았으므로 이 함수를 따로 선택한 섹션 내에 이러한 변곡점이 있다는 것은 말이 되지 않습니다. 이 모든 영역은 매듭이며 복잡한 기능을 모델링하는 방법에 대한 더 나은 아이디어를 얻을 수 있도록 복잡한 기능을 일부 조각으로 나누는 방법입니다.
	글쎄, 나는 이것을 고칠 수있다. 저는 3차와 2차가 의미가 없다는 것을 압니다. 그리고 저는 우연히 6개의 매듭이 아주 잘 작동할 것이라는 것을 알고 있습니다. 내가 원하는 만큼 넣을 수 있습니다.
	이제 JMP는 여전히 9노트를 제공합니다. 여기에는 몇 가지 주제에 대한 전문 지식이 필요합니다. 6분 안에 할 수 있을 것 같아요. 6개를 넘어선다고 해서 모델 적합도가 완전히 높아지지는 않는다는 것을 알 수 있습니다.
	그러나 나는 이 낮은 영역에서 충분한 포화를 원합니다. 왜냐하면 이곳이 선량 덤핑이 발생할 수 있는 곳이기 때문입니다. 이것은 내가 결정하는 데 정말로 관심이 있는 곳입니다.
	혈류에 어떤 종류의 효능이 있는지. 그래서 나는 그 업데이트를 설정할 것입니다.
	지금은 그다지 좋지 않습니다. 다시 시도하겠습니다.
	자, 저는 이 설정에 대해 매우 합리적인 핏을 얻었고 제가 원하는 곳에 포인트를 얻었습니다. 그리고 저는 그것을 살펴 봅니다. 그것은 많은 의미가 있습니다.
	이제 JMP가 수학적으로 수행한 것은 이 평균 함수에 대해 보는 것입니다. 초기에 높은 증가율이 있습니다. 이것이 이 곡선의 모양에 대한 설명의 83%입니다. 무엇이 이 곡선의 모양을 변경하는지 말입니다.
	그리고 하락의 약 15%의 영향이 있음을 알 수 있습니다. 그리고 이것이 폴리머 때문일 가능성이 높다고 말할 수 있습니다. 나는 빠르고 느리게 작용하는 폴리머를 가지고 있으므로 완전히 의미가 있습니다.
	그리고 우리는 또 다른 하나가 있는데 그것은 아마도 매우 깊은 잠수일 것입니다.
	이제 우리가 원한다면 이것을 가지고 놀 수 있지만, 나는 이것을 세 가지 Eigen 함수로 남겨둘 것입니다.
	이제 이것이 저의 기능적 데이터 분석입니다. 우리가 얻은 예측 프로필은 기능적 주성분으로 표현되며 이는 해석하기 다소 어려울 수 있습니다. 우리는 앞으로 나아가 기능적인 DOE를 시작할 것입니다.
	그렇게 하면 우리의 입력이 이제 프로세스에 대한 입력임을 알 수 있으므로 이러한 입력에 대한 변경 사항이 해산에 어떤 영향을 미치는지 확인할 수 있습니다.
	하지만 우리가 원하는 것은 최상의 설정을 찾는 것입니다. 따라서 우리가 할 수 있는 일은 최적화로 이동하여 JMP에 최대화를 요청하는 것입니다. 그리고 JMP가 할 일
	대상 RLD에서 통합 오류의 절대 최소값을 찾을 것입니다. 그것은 우리의 목표에 절대적으로 가장 가까운 예측이 될 것입니다.
	약 1,800 압축력, 약 12% 폴리머 A 및 약 4% 폴리머 B가 있음을 알 수 있습니다.
	이것을 다른 지점으로 이동하면 다음을 볼 수 있습니다.
	목표값과의 차이는 무엇입니까? 따라서 이것은 60분 동안 약 1.54입니다.
	그리고 120에서는 -1.2로 떨어집니다.
	240에서 마이너스 0.7이 됩니다. 따라서 우리가 곡선의 어느 위치에 있든 관계없이 우리가 얼마나 멀리 떨어져 있는지에 대한 아이디어를 제공합니다.
	머리를 맞대고 비교하는 시간입니다.
	기능적 DOE에 더 많은 포인트가 있으므로 이 프로파일러를 사용하여 시뮬레이션할 것입니다. 배치를 만들 수 있는 능력이 없기 때문입니다.
	시뮬레이터에서 조정할 수 있습니다.
	주 압축력에서 볼 수 있는 변화의 양만큼 프레스 컨트롤러에서 일어나는 일을 허용하고 폴리머 A와 폴리머 B의 일부 변화를 조정할 수 있습니다.
	그렇게 하고 나면
	최적인 FDOE 설정으로 5번 실행하고 최소 제곱 최적 설정으로 5번 실행할 수 있습니다. 어떻게 비교하는지 봅시다.
	시뮬레이션을 통해 일부 확인 실행을 실행할 때 발생할 수 있는 상황을 비교할 수 있었습니다.
	그리고 우리가 보는 것은 독립성을 가정하는 최소 제곱 모델에 대해 표시된 설정이지만 실제로는 우리에게 필요한 설정이 아닙니다. 약간의 편견이 있습니다. 가능한 한 목표에 가까운 곡선을 얻지 못합니다.
	우리는 FDOE를 사용하고 최적의 실행은 곡선에 매우 매우 가깝고 주요 압축, 폴리머가 이 두 결과 사이에서 상당히 다르다는 것을 알 수 있습니다.
	설명해 주셔서 감사합니다, Rob. 따라서 이러한 방법을 사용할 때 염두에 두어야 할 몇 가지 고려 사항이 있습니다. 우선,
	분석 팀 또는 실험실 팀과 함께 설정해야 하는 측정 계획은 충분한 초기 풀이 있는지 확인해야 합니다.
	현실적인 초기 프로필을 만드는 미디어. 그리고 초기 프로필이라고 하면 90분 전 정도입니다.
	그리고 두 번째로 장치의 정확도와 정밀도는 매우 적은 양의 매체가 정확하게 측정되지 않을 수 있으므로 하한을 알기 위해 설정해야 합니다.
	세 번째는 시점 내 결과의 변동성으로, 다른 방법이 필요할 수 있으므로 먼저 10% 이상이면 높은 변동성으로 알려야 합니다.
	이제 다음 단계를 위해 이 방법을 설정했으므로 허용 기준을 설정하려고 합니다.
	초기 시점에서 더 큰 것으로 보이는 기능적 DOE에 대한 모델 오류를 발견했습니다.
	이는 용해도가 낮고 증가율이 빠르기 때문에 높은 변동성이 발생하기 때문일 수 있습니다.
	그리고 모델 오류의 양은 승인 기준을 설정하는 데 중요합니다. FPC의 누적 기여도가 있을 수 있습니다.
	낮음...실용적으로 사용하기에는 너무 낮고 대상에서 통합된 오류는 수용에 대한 증거를 제공할 수 있습니다.
	그리고 마지막으로 수용에 사용되는 F2 유사성을 허용할 수 있는 중요한 시점의 목표와의 차이에 대한 제곱합을 생성합니다. 그러나이 개념을 탐구하려면 몇 가지 추가 작업이 필요합니다.
	저희와 함께 해주셔서 대단히 감사합니다. 이 강연과 이 접근 방식이 귀하의 작업에 유용하기를 바랍니다.
	실시간 질문을 받기 위해 시간을 보낼 예정이지만 이 방법에 대한 귀하의 피드백, 특히 승인 기준을 설정하는 방법에 대한 아이디어에 매우 관심이 있습니다.

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