Vocero
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Transcripción
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| bill worley |
o. |
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Es. |
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Es. |
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Muchas gracias por sintonizar hoy para ver la presentación Discovery de Rob and I. Hoy estamos discutiendo el tema, una nueva resolución de disolver, |
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que está modelando datos de resolución de drogas utilizando DOE funcional. En primer lugar permítame presentarme. Mi nombre es Amanjot Kaur. Soy estadístico de Perrigo Company. |
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Y mi coautor, que se une a mí aquí, es Rob Lievense. En primer lugar, hablaremos sobre... Les daré una pequeña introducción sobre el tema que estamos discutiendo hoy, |
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seguido de una introducción a la prueba de disolución y por qué es importante. Y luego discutiremos y compararemos los métodos anteriores que usamos |
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para encontrar la mejor entrada para que coincida con el perfil de disolución objetivo y lo comparó con el DOE funcional que ahora está disponible en JMP Pro. |
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Como mencioné, trabajo como estadístico en Perrigo, que es una compañía farmacéutica y muy, muy buena... tiene una gran participación... participación en el mercado de medicamentos de venta libre y medicamentos genéricos. |
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Regularmente nos ocupamos de la forma de dosificación sólida, que se desarrollan en nuevos productos. |
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Los científicos de formulación de estas compañías farmacéuticas dedican mucho... mucho tiempo y esfuerzo para intentar encontrar una formulación candidata que coincida con el perfil de disolución objetivo de una liberación prolongada. |
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tabletas En estos días, las tabletas de liberación prolongada son realmente... son más... |
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más demanda, en comparación con la liberación inmediata, como puede ver en esta diapositiva, si está tomando una tableta de liberación inmediata, en 24 horas estará tomando |
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de ocho a 10 tabletas y, en comparación con las tabletas de liberación prolongada, solo tomará dos tabletas en 24 horas. Por lo tanto, las tabletas de liberación prolongada son preferibles a las inmediatas. |
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tabletas de liberación. Cuando digo el perfil de disolución objetivo, puede ser un fármaco actualmente comercializado conocido como oralmente o fármaco listado de referencia, o puede ser un lote que se utiliza para un estudio clínico, también conocido como lote biológico. |
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Y los datos que se recopilan durante el desarrollo de la formulación de productos genéricos, todos se envían a la FDA en NDA (abreviatura de solicitud de nuevos medicamentos), lo cual es muy común en mi trabajo. |
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El principal objetivo principal del producto durante este desarrollo de formulación es hacer coincidir todos los atributos de calidad críticos, incluida la disolución con el tiempo hasta el ???. |
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Así que tomemos un minuto y veamos... aprendamos un poco sobre las pruebas de disolución y por qué son importantes. |
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Cuando tomamos cualquier medicamento, lo que sucede en el cuerpo humano es esa forma de dosificación sólida, que liberará el ingrediente activo del fármaco y lo procesará... y procesará el fármaco fuera del cuerpo a una velocidad determinada. Esto se muestra en los estudios clínicos. |
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Que se produce un pico cuando la cantidad máxima de fármaco está presente en la sangre, cuánto tiempo se mantiene y la eventual disminución del fármaco en el torrente sanguíneo a medida que se excreta fuera del cuerpo. |
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Los métodos de laboratorio que se utilizan para monitorear la calidad del producto, no tienen el mismo mecanismo, pero intentan replicar tanto como sea posible. |
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al cuerpo humano. Y hay múltiples técnicas que se utilizan, sin embargo, todas... todas normalmente implican la liberación del ingrediente activo del fármaco. |
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en los medios, y que se mide como un porcentaje de la dosis total. En las fórmulas de liberación prolongada, utilizan científicos de formulación, utilizan materiales y |
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métodos de procesamiento para suponer que una cantidad específica de fármaco se libera lo suficientemente rápido como para ser eficaz, con la liberación lenta necesaria a lo largo del tiempo para mantener el nivel del fármaco frente a la tasa de excreción. |
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Ahora que conocemos las pruebas de disolución, ahora podemos echar un vistazo a los métodos que usamos anteriormente para analizar estos datos de disolución. |
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Perfil de similitud... similitud de perfiles, es decir... eso se hizo graficando los resultados promedio de los lotes candidatos al producto. Usualmente usamos dos métodos. El primero es el criterio de similitud F2, |
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que se usa para compilar la suma de las diferencias cuadradas del porcentaje liberado en medios de múltiples... para múltiples puntos de tiempo. |
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Los científicos generalmente confían en sus principios y experiencia para crear lotes de prueba que, con suerte, serán similares al objetivo, por lo que es un método de éxito y prueba. |
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En este método, un valor de 50, o superior a 50, es deseable para indicar que los lotes... los lotes son, como máximo, más o menos un 10 % diferentes del perfil objetivo en los mismos puntos de tiempo. |
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El segundo enfoque que utilizamos es un enfoque más avanzado que surgió a través de la utilización de la calidad por diseño en la industria farmacéutica. Ese es un modelo de mínimos cuadrados multivariante que proviene de experimentos diseñados. Entonces, |
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como sabrá, los métodos de mínimos cuadrados crean una ecuación de cómo cada entrada... entrada influye en la salida de la disolución |
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para los puntos de tiempo designados. Entonces, para las fórmulas de liberación prolongada, generalmente observamos una liberación de tiempo de una hora, dos horas, seis horas y luego 12 horas. |
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El generador de perfiles de predicción que está disponible en JMP que proporciona la funcionalidad para determinar la configuración de entrada para obtener la comparación de los mejores resultados para todos los puntos de tiempo de solución. |
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Entonces, ahora la pregunta es, si tenemos estas capacidades, ¿por qué estamos buscando el nuevo enfoque? |
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El problema con estos métodos que tenemos hoy en día es que los ensayos de similitud F2 y los mínimos cuadrados multivariados, ambos métodos tratan el |
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puntos de tiempo del perfil de disolución como salidas independientes, y sabemos que la liberación de aquellos en una hora también afectará los resultados en los puntos de tiempo posteriores. |
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Es por eso que necesitamos un nuevo enfoque y, en segundo lugar, el DOE funcional, tratará todos los puntos de tiempo como puntos de tiempo dependientes, y es una técnica extremadamente robusta y fácil de usar para optimizar nuestro perfil de disolución objetivo rápidamente solo con pocos recursos |
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Permítame mostrarle rápidamente un ejemplo de proyecto de desarrollo utilizando el método de regresión de mínimos cuadrados multivariado. Entonces, como puede ver aquí en esta tabla de datos, esto es... este fue un DOE creado para un proyecto, y tenemos 12 |
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lotes (¿12 lotes?) 12 lotes aquí. La primera, la fuerza de compresión principal, el polímero A y B allí, estos son los tres factores de entrada, y |
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diferentes puntos de tiempo a los 60 minutos, 120 minutos, 240 y 360. Tenemos todos los puntos de tiempo aquí. Y, si observamos el ajuste de mínimos cuadrados aquí, puede ver nuestros principales efectos e interacción, todos son bastante significativos y si solo se desplaza hacia abajo hasta el |
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al final del informe, verá un generador de perfiles de predicción... donde le dará... donde tenemos toda la configuración... ya hemos establecido objetivos, lo que queremos y podemos maximizar nuestro |
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deseabilidad y le dará una configuración que le mostrará que esta es la configuración deseada que necesita para obtener el perfil deseado o una coincidencia con el objetivo, |
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si quieres decir Así que esto es lo que obtenemos en el ajuste de mínimos cuadrados. Mi antiguo colega, Rob Lievense, le mostrará el DOE funcional, que creemos que es una forma... mucho mejor de optimizar la formulación o el proceso. |
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Gracias AJ. Hiciste un muy buen trabajo al explicar todo el trabajo que hicimos cambiando a una cultura de calidad por diseño y llegando a los modelos multivariados. |
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Ahora estamos listos para el siguiente paso. Soy Rob Lievense y soy ingeniero de sistemas sénior en JMP, pero estuve en la industria farmacéutica durante más de 10 años y escribí un libro sobre QbD y el uso de JMP. |
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Así que quiero mostrarles este tema de exploración de datos funcionales, específicamente datos funcionales usando un DOE. |
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Esto funciona muy bien para los datos de disolución. |
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Para el análisis de datos funcionales, necesitamos tener la tabla en forma apilada, eso funciona mejor. Así que tengo una columna de minutos, tengo la disolución de las seis muestras en cada punto de tiempo, tengo el lote y tengo mis entradas de proceso. |
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Ahora lo que voy a querer hacer es echarle un vistazo a esto primero |
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como disolución por minutos. Así que una de las cosas que puedo ver es, aquí está mi objetivo, aquí están todas las cosas que estoy intentando con mi experimentación. Realmente se vuelve obvio que |
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estas son curvas dependientes. Cualquier cosa que suceda en los primeros puntos de tiempo tiene influencia en los puntos de tiempo posteriores, por lo que es una tontería tratar de modelar esto simplemente extrayendo los puntos de tiempo y tratándolos como independientes. |
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Podemos utilizar más de los datos que provienen del aparato de esta manera. |
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Esto nos ayuda a desarrollar la función más robusta; cuantos más tirones tengamos, mejor será. |
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Así que voy a ejecutar mi exploración de datos funcionales aquí. |
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Tenemos |
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la cantidad disuelta. |
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Tenemos que poner lo que tenemos en X, si no está en orden... orden de fila, pero tengo minutos, lo voy a tirar allí. |
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Lote es nuestra identificación experimental. |
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Y luego estas entradas que cambian como parte de nuestro DOE, las pondremos allí como variables complementarias. |
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Lo que hace JMP es mirar los datos de resumen. Podemos ver que la función promedio es este tipo de liberación a lo largo del tiempo, lo que tiene mucho sentido para mí. |
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También puedo ver que tengo mucha variabilidad, algo así |
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Marco de tiempo de 60 a 120 minutos, que es bastante común. |
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Y tengo cierta capacidad para limpiar mis datos, pero sé que estos datos son bastante sólidos, así que no voy a perder el tiempo con eso. Lo que debo hacer es decirle a JMP cuál es mi objetivo, y mi objetivo es mi caída de referencia. |
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Ahora estoy listo para ejecutar un modelo. |
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Hay varios modelos disponibles, pero he usado b-splines con muchos datos de disolución y parece funcionar muy, muy bien. |
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Lo que JMP va a hacer es encontrar el mejor ajuste estadístico absoluto. |
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Esto no tiene ningún sentido para mis datos, sé que mi concentración de droga en los medios |
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crece con el tiempo. Nunca cayó, por lo que tener estos puntos de inflexión dentro de las secciones que seleccioné para esta función no tiene sentido. Todas estas áreas son nudos, y así es como descomponemos una función compleja en algunas partes, para poder tener una mejor idea de cómo modelarla. |
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Bueno, puedo arreglar esto. Sé que lo cúbico y lo cuadrático simplemente no tienen sentido, y resulta que sé que seis nudos van a funcionar bastante bien, así que lo voy a incluir. Puedo poner tantos como quiera. |
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Ahora JMP me sigue dando esos nueve nudos. Necesito tener algo de experiencia en la materia aquí. Creo que puedo hacer esto en seis. Puedo ver que no obtengo mucho ajuste del modelo yendo más allá de seis. |
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Pero sí quiero suficiente saturación en esta área inferior, porque aquí es donde podría ocurrir una descarga de dosis. Aquí es donde estoy realmente interesado en determinar |
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si tengo algún tipo de cantidad eficaz en el torrente sanguíneo. Así que voy a configurar esa actualización. |
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Ahora que uno no es tan bueno. Voy a intentarlo de nuevo. |
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Muy bien, obtuve un ajuste muy razonable para esta configuración y tengo mis puntos realmente donde los quiero. Y echo un vistazo a eso, eso tiene mucho sentido. |
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Ahora, lo que JMP ha hecho matemáticamente es que está viendo para esta función promedio, hay una alta tasa temprana de aumento, eso es el 83 % de la explicación de la forma de esta curva, lo que cambia la forma de esta curva, por así decirlo. |
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Y también veo que hay un 15% de influencia de una caída. Y puedo decirles que esto probablemente se deba a los polímeros; Tengo polímeros de acción rápida y lenta, por lo que tiene mucho sentido. |
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Y luego tenemos otro que tal vez sea una inmersión muy profunda. |
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Ahora podemos jugar con esto si queremos, pero voy a dejar esto con las tres funciones Eigen. |
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Este es mi análisis de datos funcionales, el perfil de predicción que obtenemos se expresa en términos de los componentes principales funcionales, que pueden ser algo difíciles de interpretar. Vamos a avanzar y vamos a lanzar el DOE funcional. |
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Hacemos eso, podemos ver que nuestras entradas ahora son las entradas del proceso, por lo que podemos ver cómo los cambios en estas entradas tienen un efecto en nuestra disolución. |
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Pero lo que queremos hacer es encontrar la mejor configuración. Entonces, lo que podemos hacer es ir a la optimización y pedirle a JMP que maximice. Y lo que va a hacer JMP |
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¿Va a encontrar el mínimo absoluto del error integrado del RLD de destino? Esa va a ser la predicción absoluta más cercana a nuestro objetivo. |
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Podemos ver que tenemos alrededor de 1800 de fuerza de compresión, alrededor del 12 % de polímero A y alrededor del 4 % de polímero B. |
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Y a medida que los movemos a diferentes puntos, podemos ver |
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cuál es la diferencia con el objetivo, por lo que este tiene alrededor de 1,54 durante 60 minutos. |
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Y en 120, cae a 1,2 negativo. |
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En 240, llegamos a .7 negativo. Así que te da una idea de lo lejos que estamos, independientemente de dónde estemos en la curva. |
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Es hora de una comparación cara a cara. |
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Dado que tenemos más puntos en nuestro DOE funcional, vamos a usar este generador de perfiles para simular porque no tengo la capacidad de hacer lotes, pero esta será la estimación más cercana que podamos obtener. |
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En el simulador, solo podemos ajustar |
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para permitir lo que podemos ver que sucede en los controladores de la prensa, en cuanto a la cantidad de variación que vemos en la fuerza de compresión principal, y podemos ajustar alguna variación en el Polímero A y el Polímero B. |
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Una vez que hayamos hecho eso, |
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podemos ejecutar cinco ejecuciones con la configuración óptima de FDOE y podemos ejecutar cinco ejecuciones con la configuración óptima de mínimos cuadrados, y veamos cómo se comparan. |
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Las simulaciones nos permitieron comparar lo que es probable que suceda cuando realizamos algunas ejecuciones de confirmación. |
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Y lo que vemos es que las configuraciones que se muestran para el modelo de mínimos cuadrados, que suponen independencia, en realidad no son las configuraciones que necesitamos. Tenemos algunos prejuicios. No obtenemos una curva que esté lo más cerca posible del objetivo. |
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Usamos el FDOE, nuestras ejecuciones óptimas están muy, muy cerca de la curva y pueden ver que nuestra compresión principal, nuestros polímeros, son bastante diferentes entre esos dos resultados. |
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Gracias, Rob, por explicar eso. Entonces, hay algunas consideraciones que debemos tener en cuenta cuando usamos estos métodos. En primer lugar, un |
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plan de medición que debe ser... debe establecerse con el equipo analítico o el equipo de laboratorio para garantizar que haya suficientes extracciones tempranas |
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de medios para crear un perfil inicial realista. Y cuando decimos perfil temprano, es antes de los 90 minutos más o menos. |
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Y en segundo lugar, la exactitud y precisión del aparato, que debe establecerse para conocer el límite inferior, ya que es posible que no se midan con precisión cantidades muy pequeñas de medios. |
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Y el tercero es la variación de los resultados dentro de los puntos de tiempo, que debe conocerse como alta variabilidad si es más del 10% primero porque eso puede requerir otros métodos. |
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Entonces, ahora que hemos establecido este método para los próximos pasos, nos gustaría establecer un criterio de aceptación. |
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Descubrimos que el error del modelo de... para el DOE funcional parece ser mayor en los puntos de tiempo anteriores. |
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Eso puede deberse al bajo porcentaje disuelto y la rápida tasa de aumento, por lo que está creando una alta variabilidad. |
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Y la cantidad de error del modelo es crítica para el establecimiento de criterios de aceptación. Es probable que haya una contribución acumulativa de FPC |
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bajo... demasiado bajo para el uso práctico y el error integrado del objetivo podría proporcionar evidencia para la aceptación. |
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Y el último, creando una suma de cuadrados para la diferencia del objetivo de puntos de tiempo importantes que podrían permitir la similitud F2 utilizada para la aceptación. Sin embargo, se necesita más trabajo para explorar este concepto. |
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Bueno, muchas gracias por acompañarnos y esperamos que esta charla, este enfoque, sea útil en su trabajo. |
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Y vamos a pasar el rato para responder preguntas en vivo, pero estamos muy interesados en sus comentarios sobre este método, especialmente en cualquier idea sobre cómo establecer criterios de aceptación. |
