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Eine neue Lösung zur Auflösung: Modellarzneimittelauflösung mit funktionellem DOE (2021-US-30MP-916)

Niveau: Mittelstufe

 

Amanjot Kaur, Statistiker, Perrigo
Rob Lievense, leitender Systemingenieur, JMP

 

Formulierungswissenschaftler haben erhebliche Stunden an Arbeit geleistet, um eine Formulierung mit verlängerter Freisetzung zu finden, die den Zielen der Wirkstofffreisetzung entspricht. Bei generischen (ANDA) Produkten besteht das Hauptziel darin, kritische Qualitätsmerkmale (einschließlich der Auflösung im Laufe der Zeit) mit dem Referenzarzneimittel (RLD) abzugleichen. Dieses Papier veranschaulicht, wie funktionale DOE eine äußerst robuste und einfach zu verwendende Technik zur schnellen Optimierung auf ein Zielauflösungsprofil mit weniger Ressourcen ist.

Auflösungsdaten werden im Laufe der Zeit während der Entwicklung gesammelt und es sind eingehende Analysen erforderlich, um die Auswirkungen der Formulierungs-/Prozessvariablen auf die Produktleistung zu verstehen. Regressionsmodelle für spezifische Zeitpunkte (zB 1, 2, 6 und 12 Stunden) wurden typischerweise verwendet, um die Freisetzungsreaktionen mit den Formulierungs-/Prozessvariablen zu korrelieren; jedoch verletzen solche Analysen die Annahme der Unabhängigkeit der Antworten. Es besteht ein großer Bedarf an robusten statistischen Instrumenten, die verwendet werden, um die Höhe der Inputs zu bestimmen, die erforderlich sind, um das Profil des Entwicklungsprodukts dem Referenzarzneimittel möglichst nahe zu bringen. Funktionelles DOE in JMP zur Modellauflösung ist ein neues und wichtiges Werkzeug für die Verwendung innerhalb eines Arzneimittelentwicklungsprogramms.

 

 

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Lautsprecher	Transkript
Bill Worley	oder.
	Ist.
	Es ist.
	Vielen Dank, dass Sie sich heute eingestimmt haben, um die Discovery-Präsentation von Rob und ich zu sehen. Heute diskutieren wir über das Thema, einen neuen Auflösungswillen,
	Dies ist die Modellierung von Medikamentenauflösungsdaten unter Verwendung von funktionellem DOE. Zuerst möchte ich mich vorstellen. Mein Name ist Amanjot Kaur. Ich bin Statistiker bei Perrigo Company.
	Und mein Co-Autor, der sich mir hier anschließt, ist Rob Lievense. Zuerst sprechen wir über ... Ich werde Ihnen eine kleine Einführung in das Thema geben, das wir heute diskutieren,
	gefolgt von einer Einführung in den Auflösungstest und warum es wichtig ist. Und dann diskutieren und vergleichen wir die bisherigen Methoden, die wir verwendet haben
	um die beste Eingabe für das Zielauflösungsprofil zu finden und mit der jetzt in JMP Pro verfügbaren funktionellen DOE zu vergleichen.
	Wie ich bereits erwähnt habe, arbeite ich als Statistiker bei Perrigo, einem Pharmaunternehmen und sehr, sehr gut...hat einen großen Anteil...Marktanteil an rezeptfreien Medikamenten und Generika.
	Wir beschäftigen uns regelmäßig mit festen Darreichungsformen, die zu neuen Produkten weiterentwickelt werden.
	Formulierungswissenschaftler in diesen Pharmaunternehmen haben viel Zeit und Mühe investiert, um eine Kandidatenformulierung zu finden, die dem angestrebten Auflösungsprofil einer verlängerten Freisetzung entspricht
	Tablets. Heutzutage sind Retardtabletten wirklich ... sie sind mehr ...
	im Vergleich zur sofortigen Freisetzung gefragter, wie Sie auf dieser Folie sehen können, dass Sie, wenn Sie eine Tablette mit sofortiger Freisetzung einnehmen, in 24 Stunden eingenommen werden
	8 bis 10 Tabletten, und im Vergleich zu Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung nehmen Sie in 24 Stunden nur zwei Tabletten ein. Daher werden die Tabletten mit verlängerter Freisetzung gegenüber sofortigen bevorzugt
	Tabletten freisetzen. Wenn ich das Ziel-Auflösungsprofil sage, kann es sich um ein derzeit vermarktetes Medikament handeln, das als oral oder als Referenz aufgeführtes Medikament bekannt ist, oder es kann eine Charge sein, die für klinische Studien verwendet wird, auch als Bio-Charge bekannt.
	Und die Daten, die während der Formulierungsentwicklung von Generika gesammelt werden, werden bei der FDA in NDA (abgekürzt für New Drug Application) eingereicht, was in meiner Arbeit wirklich üblich ist.
	Das Hauptziel des Produkts während dieser Formulierungsentwicklung ist es, alle kritischen Qualitätsmerkmale, einschließlich der Auflösung im Laufe der Zeit, an die ??? anzupassen.
	Nehmen wir uns also eine Minute Zeit und sehen... lernen Sie ein wenig über den Auflösungstest und warum er wichtig ist.
	Wenn wir ein Medikament einnehmen, passiert im menschlichen Körper diese feste Darreichungsform, die den Wirkstoff freisetzt, und er wird das Medikament in einer bestimmten Geschwindigkeit aus dem Körper verarbeiten. Dies zeigen die klinischen Studien.
	Dass ein Spitzenwert entsteht, wenn die maximale Menge des Arzneimittels im Blut vorhanden ist, wie lange diese aufrechterhalten werden und der schließliche Rückgang des Arzneimittels im Blutkreislauf, wenn es aus dem Körper ausgeschieden wird.
	Die Labormethoden, die zur Überwachung der Produktqualität verwendet werden, haben nicht den gleichen Mechanismus, aber sie versuchen, so viel wie möglich zu replizieren
	zum menschlichen Körper. Und es gibt mehrere Techniken, die jedoch verwendet werden, alle beinhalten in der Regel die Freisetzung des Wirkstoffs
	in Medien, und das wird als Prozentsatz der Gesamtdosis gemessen. In den Formeln mit verlängerter Freisetzung verwenden sie Formulierungswissenschaftler, sie verwenden Materialien und
	Verarbeitungsmethoden, um davon auszugehen, dass eine bestimmte Menge des Arzneimittels schnell genug freigesetzt wird, um wirksam zu sein, wobei die langsame Freisetzung im Laufe der Zeit erforderlich ist, um den Arzneimittelspiegel gegenüber der Ausscheidungsrate aufrechtzuerhalten.
	Nachdem wir nun über Auflösungstests Bescheid wissen, können wir uns nun die Methoden ansehen, die wir zuvor verwendet haben, um diese Auflösungsdaten zu analysieren.
	Ähnlichkeitsprofil ... Ähnlichkeit von Profilen, d. h. ... die durch grafische Darstellung der durchschnittlichen Ergebnisse von Kandidatenchargen für das Produkt erstellt wurden. Wir verwenden normalerweise zwei Methoden. Das erste ist das Ähnlichkeitskriterium F2,
	die verwendet wird, um die Summe der quadratischen Differenzen von Prozent zu kompilieren, die in Medien von mehreren ... für mehrere Zeitpunkte freigesetzt wurden.
	Wissenschaftler verlassen sich in der Regel auf ihre Prinzipien und Erfahrung, um Versuchschargen zu erstellen, die hoffentlich dem Ziel ähnlich sind, also ist es eine Treffer- und Versuchsmethode.
	Bei dieser Methode ist ein Wert von 50 oder höher als 50 wünschenswert, um anzuzeigen, dass Chargen ... die Chargen zu den gleichen Zeitpunkten höchstens plus oder minus 10 % vom Zielprofil abweichen.
	Der zweite Ansatz, den wir verwenden, ist ein fortschrittlicherer Ansatz, der durch die Nutzung von Quality by Design in der pharmazeutischen Industrie entstanden ist. Das ist ein multivariates Modell der kleinsten Quadrate, das aus entworfenen Experimenten stammt. So,
	Wie Sie vielleicht wissen, erstellen Methoden der kleinsten Quadrate eine Gleichung dafür, wie jede Eingabe ... die Eingabe die Auflösungsausgabe beeinflusst
	zu bestimmten Zeitpunkten. Für Formeln mit verlängerter Freisetzung betrachten wir normalerweise eine einstündige, zwei Stunden, sechs Stunden und dann eine 12-stündige Freisetzung.
	Der in JMP verfügbare Vorhersageprofiler, der die Funktionalität zum Bestimmen der Eingabeeinstellungen bereitstellt, um den Vergleich der besten Ergebnisse für alle Lösungszeitpunkte zu erhalten.
	Nun stellt sich also die Frage, warum wir uns den neuen Ansatz ansehen, wenn wir über diese Fähigkeiten verfügen.
	Das Problem mit diesen Methoden, die wir heute haben, ist, dass F2-Ähnlichkeitsversuche und multivariate kleinste Quadrate, beide Methoden, die sie behandeln die
	Zeitpunkte des Auflösungsprofils als unabhängige Outputs, und wir wissen, dass die Freisetzung von denen zu einer Stunde auch die Ergebnisse zu den späteren Zeitpunkten beeinflusst.
	Deshalb brauchen wir einen neuen Ansatz und zweitens das funktionale DOE, das alle Zeitpunkte als abhängige Zeitpunkte behandelt, und es ist eine äußerst robuste und einfach zu handhabende Technik, um unser Zielauflösungsprofil schnell mit einfach zu optimieren wenige Ressourcen.
	Lassen Sie mich Ihnen nur kurz ein Beispiel für ein Entwicklungsprojekt zeigen, das die multivariate Regressionsmethode der kleinsten Quadrate verwendet. Wie Sie hier in dieser Datentabelle sehen können, ist dies ... dies war ein DOE, das für ein Projekt erstellt wurde, und wir haben 12
	Chargen (12 Chargen?) 12 Chargen hier. Die erste, die Hauptkompressionskraft, Polymer A und B, das sind die drei Eingangsfaktoren, und
	verschiedene Zeitpunkte bei 60 Minuten, 120 Minuten, 240 und 360. Wir haben alle Zeitpunkte hier. Und wenn wir uns die kleinsten Quadrate ansehen, die hier passen, können Sie sehen, dass unsere Haupteffekte und Interaktionen alle ziemlich signifikant sind und wenn Sie einfach nach unten scrollen
	Am Ende des Berichts sehen Sie, dass ein Vorhersageprofiler ... wo es Ihnen geben wird ... wo wir alle Einstellungen haben .... wir haben uns bereits Ziele gesetzt, was wir wollen und wir können unsere maximieren
	Erwünschtheit und es gibt Ihnen eine Einstellung, die Ihnen zeigt, dass dies die gewünschte Einstellung ist, die Sie benötigen, um Ihr gewünschtes Profil oder eine Übereinstimmung mit dem Ziel zu erhalten,
	wenn du sagen willst. Dies ist also das, was wir in der kleinsten Quadrate erhalten. Mein ehemaliger Kollege, Rob Lievense, wird Ihnen funktionelle DOE zeigen, die unserer Meinung nach eine Möglichkeit ist, die Formulierung oder den Prozess zu optimieren.
	Danke AJ. Sie haben wirklich gute Arbeit geleistet, um die ganze Arbeit zu erklären, die wir gemacht haben, um eine Qualität durch Designkultur zu ändern und zu den multivariaten Modellen zu gelangen.
	Jetzt sind wir bereit für den nächsten Schritt. Ich bin Rob Lievense und ein leitender Systemingenieur bei JMP, aber ich war über 10 Jahre in der pharmazeutischen Industrie tätig und habe ein Buch über QbD und die Verwendung von JMP geschrieben.
	Daher möchte ich Ihnen dieses Thema der funktionalen Datenexploration zeigen, insbesondere funktionaler Daten mit einem DOE.
	Dies funktioniert sehr gut für Auflösungsdaten.
	Für die funktionale Datenanalyse benötigen wir die Tabelle in gestapelter Form, die am besten funktioniert. Ich habe also eine Minutenspalte, ich habe die Auflösung für die sechs Proben zu jedem Zeitpunkt, ich habe die Charge und ich habe meine Prozesseingaben.
	Jetzt möchte ich mir das erst einmal anschauen
	als Auflösung nach Minuten. Eines der Dinge, die ich sehen kann, ist, hier ist mein Ziel, hier sind all die Dinge, die ich mit meinem Experimentieren versuche. Es wird wirklich klar, dass
	das sind abhängige Kurven. Was auch immer in frühen Zeitpunkten passiert, hat Einfluss auf spätere Zeitpunkte, daher ist es wirklich albern zu versuchen, dies zu modellieren, indem man einfach die Zeitpunkte einbezieht und sie als unabhängig behandelt.
	Auf diese Weise können wir mehr von den Daten nutzen, die von der Apparatur kommen.
	Dies hilft uns, die robusteste Funktion zu entwickeln; je mehr Züge wir haben, desto besser wird es sein.
	Also werde ich hier meine funktionale Datenexploration durchführen.
	Wir haben
	die Menge aufgelöst.
	Wir müssen das, was wir haben, in X einfügen, wenn es nicht in Ordnung ist ... Reihenreihenfolge, aber ich habe Minuten, ich werde es dort einfügen.
	Batch ist unsere experimentelle ID.
	Und dann werden diese Eingaben, die sich als Teil unseres DOE ändern, als zusätzliche Variablen dort eingefügt.
	Was JMP tut, ist, sich die zusammenfassenden Daten anzusehen. Wir können sehen, dass die durchschnittliche Funktion diese Art von Release über die Zeit ist, was für mich absolut sinnvoll ist.
	Ich kann auch sehen, dass ich eine Menge Variabilität habe, irgendwie darin
	60 bis 120 Minuten Zeitrahmen, was ziemlich üblich ist.
	Und ich habe eine gewisse Fähigkeit, meine Daten zu bereinigen, aber ich weiß zufällig, dass diese Daten ziemlich solide sind, also werde ich nicht damit herumspielen. Was ich tun muss, ist, JMP mitzuteilen, welches mein Ziel ist, und mein Ziel ist mein referenzierter Drop.
	Jetzt bin ich bereit, ein Modell zu betreiben.
	Es gibt verschiedene Modelle, aber ich habe B-Splines mit vielen Auflösungsdaten verwendet und es scheint sehr, sehr gut zu funktionieren.
	Was JMP tun wird, ist, die absolut beste statistische Anpassung zu finden.
	Das macht für meine Daten keinen Sinn, ich weiß, dass meine Drogenkonzentration in den Medien
	wächst mit der Zeit. Es ist nie abgefallen, daher macht es keinen Sinn, diese Wendepunkte in den Abschnitten zu haben, in denen ich diese Funktion auseinandergenommen habe. All diese Bereiche sind Knoten, und so zerlegen wir eine komplexe Funktion in einige Teile, um eine bessere Vorstellung davon zu bekommen, wie man sie modellieren kann.
	Nun, ich kann das beheben. Ich weiß, dass kubisch und quadratisch einfach keinen Sinn machen, und ich weiß zufällig, dass sechs Knoten ganz gut funktionieren werden, also werde ich das hier reinwerfen. Ich kann so viele setzen wie ich will.
	Jetzt gibt mir JMP immer noch diese neun Knoten. Hier benötige ich ein gewisses Fachwissen. Ich glaube, ich schaffe das in sechs. Ich kann sehen, dass ich nicht viel Model-Fit gewinne, wenn ich über sechs hinausgehe.
	Aber ich möchte genug Sättigung in diesem unteren Bereich, denn hier könnte ein Dose Dumping auftreten. Hier bin ich wirklich daran interessiert, dies zu bestimmen
	wenn ich irgendeine wirksame Menge im Blut habe. Also werde ich dieses Update einstellen.
	Das ist jetzt nicht so toll. Ich werde es noch einmal versuchen.
	Okay, ich bekomme also eine sehr vernünftige Passform für dieses Setup und ich habe meine Punkte wirklich dort, wo ich sie haben möchte. Und ich schaue mir das an, das macht sehr viel Sinn.
	Was JMP nun mathematisch gesehen hat, ist, dass es für diese Durchschnittsfunktion eine frühe hohe Anstiegsrate gibt, das sind 83% der Erklärung der Form dieser Kurve, was die Form dieser Kurve ändert, wenn Sie so wollen.
	Und ich sehe auch, dass ein Dip einen Einfluss von etwa 15 % hat. Und ich kann Ihnen sagen, dass dies wahrscheinlich auf die Polymere zurückzuführen ist; Ich habe schnell und langsam wirkende Polymere, das macht absolut Sinn.
	Und dann haben wir noch einen, der vielleicht sehr tief eintaucht.
	Jetzt können wir damit herumspielen, wenn wir wollen, aber ich belasse es einfach bei den drei Eigenfunktionen.
	Dies ist nun meine funktionale Datenanalyse, das Vorhersageprofil, das wir erhalten, wird in Form der funktionalen Hauptkomponenten ausgedrückt, die etwas schwer zu interpretieren sein können. Wir werden voranschreiten und das funktionale DOE auf den Markt bringen.
	Wenn wir das tun, können wir sehen, dass unsere Eingaben jetzt die Eingaben für den Prozess sind, sodass wir sehen können, wie sich Änderungen dieser Eingaben auf unsere Auflösung auswirken.
	Aber wir wollen die besten Einstellungen finden. Was wir also tun können, ist in die Optimierung einzusteigen und JMP zu bitten, zu maximieren. Und was JMP tun wird
	wird es das absolute Minimum des integrierten Fehlers aus dem Ziel-RLD finden. Das wird unserem Ziel am nächsten kommen.
	Wir können sehen, dass wir ungefähr 1.800 Kompressionskräfte haben, ungefähr 12% Polymer A und ungefähr 4% Polymer B.
	Und wenn wir diese an verschiedene Punkte verschieben, können wir sehen
	was ist der unterschied vom ziel, also dieser hat ungefähr 1,54 für 60 minuten.
	Und bei 120 fällt es auf minus 1,2.
	Bei 240 kommen wir auf minus 0,7. Es gibt Ihnen also eine Vorstellung davon, wie weit wir entfernt sind, unabhängig davon, wo wir uns auf der Kurve befinden.
	Es ist Zeit für einen Kopf-an-Kopf-Vergleich.
	Da wir mehr Punkte in unserem funktionalen DOE haben, werden wir diesen Profiler zum Simulieren verwenden, da ich nicht die Möglichkeit habe, Batches zu erstellen, aber dies wird eine möglichst genaue Schätzung sein.
	Im Simulator können wir einfach anpassen
	um zu berücksichtigen, was in den Druckmaschinensteuerungen passiert, was die Variationsbreite der Hauptkompressionskraft anbelangt, und wir können einige Variationen in Polymer A und Polymer B ausgleichen.
	Sobald wir das getan haben,
	Wir können fünf Durchläufe mit den optimalen FDOE-Einstellungen durchführen und wir können fünf Durchläufe mit den optimalen Einstellungen der kleinsten Quadrate durchführen, und sehen wir uns an, wie sie sich vergleichen.
	Die Simulationen ermöglichten es uns zu vergleichen, was wahrscheinlich passieren wird, wenn wir einige Bestätigungsläufe ausführen.
	Und was wir sehen, ist, dass die Einstellungen für das Modell der kleinsten Quadrate, die Unabhängigkeit annehmen, wirklich nicht die Einstellungen sind, die wir brauchen. Wir haben eine gewisse Voreingenommenheit. Wir bekommen keine Kurve, die dem Ziel so nahe kommt, wie wir es nur erreichen könnten.
	Wir verwenden das FDOE, unsere optimalen Läufe liegen sehr, sehr nahe an der Kurve und Sie können sehen, dass unsere Hauptkompression, unsere Polymere, zwischen diesen beiden Ergebnissen ziemlich unterschiedlich sind.
	Danke, Rob, dass du das erklärt hast. Es gibt also einige Überlegungen, die wir berücksichtigen müssen, wenn wir diese Methoden verwenden. Zuallererst a
	Messplan, der mit dem Analyseteam oder dem Laborteam erstellt werden sollte, um sicherzustellen, dass es genügend frühe Ziehungen gibt
	von Medien, um ein realistisches Frühprofil zu erstellen. Und wenn wir frühes Profil sagen, ist es vor 90 Minuten oder so.
	Und zweitens die Genauigkeit und Präzision des Geräts, die festgelegt werden muss, um die untere Grenze zu kennen, da sehr kleine Medienmengen möglicherweise nicht genau gemessen werden können.
	Und der dritte ist die Variation der Ergebnisse innerhalb der Zeitpunkte, die als hohe Variabilität bezeichnet werden muss, wenn sie zuerst mehr als 10% beträgt, da dies möglicherweise andere Methoden erfordert.
	Nachdem wir diese Methode nun für die nächsten Schritte etabliert haben, möchten wir nun Akzeptanzkriterien festlegen.
	Wir haben festgestellt, dass der Modellfehler von ... für das funktionale DOE zu den früheren Zeitpunkten größer zu sein scheint.
	Das mag an dem geringen gelösten Anteil und der schnellen Zunahme liegen, wodurch die hohe Variabilität entsteht.
	Und das Ausmaß des Modellfehlers ist entscheidend für die Festlegung von Akzeptanzkriterien. Es gibt wahrscheinlich einen kumulativen Beitrag von FPCs
	niedrig...zu niedrig für den praktischen Gebrauch und der integrierte Fehler von Target könnte ein Beweis für die Akzeptanz sein.
	Und der letzte, der eine Summe von Quadraten für die Differenz zum Ziel wichtiger Zeitpunkte erstellt, die eine F2-Ähnlichkeit für die Akzeptanz ermöglichen könnten. Es ist jedoch noch einige Arbeit erforderlich, um dieses Konzept zu untersuchen.
	Nun, vielen Dank, dass Sie sich uns angeschlossen haben, und wir hoffen, dass dieses Gespräch und dieser Ansatz für Ihre Arbeit nützlich sein werden.
	Und wir werden für Live-Fragen rumhängen, aber wir sind sehr an Ihrem Feedback zu dieser Methode interessiert, insbesondere an Ideen, wie Sie Akzeptanzkriterien festlegen können.

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