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용해를 위한 새로운 결의: 기능적 DOE를 사용한 모델 약물 용해(2021-US-30MP-916)

레벨: 중급

 

Amanjot Kaur, 통계학자, Perrigo
Rob Lievense, JMP 수석 시스템 엔지니어

 

제형 과학자들은 약물 방출 목표와 일치하는 연장 방출 제형을 찾기 위해 상당한 시간을 투자했습니다. 제네릭(ANDA) 제품의 주요 목표는 주요 품질 속성(시간 경과에 따른 용출 포함)을 참조 목록 의약품(RLD)과 일치시키는 것입니다. 이 백서에서는 기능적 DOE가 더 적은 리소스로 신속하게 목표 용출 프로파일을 최적화하기 위한 매우 강력하고 사용하기 쉬운 기술을 보여줍니다.

용출 데이터는 개발 중 시간이 지남에 따라 수집되며 제품 성능에 대한 제형/공정 변수의 영향을 이해하려면 심층 분석이 필요합니다. 특정 시점(예: 1, 2, 6 및 12시간)에 대한 회귀 모델은 일반적으로 방출 반응을 제형/공정 변수와 상관시키는 데 사용되었습니다. 그러나 그러한 분석은 응답에 대한 독립성 가정을 위반합니다. 대조약에 대한 개발 제품의 가장 가까운 프로파일을 얻는 데 필요한 입력 수준을 결정하는 데 사용되는 강력한 통계 도구가 크게 필요합니다. 모델 용해를 위한 JMP의 기능적 DOE는 약물 개발 프로그램 내에서 사용하기 위한 새롭고 중요한 도구입니다.

 

 

자동 생성된 대본...

 

스피커	성적 증명서
빌 월리	또는.
	이다.
	그것은이다.
	오늘 Rob and I's Discovery 프레젠테이션을 시청해 주셔서 감사합니다. 오늘 우리는 주제, 해산에 대한 새로운 결의,
	기능적 DOE를 사용하여 약물 분해능 데이터를 모델링하는 것입니다. 먼저 제 소개를 하겠습니다. 내 이름은 Amanjot Kaur입니다. 저는 Perrigo Company의 통계학자입니다.
	그리고 여기 나와 함께할 공동 저자는 Rob Lievense입니다. 우선, 우리는에 대해 이야기 할 것입니다 ... 오늘 논의 할 주제에 대해 간략히 소개하겠습니다.
	용출 시험과 그것이 왜 중요한지에 대한 소개가 이어집니다. 그런 다음 우리가 사용한 이전 방법에 대해 논의하고 비교할 것입니다.
	목표 용출 프로파일과 일치하는 최상의 입력을 찾고 현재 JMP Pro에서 사용할 수 있는 기능적 DOE와 비교했습니다.
	제가 언급했듯이 저는 Perrigo에서 통계학자로 일하고 있습니다. Perrigo는 제약 회사이며 매우 훌륭하고... 처방전 없이 구입할 수 있는 의약품과 제네릭 의약품의 시장 점유율이...큰 점유율을 가지고 있습니다.
	우리는 정기적으로 새로운 제품으로 개발되는 고형 제형을 취급합니다.
	이러한 제약 회사의 제형 과학자들은 연장된 방출의 목표 용해 프로파일과 일치하는 후보 제형을 찾기 위해 많은 시간과 노력을 들였습니다.
	정제. 요즘 확장 릴리스 태블릿은 정말 ... 그들은 더 ...
	이 슬라이드에서 볼 수 있듯이 즉시 방출 태블릿에 비해 수요가 더 많습니다. 즉, 즉시 방출 태블릿을 복용하는 경우 24시간 이내에
	8~10정, 서방정에 비해 24시간 안에 2정을 복용하면 됩니다. 따라서 서방형 정제가 즉시 복용보다 선호됩니다.
	릴리스 정제. 표적 용출 프로파일은 경구용으로 알려진 현재 시판 중인 의약품이나 대조약으로 알려진 의약품일 수도 있고, 임상 연구에 사용되는 배치(Batch)일 수도 있고, 바이오 배치(Bio Batch)라고도 합니다.
	그리고 제네릭 제품의 제형 개발 과정에서 수집된 데이터는 모두 NDA(신약 신청의 약칭)로 FDA에 제출되는데, 이는 제 업무에서 정말 흔한 일입니다.
	이러한 제형 개발 동안 주요 제품 목표는 시간 경과에 따른 용해를 포함하여 모든 중요한 품질 속성을 ???에 맞추는 것입니다.
	그럼 잠시 시간을 내어 살펴보겠습니다. 용출 테스트와 이것이 왜 중요한지에 대해 조금 알아보십시오.
	우리가 어떤 약을 복용할 때 인체에서 일어나는 일은 고형 제형으로 활성 약물 성분을 방출하고 처리되고... 그리고 주어진 속도로 체내에서 약물을 처리할 것입니다. 이것은 임상 연구에서 나타납니다.
	최대량의 약물이 혈액에 존재할 때 피크가 발생하고 약물이 지속되는 기간과 체내에서 배설될 때 혈류에서 약물의 최종 감소가 나타납니다.
	제품의 품질을 모니터링하는 데 사용되는 실험실 방법은 동일한 메커니즘이 없지만 최대한 복제하려고합니다.
	인체에. 그리고 사용되는 여러 기술이 있지만 모두... 모두 일반적으로 활성 약물 성분의 방출을 포함합니다.
	미디어에서 총 선량의 백분율로 측정됩니다. 연장 방출 공식에서 그들은 공식 과학자를 활용하고 재료를 활용하고
	특정 양의 약물이 효과가 있을 만큼 충분히 빠르게 방출된다고 가정하는 처리 방법과 배설 속도에 대해 약물 수준을 유지하기 위해 시간이 지남에 따라 느린 방출이 필요합니다.
	이제 용출 테스트에 대해 알았으므로 이전에 이 용출 데이터를 분석하는 데 사용한 방법을 살펴볼 수 있습니다.
	유사성 프로파일...프로파일의 유사성...후보 배치의 평균 결과를 제품에 그래프로 표시하여 수행했습니다. 우리는 일반적으로 두 가지 방법을 사용합니다. 첫 번째는 F2 유사성 기준,
	여러 시점에 대해 여러 미디어에서 릴리스된 백분율의 제곱 차이 합계를 컴파일하는 데 사용됩니다.
	과학자들은 일반적으로 목표와 유사하기를 바라는 시험 배치를 만들기 위해 원칙과 경험에 의존하므로 적중 및 시험 방법입니다.
	이 방법에서 50 또는 50보다 큰 값은 일괄 처리... 일괄 처리가 동일한 시점에서 대상 프로필과 최대 10% 이상 차이가 난다는 것을 나타내기 위해 바람직합니다.
	우리가 사용하는 두 번째 접근 방식은 제약 산업에서 디자인에 의한 품질 활용을 통해 나온 보다 발전된 접근 방식입니다. 그것은 설계된 실험에서 나온 다변량 최소 제곱 모델입니다. 그래서,
	알다시피 최소 제곱법은 각 입력...입력이 용해 출력에 미치는 영향에 대한 방정식을 만듭니다.
	지정된 시점에 대해. 따라서 확장 릴리스 공식의 경우 일반적으로 1시간, 2시간, 6시간 및 12시간 시간 릴리스를 봅니다.
	모든 솔루션 시점에 대한 최상의 결과를 비교하기 위해 입력 설정을 결정하는 기능을 제공하는 JMP에서 사용할 수 있는 예측 프로파일러입니다.
	이제 질문은 우리가 이러한 기능을 가지고 있다면 왜 새로운 접근 방식을 살펴보는가 하는 것입니다.
	오늘날 우리가 가지고 있는 이러한 방법의 문제는 F2 유사성 시행과 다변량 최소 제곱, 두 가지 방법 모두
	용해 프로파일의 시점을 독립적인 출력으로 사용하고, 한 시간에 방출하는 것이 나중 시점의 결과에도 영향을 미친다는 것을 알고 있습니다.
	그렇기 때문에 우리는 새로운 접근 방식이 필요하고, 두 번째로 기능적 DOE는 모든 시점을 종속 시점으로 처리하며, 다음과 같이 신속하게 목표 용출 프로필을 최적화하는 매우 강력하고 사용하기 쉬운 기술입니다. 리소스가 거의 없습니다.
	다변수 최소 자승 회귀 방법을 사용하는 개발 프로젝트의 한 예를 빠르게 보여드리겠습니다. 여기 이 데이터 테이블에서 볼 수 있듯이 이것은...이것은 하나의 프로젝트에 대해 생성된 DOE였으며 12개의
	배치 (12 배치?) 여기에 12개의 배치가 있습니다. 첫 번째, 주요 압축력, 폴리머 A 및 B, 이들은 세 가지 입력 요소이며,
	60분, 120분, 240 및 360에서 서로 다른 시점. 여기에 모든 시점이 있습니다. 그리고 여기에 맞는 최소 제곱을 보면 주요 효과와 상호 작용이 모두 매우 중요하다는 것을 알 수 있습니다.
	보고서의 끝 부분에 예측 프로파일러가... 제공할 위치...모든 설정이 있는 곳...우리는 이미 목표를 설정했으며 원하는 것을 최대화할 수 있음을 볼 수 있습니다.
	바람직하고 원하는 프로필을 얻거나 대상과 일치하는 데 필요한 원하는 설정임을 보여주는 설정을 제공합니다.
	당신이 말하고 싶다면. 이것이 우리가 최소 제곱 맞춤에서 얻는 것입니다. 제 이전 동료인 Rob Lievense는 기능적 DOE를 보여줄 것입니다. 우리는 이것이 공식화 또는 프로세스를 최적화하는 훨씬 더 나은 방법이라고 믿습니다.
	AJ님 감사합니다. 디자인 문화에 따라 품질을 변경하고 다변수 모델에 도달하는 모든 작업을 정말 잘 설명했습니다.
	이제 다음 단계를 위한 준비가 되었습니다. 저는 Rob Lievense이고 JMP의 시니어 시스템 엔지니어이지만 제약 업계에서 10년 이상 근무했으며 QbD 및 JMP 사용에 대한 책을 저술했습니다.
	그래서 저는 기능적 데이터 탐색, 특히 DOE를 사용한 기능적 데이터라는 주제를 보여드리고 싶습니다.
	이것은 용해 데이터에 대해 정말 잘 작동합니다.
	기능적 데이터 분석을 위해서는 가장 잘 작동하는 스택 형태의 테이블이 필요합니다. 그래서 분 열이 있고, 각 시점에서 6개 샘플에 대한 디졸브가 있고, 배치가 있고, 프로세스 입력이 있습니다.
	이제 내가 하려는 것은 이것을 먼저 살펴보는 것입니다.
	분으로 용해. 그래서 제가 볼 수 있는 것 중 하나는 여기 제 목표가 있습니다. 여기 제가 실험으로 시도하고 있는 모든 것이 있습니다. 정말 명백해진다.
	이들은 종속 곡선입니다. 초기 시점에 발생하는 모든 것은 이후 시점에 영향을 미치므로 시점을 가져와 독립적으로 취급하여 이를 모델링하려고 시도하는 것은 정말 어리석은 일입니다.
	이러한 방식으로 장치에서 더 많은 데이터를 활용할 수 있습니다.
	이것은 우리가 가장 강력한 기능을 개발하는 데 도움이 됩니다. 우리가 더 많이 당길수록 더 좋아질 것입니다.
	여기에서 기능 데이터 탐색을 실행하겠습니다.
	우리는
	용해된 양.
	우리는 X에 걸쳐 있는 것을 넣어야 합니다. 순서가 맞지 않으면...행 순서입니다. 하지만 시간이 있으니 거기에 던지겠습니다.
	Batch는 실험용 ID입니다.
	그런 다음 DOE의 일부로 변경되는 이러한 입력을 추가 변수로 입력합니다.
	JMP가 하는 일은 요약 데이터를 보는 것입니다. 우리는 평균 기능이 시간이 지남에 따라 이런 종류의 릴리스임을 알 수 있습니다.
	나는 또한 내가 많은 변동성을 가지고 있음을 알 수 있습니다.
	60분에서 120분의 시간 프레임으로 상당히 일반적입니다.
	그리고 제 데이터를 정리할 수 있는 능력이 있습니다. 하지만 이 데이터가 꽤 견고하다는 것을 알게 되었기 때문에 그걸로 엉망으로 만들지 않겠습니다. 내가 해야 할 일은 JMP에게 내 타겟이 무엇인지 알려주고 내 타겟은 참조 목록에 있는 드롭이라고 말하는 것입니다.
	이제 모델을 실행할 준비가 되었습니다.
	다양한 모델을 사용할 수 있지만 많은 용출 데이터가 있는 b-splines를 사용했는데 매우 잘 작동하는 것 같습니다.
	JMP가 하려는 것은 절대적으로 최상의 통계적 적합성을 찾는 것입니다.
	이것은 내 데이터에 의미가 없습니다. 미디어에서 약물의 농도가
	시간이 지남에 따라 자랍니다. 결코 떨어지지 않았으므로 내가 이 기능을 따로 고른 섹션 내에서 이러한 변곡점을 갖는 것은 의미가 없습니다. 이 모든 영역은 매듭이며, 이것이 우리가 복잡한 기능을 일부 조각으로 분해하여 모델링 방법에 대한 더 나은 아이디어를 얻을 수 있는 방법입니다.
	글쎄, 나는 이것을 고칠 수 있다. 나는 3차와 2차가 의미가 없다는 것을 압니다. 그리고 우연히 6개의 매듭이 아주 잘 작동할 것이라는 것을 알게 되었고, 그래서 거기에 그것을 던질 것입니다. 내가 원하는만큼 넣을 수 있습니다.
	이제 JMP는 여전히 9개의 노트를 제공합니다. 여기서 주제에 대한 전문 지식이 필요합니다. 6분이면 할 수 있을 것 같아요. 6을 넘으면 모델 핏이 많이 향상되지 않는다는 것을 알 수 있습니다.
	그러나 이 낮은 영역에서 충분한 포화를 원합니다. 왜냐하면 이것이 도즈 덤핑이 발생할 수 있는 곳이기 때문입니다. 여기에서 내가 결정하는 데 정말 관심이 있습니다.
	혈류에 어떤 종류의 효과적인 양이 있다면. 그래서 해당 업데이트를 설정하겠습니다.
	지금은 그렇게 대단하지 않습니다. 다시 시도하겠습니다.
	좋아, 그래서 나는 이 설정에 매우 합당한 핏을 얻었고 내가 원하는 곳에 내 요점을 갖게 되었다. 그리고 저는 그것을 살펴봅니다. 그것은 많은 의미가 있습니다.
	이제 JMP가 수학적으로 한 것은 이 평균 함수에 대해 초기에 높은 증가율이 있다는 것입니다. 이는 이 곡선의 모양에 대한 설명의 83%입니다. 이 곡선의 모양을 변경하는 요소는 원할 경우입니다.
	그리고 딥의 영향은 약 15%입니다. 그리고 저는 이것이 폴리머 때문일 가능성이 있다고 말할 수 있습니다. 나는 빠르고 느리게 작동하는 폴리머를 가지고 있으므로 완전히 의미가 있습니다.
	그리고 우리는 아마도 매우 깊은 잠수일 수 있는 또 다른 것을 가지고 있습니다.
	이제 우리는 원한다면 이것으로 놀 수 있지만, 나는 이것을 세 개의 고유 함수로 남겨둘 것입니다.
	이제 이것은 내 기능적 데이터 분석입니다. 우리가 얻은 예측 프로파일은 해석하기 다소 어려울 수 있는 기능적 주성분의 관점에서 표현됩니다. 우리는 앞으로 나아갈 것이며 기능적 DOE를 출시할 것입니다.
	그렇게 하면 입력이 이제 프로세스에 대한 입력이라는 것을 알 수 있으므로 이러한 입력의 변경 사항이 용해에 어떻게 영향을 미치는지 확인할 수 있습니다.
	그러나 우리가 원하는 것은 최상의 설정을 찾는 것입니다. 그래서 우리가 할 수 있는 일은 최적화에 들어가 JMP에 최대화를 요청하는 것입니다. JMP가 할 일
	대상 RLD에서 통합 오류의 절대 최소값을 찾을 것입니다. 그것은 우리의 목표에 가장 근접한 예측이 될 것입니다.
	약 1,800 압축력, 약 12% 폴리머 A 및 약 4% 폴리머 B가 있음을 알 수 있습니다.
	그리고 이것을 다른 지점으로 옮기면서 우리는 볼 수 있습니다.
	대상과의 차이점은 무엇입니까, 그래서 이것은 60 분 동안 약 1.54입니다.
	그리고 120에서는 마이너스 1.2로 떨어집니다.
	240에서 음수 .7에 도달합니다. 따라서 우리가 커브에 있는 위치에 관계없이 우리가 얼마나 멀리 떨어져 있는지에 대한 아이디어를 제공합니다.
	일대일 비교가 필요한 시점입니다.
	기능적 DOE에 더 많은 포인트가 있으므로 배치를 만들 수 있는 능력이 없기 때문에 이 프로파일러를 사용하여 시뮬레이션할 것입니다.
	시뮬레이터에서 우리는 단지 조정할 수 있습니다
	프레스 컨트롤러에서 볼 수 있는 것을 허용하기 위해 주 압축력에서 볼 수 있는 변동의 양만큼 폴리머 A와 폴리머 B의 약간의 변동을 조정할 수 있습니다.
	일단 우리가 그것을 하고 나면,
	최적의 FDOE 설정으로 5회 실행할 수 있고 최소 제곱 최적 설정으로 5회 실행할 수 있으며 어떻게 비교하는지 봅시다.
	시뮬레이션을 통해 몇 가지 확인 실행을 실행할 때 발생할 가능성이 있는 일을 비교할 수 있었습니다.
	그리고 우리가 보는 것은 독립성을 가정하는 최소 제곱 모델에 대해 표시된 설정이 실제로 필요한 설정이 아니라는 것입니다. 우리는 약간의 편견이 있습니다. 우리는 가능한 한 목표에 가까운 곡선을 얻지 못합니다.
	우리는 FDOE를 사용하며 최적의 실행은 곡선에 매우 매우 가깝고 주요 압축과 폴리머가 두 결과 사이에서 상당히 다르다는 것을 알 수 있습니다.
	Rob, 설명해주셔서 감사합니다. 따라서 이러한 방법을 사용할 때 염두에 두어야 할 몇 가지 고려 사항이 있습니다. 우선,
	측정 계획은...충분한 조기 풀이 있는지 확인하기 위해 분석 팀 또는 실험실 팀과 함께 수립되어야 합니다.
	현실적인 초기 프로필을 만들기 위해 미디어를 사용합니다. 그리고 이른 프로필이라고 하면 90분 전후입니다.
	그리고 둘째, 극소량의 매체는 정확하게 측정할 수 없기 때문에 하한을 알기 위해 확립되어야 하는 장치의 정확도와 정밀도이다.
	그리고 세 번째는 시점 내 결과의 변동입니다. 이는 다른 방법이 필요할 수 있기 때문에 처음 10% 이상인 경우 높은 변동성으로 알려야 합니다.
	따라서 다음 단계를 위해 이 방법을 설정했으므로 이제 허용 기준을 설정하려고 합니다.
	우리는 초기 시점에서 더 큰 것으로 보이는 기능적 DOE에 대한 ...의 모델 오류를 발견했습니다.
	이는 낮은 용해율과 빠른 증가율로 인해 높은 변동성을 생성하기 때문일 수 있습니다.
	그리고 모델 오류의 양은 허용 기준을 설정하는 데 중요합니다. FPC의 누적 기여 가능성이 있습니다.
	낮음...실제 사용하기에는 너무 낮고 대상의 통합 오류는 수용에 대한 증거를 제공할 수 있습니다.
	그리고 마지막 하나는 수락에 사용되는 F2 유사성을 허용할 수 있는 중요한 시점의 대상과의 차이에 대한 제곱합을 생성합니다. 그러나 이 개념을 탐색하려면 몇 가지 작업이 더 필요합니다.
	저희와 함께해주셔서 정말 감사합니다. 이 강연, 이 접근 방식이 귀하의 작업에 유용하기를 바랍니다.
	그리고 우리는 실시간 질문을 위해 어울리지만 이 방법에 대한 귀하의 피드백, 특히 수락 기준을 설정하는 방법에 대한 아이디어에 매우 관심이 있습니다.

브레이크아웃암사슴통계 및 모델링