Vocero
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Transcripción
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| Bill Worley |
o. |
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Es. |
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Está. |
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Muchas gracias por sintonizarnos hoy para ver la presentación de Rob and I's Discovery. Hoy estamos discutiendo el tema, una nueva determinación de disolver, |
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que está modelando datos de resolución de fármacos utilizando DOE funcional. En primer lugar permítame presentarme. Mi nombre es Amanjot Kaur. Soy estadístico de la empresa Perrigo. |
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Y mi coautor, que se une a mí aquí, es Rob Lievense. En primer lugar, hablaremos de ... les daré una pequeña introducción sobre el tema que estamos discutiendo hoy, |
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seguido de una introducción a la prueba de disolución y por qué es importante. Y luego discutiremos y compararemos los métodos anteriores que usamos |
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para encontrar la mejor entrada que coincida con el perfil de disolución objetivo y compararlo con el DOE funcional que ahora está disponible en JMP Pro. |
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Como mencioné, trabajo como estadístico con Perrigo, que es una compañía farmacéutica y muy, muy buena ... tiene una gran participación ... en el mercado de medicamentos de venta libre y genéricos. |
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Regularmente tratamos con la forma de dosificación sólida, que se desarrolla en nuevos productos. |
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Los científicos de formulación en estas compañías farmacéuticas, invirtieron mucho ... mucho tiempo y esfuerzo en intentar encontrar una formulación candidata que coincida con el perfil de disolución objetivo de una liberación prolongada. |
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tabletas. En estos días, las tabletas de liberación prolongada son realmente ... son más ... |
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más demanda, en comparación con la liberación inmediata, como puede ver en esta diapositiva, que si está tomando una tableta de liberación inmediata en 24 horas, estará tomando |
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de ocho a 10 tabletas, y en comparación con las tabletas de liberación prolongada, solo tomará dos tabletas en 24 horas. Por lo tanto, se prefieren las tabletas de liberación prolongada sobre las inmediatas. |
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tabletas de liberación. Cuando digo perfil de disolución objetivo, puede ser un fármaco comercializado actualmente conocido como fármaco de lista total o de referencia, o puede ser un lote que se utiliza para estudios clínicos, también conocido como lote biológico. |
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Y los datos que se recopilan durante el desarrollo de la formulación de productos genéricos, todos se envían a la FDA en NDA (abreviado para la aplicación de nuevos medicamentos), que es muy común en mi trabajo. |
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El principal objetivo principal del producto durante el desarrollo de esta formulación es hacer coincidir todos los atributos de calidad críticos, incluida la disolución a lo largo del tiempo, con el ???. |
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Así que tomemos un minuto y veamos ... aprendamos un poco sobre las pruebas de disolución y por qué es importante. |
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Cuando tomamos cualquier medicamento, lo que sucede en el cuerpo humano es esa forma de dosificación sólida, que liberará el ingrediente activo del fármaco y procesará ... y procesará el fármaco fuera del cuerpo a un ritmo determinado. Esto se muestra en los estudios clínicos. |
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Que se produce un pico cuando la cantidad máxima de fármaco está presente en la sangre, cuánto tiempo se mantienen y la eventual disminución del fármaco en el torrente sanguíneo a medida que se excreta fuera del cuerpo. |
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Los métodos de laboratorio que se utilizan para monitorear la calidad del producto, no tienen el mismo mecanismo, pero intentan replicar tanto como sea posible. |
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al cuerpo humano. Y hay múltiples técnicas que se utilizan, sin embargo, todas ... todas ellas típicamente involucran la liberación del ingrediente activo del fármaco |
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en los medios, y eso se mide como un porcentaje de la dosis total. En las fórmulas de liberación prolongada, utilizan científicos de formulación, utilizan materiales y |
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métodos de procesamiento para asumir que una cantidad específica de fármaco se libera con la suficiente rapidez para ser eficaz, con la liberación lenta necesaria a lo largo del tiempo para mantener el nivel del fármaco frente a la velocidad de excreción. |
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Ahora que sabemos sobre las pruebas de disolución, podemos echar un vistazo a los métodos que usamos anteriormente para analizar estos datos de disolución. |
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Perfil de similitud ... similitud de perfiles, es decir ... que se realizó al graficar los resultados promedio de los lotes candidatos al producto. Usualmente usamos dos métodos. El primero es el criterio de similitud F2, |
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que se usa para compilar la suma de las diferencias cuadradas del porcentaje liberado en medios de múltiples ... para múltiples puntos de tiempo. |
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Los científicos generalmente confían en sus principios y experiencia para crear lotes de prueba que, con suerte, serán similares al objetivo, por lo que es un método de prueba y acierto. |
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En este método, un valor de 50, o superior a 50, que es deseable para indicar que los lotes ... los lotes son, como máximo, más o menos un 10% diferente del perfil objetivo en los mismos puntos de tiempo. |
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El segundo enfoque que utilizamos es un enfoque más avanzado que surgió mediante la utilización de la calidad por diseño en la industria farmacéutica. Ese es el modelo multivariado de mínimos cuadrados que proviene de experimentos diseñados. Entonces, |
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como sabrá, los métodos de mínimos cuadrados crean una ecuación de cómo cada entrada ... entrada influye en la salida de disolución |
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para puntos de tiempo designados. Entonces, para las fórmulas de liberación prolongada, generalmente miramos una hora, dos horas, seis horas y luego 12 horas de liberación. |
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El generador de perfiles de predicción que está disponible en JMP que proporciona la funcionalidad para determinar la configuración de entrada para obtener la comparación de los mejores resultados para todos los puntos de tiempo de la solución. |
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Entonces, la pregunta ahora es, si tenemos estas capacidades, ¿por qué estamos considerando el nuevo enfoque? |
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El problema con estos métodos que tenemos hoy es que F2 ensayos de similitud y mínimos cuadrados multivariados, ambos métodos tratan el |
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puntos de tiempo del perfil de disolución como salidas independientes, y sabemos que la liberación de aquellos en una hora afectará también a los resultados en puntos de tiempo posteriores. |
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Es por eso que necesitamos un nuevo enfoque y, en segundo lugar, el DOE funcional, tratará todos los puntos de tiempo como puntos de tiempo dependientes, y es una técnica extremadamente robusta y fácil de usar para optimizar nuestro perfil de disolución objetivo rápidamente solo con pocos recursos. |
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Permítanme mostrarles rápidamente un ejemplo de proyecto de desarrollo que utiliza el método de regresión por mínimos cuadrados multivariante. Entonces, como puede ver aquí en esta tabla de datos, esto es ... este fue un DOE creado para un proyecto, y tenemos 12 |
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lotes (12 lotes?) 12 lotes aquí. El primero, la fuerza de compresión principal, el polímero A y B allí, estos son los tres factores de entrada, y |
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diferentes puntos de tiempo en 60 minutos, 120 minutos, 240 y 360. Tenemos todos los puntos de tiempo aquí. Y, si miramos los mínimos cuadrados que se ajustan aquí, puede ver, nuestros efectos principales e interacción, todos son bastante significativos y si simplemente se desplaza hacia abajo hasta el |
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al final del informe, verá un generador de perfiles de predicción ... donde le dará ... donde tenemos toda la configuración ... ya hemos establecido metas, lo que queremos y podemos maximizar nuestra |
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deseabilidad y le dará una configuración que le mostrará que esta es la configuración deseada que necesita para obtener el perfil deseado o una coincidencia con el objetivo, |
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si quieres decir. Entonces esto es lo que obtenemos en el ajuste de mínimos cuadrados. Mi antiguo colega, Rob Lievense, le mostrará el DOE funcional, que creemos que es una forma ... mucho mejor de optimizar la formulación o el proceso. |
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Gracias AJ. Hiciste un buen trabajo explicando todo el trabajo que hicimos cambiando a una cultura de calidad por diseño y llegando a los modelos multivariados. |
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Ahora estamos listos para el siguiente paso. Soy Rob Lievense y soy un ingeniero de sistemas senior en JMP, pero estuve en la industria farmacéutica durante más de 10 años y escribí un libro sobre QbD y el uso de JMP. |
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Así que quiero mostrarles este tema de exploración de datos funcionales, específicamente datos funcionales usando un DOE. |
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Esto funciona muy bien para datos de disolución. |
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Para el análisis de datos funcionales, necesitamos tener la tabla en forma apilada, que funcione mejor. Entonces tengo una columna de minutos, tengo la disolución de las seis muestras en cada punto de tiempo, tengo el lote y tengo mis entradas de proceso. |
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Ahora lo que voy a querer hacer es echar un vistazo a esto primero. |
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como disolución por minutos. Entonces, una de las cosas que puedo ver es, este es mi objetivo, aquí están todas las cosas que estoy probando con mi experimentación. Realmente se vuelve obvio que |
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estas son curvas dependientes. Cualquier cosa que suceda en los puntos de tiempo tempranos tiene influencia en los puntos de tiempo posteriores, por lo que es realmente una tontería poder tratar de modelar esto simplemente tirando de los puntos de tiempo y tratándolos como independientes. |
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Podemos utilizar más datos que provienen del aparato de esta manera. |
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Esto nos ayuda a desarrollar la función más robusta; cuantos más tirones tengamos, mejor será. |
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Así que voy a ejecutar mi exploración de datos funcionales aquí. |
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Tenemos |
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la cantidad disuelta. |
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Tenemos que poner lo que tenemos a través de X, si no está en orden ... orden de filas, pero tengo minutos, lo voy a poner ahí. |
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Batch es nuestro ID experimental. |
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Y luego, estas entradas que cambian como parte de nuestro DOE, las vamos a incluir como variables complementarias. |
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Lo que hace JMP es mirar los datos resumidos. Podemos ver que la función promedio es este tipo de liberación a lo largo del tiempo, lo que tiene mucho sentido para mí. |
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También puedo ver que tengo mucha variabilidad, en ese sentido |
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Marco de tiempo de 60 a 120 minutos, que es bastante común. |
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Y tengo cierta capacidad para limpiar mis datos, pero sé que estos datos son bastante sólidos, así que no voy a perder el tiempo con eso. Lo que tengo que hacer es decirle a JMP cuál es mi objetivo, y mi objetivo es mi gota de referencia listada. |
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Ahora estoy listo para ejecutar un modelo. |
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Hay varios modelos disponibles, pero he usado b-splines con muchos datos de disolución y parece funcionar muy, muy bien. |
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Lo que JMP va a hacer es encontrar el mejor ajuste estadístico absoluto. |
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Esto no tiene ningún sentido para mis datos, sé que mi concentración de droga en los medios |
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crece con el tiempo. Nunca cayó, por lo que tener estos puntos de inflexión dentro de las secciones en las que seleccioné esta función no tiene sentido. Todas estas áreas son nudos, y así es como descomponemos una función compleja en algunas piezas, para poder tener una mejor idea de cómo modelarla. |
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Bueno, puedo arreglar esto. Sé que cúbico y cuadrático simplemente no tienen sentido, y sé que seis nudos funcionarán bastante bien, así que voy a tirar eso allí. Puedo poner tantas como quiera. |
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Ahora JMP todavía me da esos nueve nudos. Necesito tener algo de experiencia en la materia aquí. Creo que puedo hacer esto en seis. Puedo ver que no gano mucho en el ajuste del modelo yendo más allá de seis. |
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Pero quiero suficiente saturación en esta área inferior, porque aquí es donde podría ocurrir la descarga de dosis. Aquí es donde estoy realmente interesado en determinar |
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si tengo algún tipo de cantidad eficaz en el torrente sanguíneo. Así que voy a configurar esa actualización. |
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Ahora que no es tan bueno. Voy a intentarlo de nuevo. |
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Muy bien, obtengo un ajuste muy razonable para esta configuración y tengo mis puntos realmente donde los quiero. Y miro eso, tiene mucho sentido. |
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Ahora, lo que JMP ha hecho matemáticamente es que está viendo para esta función promedio, hay una alta tasa de aumento temprana, eso es el 83% de la explicación de la forma de esta curva, lo que cambia la forma de esta curva, por así decirlo. |
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Y también veo que hay un 15% de influencia de una caída. Y puedo decirles que esto probablemente se deba a los polímeros; Tengo polímeros de acción rápida y lenta, por lo que tiene mucho sentido. |
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Y luego tenemos otro que quizás sea una inmersión muy profunda. |
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Ahora podemos jugar con esto si queremos, pero voy a dejar esto con las tres funciones Eigen. |
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Ahora bien, este es mi análisis de datos funcionales, el perfil de predicción que obtenemos se expresa en términos de los componentes principales funcionales, que pueden ser algo difíciles de interpretar. Vamos a avanzar y vamos a lanzar el DOE funcional. |
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Si hacemos eso, podemos ver que nuestras entradas son ahora las entradas al proceso, por lo que podemos ver cómo los cambios en estas entradas tienen un efecto en nuestra disolución. |
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Pero lo que queremos hacer es encontrar la mejor configuración. Entonces, lo que podemos hacer es ir a la optimización y pedirle a JMP que maximice. Y que va a hacer JMP |
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va a encontrar el mínimo absoluto del error integrado del RLD objetivo. Esa será la predicción más cercana a nuestro objetivo. |
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Podemos ver que tenemos alrededor de 1.800 fuerzas de compresión, alrededor del 12% de Polímero A y alrededor del 4% de Polímero B. |
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Y a medida que los movemos a diferentes puntos, podemos ver |
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cuál es la diferencia con el objetivo, por lo que este tiene alrededor de 1,54 durante 60 minutos. |
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Y a 120, cae a 1,2 negativo. |
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En 240, llegamos a .7 negativo. Así que te da una idea de lo lejos que estamos, independientemente de dónde estemos en la curva. |
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Es hora de una comparación cara a cara. |
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Como tenemos más puntos en nuestro DOE funcional, usaremos este generador de perfiles para simular porque no tengo la capacidad de hacer lotes, pero esta será una estimación lo más cercana posible. |
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En el simulador, podemos ajustar |
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para permitir lo que podemos ver que sucede en los controladores de la prensa, en cuanto a la cantidad de variación que vemos en la fuerza de compresión principal, y podemos ajustar algunas variaciones en el Polímero A y el Polímero B. |
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Una vez que lo hayamos hecho, |
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podemos ejecutar cinco ejecuciones con la configuración de FDOE que sea óptima y podemos ejecutar cinco ejecuciones con la configuración óptima de mínimos cuadrados, y veamos cómo se comparan. |
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Las simulaciones nos permitieron comparar lo que es probable que suceda cuando ejecutamos algunas ejecuciones de confirmación. |
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Y lo que vemos son las configuraciones que se muestran para el modelo de mínimos cuadrados, que asumen independencia, en realidad no son las configuraciones que necesitamos. Tenemos algún sesgo. No obtenemos una curva que esté lo más cerca posible del objetivo. |
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Usamos el FDOE, nuestras carreras óptimas están muy, muy cerca de la curva y puede ver que nuestra compresión principal, nuestros polímeros, son bastante diferentes entre esos dos resultados. |
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Gracias, Rob, por explicar eso. Por lo tanto, hay algunas consideraciones que debemos tener en cuenta cuando utilizamos estos métodos. Primero de todo, un |
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plan de medición que debe ser ... debe establecerse con el equipo analítico o el equipo de laboratorio para garantizar que haya suficientes tomas tempranas |
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de los medios para crear un perfil inicial realista. Y cuando decimos perfil temprano, es antes de los 90 minutos aproximadamente. |
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Y en segundo lugar, la exactitud y precisión del aparato, que debe establecerse para conocer el límite bajo, ya que es posible que no se midan con precisión cantidades muy pequeñas de medio. |
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Y el tercero es la variación de los resultados dentro de los puntos de tiempo, que debe conocerse como alta variabilidad si es más del 10% primero porque eso puede requerir algunos otros métodos. |
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Entonces, ahora que hemos establecido este método para los próximos pasos, nos gustaría establecer un criterio de aceptación. |
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Encontramos que el error del modelo de ... para el DOE funcional parece ser mayor en los puntos de tiempo anteriores. |
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Eso puede deberse al bajo porcentaje de disolución y la rápida tasa de aumento, por lo que está creando una alta variabilidad. |
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Y la cantidad de error del modelo es fundamental para el establecimiento de criterios de aceptación. Es probable que exista una contribución acumulativa de FPC |
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bajo ... demasiado bajo para uso práctico y el error integrado del objetivo podría proporcionar evidencia de aceptación. |
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Y el último, creando una suma de cuadrados para la diferencia con el objetivo de puntos de tiempo importantes que podrían permitir la similitud F2 utilizada para la aceptación. Sin embargo, se necesita más trabajo para explorar este concepto. |
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Bueno, muchas gracias por acompañarnos y esperamos que esta charla, este enfoque sea de utilidad en tu trabajo. |
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Y vamos a estar esperando preguntas en vivo, pero estamos muy interesados en sus comentarios sobre este método, especialmente en cualquier idea sobre cómo establecer criterios de aceptación. |
