Forscher verwenden häufig komplexe Labormethoden, um kritische Qualitätsmerkmale (CQA) von Arzneimitteln in der Entwicklung und während des gesamten Produktlebenszyklus zu bewerten. Instrumente verfügen über validierte Bereiche zum Erhalten von Daten, und Forscher erhalten häufig Ergebnisse, die außerhalb der Nachweisgrenze (LOD) liegen. Wenn Sie technisch versiert sind und Vorhersagemodelle verwenden, die Antworten mit begrenzten Wertebereichen enthalten, ist dieser Beitrag genau das Richtige für Sie. JMP Pro verfügt jetzt über eine einfach zu implementierende Technik, um die Erkennungsgrenzen innerhalb statistischer Modelle angemessen zu handhaben und das Fehlerrisiko zu reduzieren.
Welchen praktischen Nutzen hat die Verwendung der neuen LOD-Steuerelemente in JMP Pro?
Betrachten wir ein Beispiel: Wir planen eine Reihe von Experimenten, um die maximale Menge einer festen Verunreinigung zu bestimmen, die mit einer Labormethode unter Verwendung von drei Eingaben extrahiert und gemessen werden kann. Die Messmethode beinhaltet eine untere Nachweisgrenze von 1 Einheit. Wir haben in der Vergangenheit verschiedene Techniken zum Umgang mit LOD ausprobiert, einschließlich der Verwendung fehlender Werte, der Erstellung eines Werts, der sehr klein, aber nicht Null ist, um die Verwendung eines Logarithmus zu ermöglichen, der Festlegung einer Grenze für die von der LOD betroffenen Beobachtungen und mit der darin enthaltenen LOD-Steuerung JMP Pro 16 .
Wir verwenden ein verallgemeinertes lineares Modell mit einer logarithmischen Normalverteilung unter Verwendung einer Vorwärtsauswahl, um die Menge an Verunreinigungen zu modellieren, die extrahiert und gemessen werden kann. Die Ausführung des Modells ohne LOD-Kontrolle führt zu Vorhersagen, bei denen der Verdacht besteht, dass sie erhebliche Fehler enthalten.
Das maximierte Modell unter Verwendung fehlender Werte liefert eine Schätzung von 137,8, was deutlich über der höchsten im Experiment erzielten Verunreinigungsmenge von 34,7 liegt. Beachten Sie die extrem große Streuung der 95 %-Konfidenzintervallgrenzen.
Das maximierte Modell mit Werten nahe Null liefert die unrealistische Schätzung von 472,4.
Das maximierte Modell, das die untere Grenze von 1 Einheit verwendet, scheint die optimale Menge an Verunreinigung bei 16,6 zu unterschätzen, was ungefähr der Hälfte der während des Experiments erzielten maximalen Menge entspricht.
Im endgültigen Modell verwenden wir LOD-Kontrollen. Die optimale Menge an Verunreinigungen, die gemessen werden kann, wird auf 36,7 geschätzt. Beachten Sie, dass die realistische Schätzung von einem Modell stammt, das alle drei Methodeneingaben umfasst. Für jede der drei Methodeneingaben gibt es lokale Maxima, was für Fachexperten sinnvoll ist.
Der Vergleich zeigt deutlich, wie LOD-Kontrollen Fehler bei Vorhersageschätzungen für Modelle mindern. Es empfiehlt sich immer, Bestätigungsläufe im Bereich um die Beträge für die als optimal identifizierten Eingaben zu erstellen.
Was sind Nachweisgrenzen?
Instrumente erzeugen typischerweise Werte aus einer Matrix ohne Analyt, die als Leerwerte bezeichnet werden. Eine Gruppe leerer Messwerte bildet eine „Rauschenverteilung“, die dem Messsystem eigen ist. Dieses „Rauschen“ ist die zufällige Variabilität, die Sie erwarten können, wenn Sie mehrere Messungen einer homogenen Probe vornehmen, die vom Instrument getestet wird.
Die Nachweisgrenze ist die kleinste Konzentration/Menge, die statistisch von einem Leerwert abweicht [1] .
Kleinste Menge = Mittelwert der Blindwerte + (Konfidenzniveau x Standardabweichung der Blindwerte)
Bei einem Konfidenzniveau von 99 % ist die Nachweisgrenze der Mittelwert des kleinsten Signals, das etwa 3 Standardabweichungen (Leerwert) über dem Mittelwert der Leerwerte liegt.
Eine Quantifizierungsgrenze wird häufig verwendet, um ein falsch negatives Ergebnis abzumildern (d. h. wir gehen davon aus, dass das Maß außerhalb der Grenze liegt, wenn ein tatsächliches Maß verfügbar ist).
Einige Messungen haben bilaterale Grenzen. Wägezellen, die Kraft messen, weisen typischerweise einen Genauigkeitsbereich innerhalb bilateraler Grenzen auf.
Wissenschaftler und Ingenieure beschäftigen sich mit vielen verschiedenen Arten von Nachweisgrenzen, darunter: Instrumentennachweisgrenze, Methodennachweisgrenze, Quantifizierungsgrenze und praktische Quantifizierungsgrenze. Unabhängig von der Art des verwendeten Grenzwerts ist es Sache des Wissenschaftlers oder Ingenieurs, die Grenzwerte für die Zensur mit LOD festzulegen, um die Ziele des Experiments zu erreichen.
Warum wirken sich Nachweisgrenzen auf Modellschätzungen aus?
Parameterschätzungen werden typischerweise mit der kumulativen Verteilungsfunktion (CDF) durchgeführt. Bei vorhandenen Grenzwerten ist das Ergebnis ein verschobener CDF und veränderte Parameter. Das folgende Diagramm veranschaulicht die Auswirkung eines LOD für eine symmetrische Verteilung.
Die Verschiebung des CDF aufgrund von Grenzwerten innerhalb von Messungen ist besonders schwerwiegend bei schiefen Verteilungen, die im Folgenden als eine erhebliche Menge potenzieller Daten betrachtet werden, die nicht im CDF enthalten sind und zu einer großen Verschiebung der Parameter führen.
Wenn wir Nachweisgrenzen angemessen als Zensurwerte verwenden, werden Schätzungen anhand der Wahrscheinlichkeitsdichtefunktion vorgenommen. Die Form des PDF mildert die Verschiebung der Parameter, da der fehlende Teil präziser sein und realistischere Modellschätzungen liefern kann.
Wie können Sie LOD-Steuerelemente in JMP Pro nutzen?
Betrachten wir ein ähnliches Szenario: Wir planen eine Reihe von Experimenten, um die maximale Menge einer festen Verunreinigung herauszufinden, die wir mit einer Labormethode extrahieren und messen können. Wir verwenden die Menüoption DOE>Custom Design, um die Struktur der Experimente einzurichten. JMP 16 beinhaltet die Möglichkeit, im Rahmen des Designprozesses Nachweisgrenzen hinzuzufügen, wie unten gezeigt.
Eine andere Möglichkeit, LOD-Steuerelemente einzurichten, besteht darin, sie den Spalteneigenschaften hinzuzufügen.
JMP Pro kontrolliert automatisch die LOD, ohne dass Sie zusätzliche Spalten erstellen müssen, um die Grenzwerte innerhalb der Modelle angemessen zu zensieren.
Erzielen Sie praktischen Nutzen durch die Verwendung von LOD-Kontrollen
Die Verwendung dieser LOD-Steuerelemente in JMP Pro 16 führt zu erheblichen Verbesserungen der Präzision und Genauigkeit von Modellschätzungen, um die Bemühungen um Quality by Design (QbD) zu verbessern. Technikern steht nun ein großartiges neues Werkzeug zur Verfügung, um mit Messmethoden umzugehen, die bekanntermaßen Grenzen haben.
Referenz
[1] IUPAC. Kompendium der chemischen Terminologie, 2. Aufl. (das „Goldene Buch“). Zusammengestellt von AD McNaught und A. Wilkinson. Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997). Online-Version (2019-), erstellt von SJ Chalk. ISBN 0-9678550-9-8. https://doi.org/10.1351/goldbook .
@statpharmer Als Mikrobiologe sind Werte unter der LOD sehr häufig. Wenn LOD=10, habe ich früher 9 anstelle von <10 übernommen und es kann mit der Logarithmusberechnung transformiert werden. Darf ich Sie also bitten, Ihre Daten mit 0,9 zu testen, um 1 zu ersetzen, und zu prüfen, was der endgültige Unterschied im Vorhersageprofil zu anderen Szenarios sein könnte, die Sie analysiert haben, z. B. Fehlen, extrem niedrig auf 0, 1, LOD? Ich bin nur ein Benutzer von JMP v15 und konnte es nicht versuchen. Danke.
Hallo Gwen @gwenhallberg , um sicherzustellen, dass Rob dies versteht (und um sicherzustellen, dass jeder, den Sie sehen möchten, einen von Ihnen hinzugefügten Kommentar/eine Frage schnell sieht), verwenden Sie bitte das @mention-Tag.In diesem Fall Rob @statpharmer , Gwen schrieb:
Schöner Artikel, Rob!Dies wird für uns sicherlich von Nutzen sein, wenn es um geringe Verunreinigungen geht.Ein Kollege fragt mich, wie Sie die Grafik erstellt haben, um bilaterale Grenzen zu verdeutlichen.Ich gehe davon aus, dass JSL beteiligt war.Gibt es eine Chance, dass Sie dieses Skript teilen können?Danke!
