I ricercatori utilizzano comunemente metodi di laboratorio complessi per valutare gli attributi critici di qualità (CQA) dei farmaci in fase di sviluppo e durante l'intero ciclo di vita del prodotto. Gli strumenti hanno intervalli convalidati per ottenere dati e i ricercatori spesso ottengono risultati che vanno oltre i limiti di rilevamento (LOD). Se sei una persona tecnica che esegue modelli predittivi che includono risposte con limiti sull'intervallo di valori che possono essere ottenuti, questo post è per te. JMP Pro include ora una tecnica di facile implementazione per gestire adeguatamente i limiti di rilevamento all'interno dei modelli statistici e ridurre il rischio di errore.
Qual è il valore pratico dell'utilizzo dei nuovi controlli LOD in JMP Pro?
Consideriamo un esempio: stiamo pianificando una serie di esperimenti per determinare la quantità massima di un'impurità solida che può essere estratta e misurata con un metodo di laboratorio utilizzando tre input. Il metodo di misurazione prevede un limite di rilevamento inferiore di 1 unità. In passato abbiamo provato diverse tecniche per gestire il LOD, incluso l'utilizzo di valori mancanti, la creazione di un valore molto piccolo ma non zero per consentire l'utilizzo di un logaritmo, l'imposizione del limite per le osservazioni interessate dal LOD e utilizzando il controllo LOD incluso in JMPPro16 .
Utilizziamo un modello lineare generalizzato con una distribuzione logaritmica normale utilizzando la selezione diretta per modellare la quantità di impurità che può essere estratta e misurata. L'esecuzione del modello senza il controllo LOD produce previsioni che sono altamente sospette che includano errori significativi.
Il modello massimizzato utilizzando i valori mancanti fornisce una stima di 137,8, che è enormemente superiore alla quantità più alta di impurità di 34,7 realizzata nella sperimentazione. Si noti la diffusione estremamente ampia dei limiti dell'intervallo di confidenza al 95%.
Il modello massimizzato che utilizza valori prossimi allo zero fornisce la stima non realistica di 472,4.
Il modello massimizzato che utilizza il limite basso di 1 unità sembra sottostimare la quantità ottimale di impurità pari a 16,6, che è circa la metà della quantità massima realizzata durante la sperimentazione.
Utilizziamo i controlli LOD nel modello finale. Si stima che la quantità ottimale di impurità che può essere misurata sia 36,7. Si noti che la stima realistica proviene da un modello che include tutti e tre gli input del metodo. Esistono massimi locali per ciascuno dei tre input del metodo, il che ha senso per gli esperti in materia.
Il confronto illustra chiaramente come i controlli LOD mitigano gli errori nelle stime di previsione per i modelli. È sempre una buona pratica creare sequenze di conferma nello spazio che circonda gli importi per gli input identificati come ottimali.
Quali sono i limiti di rilevamento?
Gli strumenti tipicamente producono valori da una matrice senza analita, noti come letture in bianco. Un gruppo di letture del bianco forma una distribuzione di “rumore” inerente al sistema di misurazione. Questo "rumore" è la variabilità casuale che ci si può aspettare effettuando letture multiple di un campione omogeneo testato dallo strumento.
Il limite di rilevamento è la concentrazione/quantità più piccola che è statisticamente diversa da una lettura in bianco [1] .
Quantità più piccola = media delle misure del bianco + (livello di confidenza x deviazione standard delle misure del bianco)
Utilizzando un livello di confidenza del 99%, il limite di rilevamento è la media del segnale più piccolo che è circa 3 deviazioni standard (bianco) sopra la media dei bianchi.
Un limite di quantificazione viene spesso utilizzato per mitigare un risultato falso negativo (ovvero, presupponiamo che la misura sia al di fuori del limite quando è disponibile una misura effettiva).
Alcune misurazioni hanno limiti bilaterali. Le celle di carico che misurano la forza hanno tipicamente una zona di precisione entro i limiti bilaterali.
Scienziati e ingegneri si occupano di molti tipi diversi di limiti di rilevamento, tra cui: limite di rilevamento dello strumento, limite di rilevamento del metodo, limite di quantificazione e limite di quantificazione pratica. Indipendentemente dal tipo di limite utilizzato, spetta allo scienziato o all'ingegnere identificare i valori limite per la censura con LOD per raggiungere gli obiettivi della sperimentazione.
Perché i limiti di rilevamento influiscono sulle stime del modello?
Le stime dei parametri vengono generalmente effettuate con la funzione di distribuzione cumulativa (CDF). Con i limiti presenti, il risultato è un CDF spostato e parametri alterati. Il grafico seguente illustra l'effetto di un LOD per una distribuzione simmetrica.
Lo spostamento del CDF dovuto ai limiti all’interno delle misurazioni è particolarmente profondo per le distribuzioni distorte, che di seguito vengono viste come una quantità significativa di dati potenziali non inclusi nel CDF che crea un grande cambiamento nei parametri.
Quando utilizziamo i limiti di rilevamento in modo appropriato come valori di censura, le stime vengono effettuate dalla funzione di densità di probabilità. La forma del PDF mitiga lo spostamento dei parametri poiché la parte mancante può essere I parametri sono più accurati e forniscono stime realistiche del modello.
Come è possibile utilizzare i controlli LOD in JMP Pro?
Consideriamo uno scenario simile: stiamo pianificando una serie di esperimenti per scoprire la quantità massima di un'impurità solida che possiamo estrarre e misurare utilizzando un metodo di laboratorio. Usiamo l'opzione di menu DOE> Custom Design per impostare la struttura degli esperimenti. JMP16 include la possibilità di aggiungere limiti di rilevamento come parte del processo di progettazione, come mostrato di seguito.
Un altro modo per impostare i controlli LOD è aggiungerli alle proprietà della colonna.
JMP Pro controllerà automaticamente il LOD senza che tu debba creare colonne aggiuntive necessarie per censurare adeguatamente i limiti all'interno dei modelli.
Realizza valore pratico utilizzando i controlli LOD
L'uso di questi controlli LOD in JMP Pro 16 produce miglioramenti significativi nella precisione e nell'accuratezza delle stime del modello per migliorare gli sforzi di Quality By Design (QbD). I tecnici ora hanno a disposizione un nuovo fantastico strumento per gestire metodi di misurazione che notoriamente hanno dei limiti.
Riferimento
[1] IUPAC. Compendio di terminologia chimica, 2a ed. (il "Libro d'Oro"). Compilato da AD McNaught e A. Wilkinson. Pubblicazioni scientifiche Blackwell, Oxford (1997). Versione online (2019-) creata da SJ Chalk. ISBN 0-9678550-9-8. https://doi.org/10.1351/goldbook .
Quando inserisco 0.9 invece di 1, con tutto il resto uguale, il profiler continua a sottovalutare il risultato ottimale.
@statpharmer come microbiologo, conta meno del LOD è molto comune. Se LOD=10, adottavo 9 per sostituire <10 e può essere trasformato con il calcolo del log. Quindi posso chiederti di provare i tuoi dati con 0.9 per sostituire 1 e verificare quale potrebbe essere la differenza finale nel profilo di previsione rispetto ad un altro scenario che hai analizzato, ovvero mancato, estremamente basso a 0, 1, LOD? Sono solo un utente di JMP v15 e non ho potuto provare. Grazie.
Ciao Gwen @gwenhallberg , per assicurarti che Rob lo riceva (e per essere sicuro che chiunque desideri vedere qualsiasi commento/domanda che aggiungi lo veda velocemente), utilizza il tag @mention.In questo caso, Rob @statpharmer , Gwen ha scritto:
Bell'articolo, Rob!Questa sarà sicuramente una caratteristica utile per noi quando si tratta di impurità di basso livello.Un collega mi chiede come hai realizzato il grafico per dimostrare i limiti bilaterali.Presumo che JSL fosse coinvolta.C'è qualche possibilità che tu possa condividere quella sceneggiatura?Grazie!
Bell'articolo, Rob!Questa sarà sicuramente una caratteristica utile per noi quando si tratta di impurità di basso livello.Un collega mi chiede come hai realizzato il grafico per dimostrare i limiti bilaterali.Presumo che JSL fosse coinvolta.C'è qualche possibilità che tu possa condividere quella sceneggiatura?Grazie!
