Forscher verwenden häufig komplexe Labormethoden, um kritische Qualitätsmerkmale (CQA) von Arzneimitteln in der Entwicklung und während des gesamten Produktlebenszyklus zu bewerten. Instrumente haben validierte Bereiche zum Erhalten von Daten, und Forscher erhalten oft Ergebnisse, die außerhalb der Nachweisgrenzen (LOD) liegen. Wenn Sie ein Techniker sind, der Vorhersagemodelle verwendet, die Antworten mit Grenzen des erzielbaren Wertebereichs enthalten, ist dieser Beitrag genau das Richtige für Sie. JMP Pro enthält jetzt eine einfach einzusetzende Technik, um die Erkennungsgrenzen in statistischen Modellen angemessen zu behandeln und das Fehlerrisiko zu reduzieren.
Welchen praktischen Wert hat die Verwendung der neuen LOD-Steuerelemente in JMP Pro?
Betrachten wir ein Beispiel: Wir planen eine Reihe von Experimenten, um die maximale Menge einer festen Verunreinigung zu bestimmen, die extrahiert und mit einer Labormethode unter Verwendung von drei Eingängen gemessen werden kann. Die Messmethode beinhaltet eine untere Nachweisgrenze von 1 Einheit. Wir haben in der Vergangenheit verschiedene Techniken für den Umgang mit LOD ausprobiert, einschließlich der Verwendung fehlender Werte, der Erstellung eines sehr kleinen, aber nicht Null-Werts, um die Verwendung eines Logarithmus zu ermöglichen, der Festlegung des Grenzwerts für die von der LOD betroffenen Beobachtungen und mit der im Lieferumfang enthaltenen LOD-Steuerung JMP Pro 16 .
Wir verwenden ein verallgemeinertes lineares Modell mit einer logarithmischen Normalverteilung unter Verwendung der Vorwärtsselektion, um die Menge an Verunreinigungen zu modellieren, die extrahiert und gemessen werden kann. Das Ausführen des Modells ohne LOD-Kontrolle führt zu Vorhersagen, die sehr wahrscheinlich signifikante Fehler enthalten.
Das maximierte Modell mit fehlenden Werten liefert eine Schätzung von 137,8, was weit über der höchsten im Experiment realisierten Verunreinigungsmenge von 34,7 liegt. Beachten Sie die extrem breite Streuung der 95 %-Konfidenzintervallgrenzen.
Das maximierte Modell mit Werten nahe Null liefert die unrealistische Schätzung von 472,4.
Das maximierte Modell, das die untere Grenze von 1 Einheit verwendet, scheint die optimale Verunreinigungsmenge bei 16,6 zu unterschätzen, was ungefähr die Hälfte der maximalen Menge ist, die während der Experimente realisiert wurde.
Wir verwenden LOD-Steuerelemente im endgültigen Modell. Die optimale Menge an messbarer Verunreinigung wird auf 36,7 geschätzt. Beachten Sie, dass die realistische Schätzung aus einem Modell stammt, das alle drei Methodeneingaben enthält. Für jeden der drei Methodeninputs gibt es lokale Maxima, was für Fachexperten sinnvoll ist.
Der Vergleich zeigt deutlich, wie LOD-Kontrollen Fehler bei Vorhersageschätzungen für Modelle mindern. Es ist immer eine bewährte Methode, Bestätigungsläufe in dem Raum zu erstellen, der die Beträge für die als optimal identifizierten Eingaben umgibt.
Was sind Nachweisgrenzen?
Instrumente erzeugen typischerweise Werte aus einer Matrix ohne einen Analyten, die als Leerwerte bekannt sind. Eine Gruppe von Leerwerten bildet eine dem Messsystem inhärente Verteilung von „Rauschen“. Dieses „Rauschen“ ist die zufällige Variabilität, die Sie erwarten können, wenn Sie mehrere Messungen einer vom Gerät getesteten homogenen Probe durchführen.
Die Nachweisgrenze ist die kleinste Konzentration/Menge, die sich statistisch von einem Leerwert unterscheidet [1] .
Kleinste Menge = Mittelwert der Blindmaße + (Konfidenzniveau x Standardabweichung der Blindmaße)
Bei einem Konfidenzniveau von 99 % ist die Nachweisgrenze der Mittelwert des kleinsten Signals, das ungefähr 3 Standardabweichungen (Leerwert) über dem Mittelwert der Leerwerte liegt.
Eine Quantifizierungsgrenze wird häufig verwendet, um ein falsch negatives Ergebnis abzumildern (d. h. wir gehen davon aus, dass die Messung außerhalb der Grenze liegt, wenn eine tatsächliche Messung verfügbar ist).
Einige Messungen haben bilaterale Grenzen. Kraftmessdosen, die Kraft messen, haben normalerweise einen Genauigkeitsbereich innerhalb der bilateralen Grenzen.
Wissenschaftler und Ingenieure befassen sich mit vielen verschiedenen Arten von Nachweisgrenzen, einschließlich: Nachweisgrenze für Geräte, Nachweisgrenze für Methode, Bestimmungsgrenze und praktische Bestimmungsgrenze. Unabhängig von der Art des verwendeten Grenzwerts ist es Sache des Wissenschaftlers oder Ingenieurs, die Grenzwerte für die Zensur mit LOD zu bestimmen, um die Versuchsziele zu erreichen.
Warum wirken sich Nachweisgrenzen auf Modellschätzungen aus?
Parameterschätzungen werden typischerweise mit der kumulativen Verteilungsfunktion (CDF) vorgenommen. Bei vorhandenen Grenzwerten ist das Ergebnis eine verschobene CDF und geänderte Parameter. Das Diagramm unten veranschaulicht den Effekt einer LOD für eine symmetrische Verteilung.
Die Verschiebung des CDF aufgrund von Grenzwerten innerhalb der Messungen ist bei schiefen Verteilungen besonders tiefgreifend, was im Folgenden als eine signifikante Menge potenzieller Daten angesehen wird, die nicht im CDF enthalten sind und eine große Verschiebung der Parameter verursachen.
Wenn wir Nachweisgrenzen angemessen als Zensurwerte verwenden, werden Schätzungen aus der Wahrscheinlichkeitsdichtefunktion gemacht. Die Form der PDF mildert die Verschiebung der Parameter, da der fehlende Teil sein kann Parameter sind genauer und ergeben realistische Modellschätzungen.
Wie können Sie LOD-Steuerelemente in JMP Pro verwenden?
Betrachten wir ein ähnliches Szenario: Wir planen eine Reihe von Experimenten, um die maximale Menge einer festen Verunreinigung herauszufinden, die wir mit einer Labormethode extrahieren und messen können. Wir verwenden die Menüoption DOE> Custom Design, um die Struktur der Experimente einzurichten. JMP 16 beinhaltet die Möglichkeit, Nachweisgrenzen als Teil des Designprozesses hinzuzufügen, wie unten gezeigt.
Eine andere Möglichkeit zum Einrichten von LOD-Steuerelementen besteht darin, sie zu den Spalteneigenschaften hinzuzufügen.
JMP Pro steuert automatisch auf LOD, ohne dass Sie zusätzliche Spalten erstellen müssen, die erforderlich sind, um die Grenzen innerhalb von Modellen entsprechend zu zensieren.
Realisieren Sie praktischen Wert durch die Verwendung von LOD-Steuerelementen
Die Verwendung dieser LOD-Steuerelemente in JMP Pro 16 führt zu erheblichen Verbesserungen der Präzision und Genauigkeit von Modellschätzungen, um die Bemühungen um die Qualität durch Design (QbD) zu verbessern. Techniker haben jetzt ein großartiges neues Werkzeug, um mit Messmethoden umzugehen, von denen bekannt ist, dass sie Grenzen haben.
Referenz
[1] IUPAC. Kompendium der chemischen Terminologie, 2. Aufl. (das „Goldene Buch“). Zusammengestellt von AD McNaught und A. Wilkinson. Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997). Online-Version (2019-) erstellt von SJ Chalk. ISBN 0-9678550-9-8. https://doi.org/10.1351/goldbook .
Hallo Gwen @gwenhallberg , um sicherzustellen, dass Rob dies erhält (und um sicherzustellen, dass jeder, den Sie hinzufügen möchten, jeden Kommentar/jede Frage, die Sie hinzufügen möchten, schnell sieht), verwenden Sie bitte das @mention-Tag.In diesem Fall Rob @statpharmer , Gwen schrieb:
Schöner Artikel, Rob!Dies wird für uns sicherlich eine nützliche Funktion sein, wenn es um geringe Verunreinigungen geht.Ich habe einen Kollegen, der fragt, wie Sie die Grafik erstellt haben, um die bilateralen Grenzen aufzuzeigen.Ich gehe davon aus, dass JSL beteiligt war.Gibt es eine Chance, dass Sie dieses Skript teilen können?Vielen Dank!
@statpharmer als Mikrobiologe zählt weniger als LOD sehr häufig. Wenn LOD=10, habe ich 9 verwendet, um <10 zu ersetzen, und es kann mit Log-Berechnung transformiert werden. Darf ich Sie also bitten, Ihre Daten mit 0,9 zu versuchen, um 1 zu ersetzen, und zu prüfen, was der endgültige Unterschied im Vorhersageprofil von anderen von Ihnen analysierten Szenarien sein könnte, dh verfehlen, extrem niedrig auf 0, 1, LOD? Ich bin nur ein Benutzer von JMP v15 und konnte es nicht versuchen. Danke.
