Les chercheurs utilisent couramment des méthodes de laboratoire complexes pour évaluer les attributs de qualité critiques (CQA) des médicaments en cours de développement et tout au long du cycle de vie du produit. Les instruments ont des plages validées pour obtenir des données, et les chercheurs obtiennent souvent des résultats qui dépassent les limites de détection (LOD). Si vous êtes un technicien exécutant des modèles prédictifs qui incluent des réponses avec des limites sur la plage de valeurs pouvant être obtenues, cet article est pour vous. JMP Pro inclut désormais une technique facile à déployer pour gérer de manière appropriée les limites de détection dans les modèles statistiques et réduire le risque d'erreur.
Quelle est la valeur pratique de l'utilisation des nouvelles commandes LOD dans JMP Pro ?
Prenons un exemple : nous prévoyons une série d'expériences pour déterminer la quantité maximale d'une impureté solide qui peut être extraite et mesurée avec une méthode de laboratoire utilisant trois entrées. La méthode de mesure comprend une limite de détection inférieure de 1 unité. Nous avons essayé différentes techniques pour gérer le LOD dans le passé, y compris l'utilisation de valeurs manquantes, la création d'une valeur très petite mais non nulle pour permettre l'utilisation d'un logarithme, l'imposition de la limite pour les observations affectées par le LOD, et en utilisant le contrôle LOD inclus dans JMP Pro 16 .
Nous utilisons un modèle linéaire généralisé avec une distribution log-normale utilisant une sélection directe pour modéliser la quantité d'impureté qui peut être extraite et mesurée. L'exécution du modèle sans contrôle LOD entraîne des prédictions hautement suspectes d'inclure une erreur significative.
Le modèle maximisé utilisant les valeurs manquantes fournit une estimation de 137,8, ce qui est bien au-delà de la quantité d'impuretés la plus élevée de 34,7 réalisée lors de l'expérimentation. Notez la très large diffusion des limites de l'intervalle de confiance à 95 %.
Le modèle maximisé utilisant des valeurs proches de zéro fournit l'estimation irréaliste de 472,4.
Le modèle maximisé utilisant la limite basse à 1 unité semble sous-estimer la quantité optimale d'impuretés à 16,6, ce qui représente environ la moitié de la quantité maximale réalisée au cours de l'expérimentation.
Nous utilisons des contrôles LOD dans le modèle final. La quantité optimale d'impuretés pouvant être mesurée est estimée à 36,7. Notez que l'estimation réaliste provient d'un modèle qui inclut les trois entrées de méthode. Il existe des maxima locaux pour chacune des trois entrées de méthode, ce qui est logique pour les experts en la matière.
La comparaison illustre clairement comment les contrôles LOD atténuent les erreurs dans les estimations de prédiction pour les modèles. Il est toujours recommandé de créer des cycles de confirmation dans l'espace entourant les montants pour les entrées identifiées comme optimales.
Quelles sont les limites de détection ?
Les instruments produisent généralement des valeurs à partir d'une matrice sans analyte, appelées lectures à blanc. Un groupe de lectures à blanc forme une distribution de « bruit » inhérente au système de mesure. Ce « bruit » est la variabilité aléatoire à laquelle vous pouvez vous attendre en prenant plusieurs lectures d'un échantillon homogène testé par l'instrument.
La limite de détection est la plus petite concentration/quantité statistiquement différente d'une lecture à blanc [1] .
Plus petite quantité = moyenne des mesures à blanc + (niveau de confiance x écart type des mesures à blanc)
En utilisant un niveau de confiance de 99 %, la limite de détection est la moyenne du plus petit signal qui est d'environ 3 écarts-types (blanc) au-dessus de la moyenne des blancs.
Une limite de quantification est souvent utilisée pour atténuer un résultat faussement négatif (c'est-à-dire que nous supposons que la mesure est en dehors de la limite lorsqu'une mesure réelle est disponible).
Certaines mesures ont des limites bilatérales. Les cellules de charge qui mesurent la force ont généralement une zone de précision dans les limites bilatérales.
Les scientifiques et les ingénieurs traitent de nombreux types de limites de détection, notamment : la limite de détection des instruments, la limite de détection de la méthode, la limite de quantification et la limite de quantification pratique. Quel que soit le type de limite utilisé, il appartient au scientifique ou à l'ingénieur d'identifier les valeurs de coupure pour la censure avec LOD pour répondre aux objectifs de l'expérimentation.
Pourquoi les limites de détection affectent-elles les estimations du modèle ?
Les estimations de paramètres sont généralement effectuées avec la fonction de distribution cumulative (CDF). Avec des limites présentes, le résultat est un CDF décalé et des paramètres modifiés. Le graphique ci-dessous illustre l'effet d'un LOD pour une distribution symétrique.
Le décalage du CDF dû aux limites dans les mesures est particulièrement important pour les distributions asymétriques, ce qui est vu ci-dessous comme une quantité importante de données potentielles qui ne sont pas incluses dans le CDF, ce qui crée un grand changement dans les paramètres.
Lorsque nous utilisons les limites de détection de manière appropriée comme valeurs de censure, les estimations sont faites à partir de la fonction de densité de probabilité. La forme du PDF atténue le décalage des paramètres puisque la partie manquante peut être Les paramètres sont plus précis, ce qui donne des estimations de modèle réalistes.
Comment utiliser les contrôles LOD dans JMP Pro ?
Considérons un scénario similaire : nous prévoyons un ensemble d'expériences pour découvrir la quantité maximale d'impureté solide que nous pouvons extraire et mesurer à l'aide d'une méthode de laboratoire. Nous utilisons l'option de menu DOE> Custom Design pour configurer la structure des expériences. JMP 16 inclut la possibilité d'ajouter des limites de détection dans le cadre du processus de conception, comme indiqué ci-dessous.
Une autre façon de configurer les contrôles LOD consiste à les ajouter aux propriétés de la colonne.
JMP Pro contrôlera automatiquement le LOD sans que vous ayez besoin de créer des colonnes supplémentaires requises pour censurer de manière appropriée les limites dans les modèles.
Réalisez une valeur pratique en utilisant les contrôles LOD
L'utilisation de ces commandes LOD dans JMP Pro 16 permet d'améliorer considérablement la précision et l'exactitude des estimations du modèle afin d'améliorer les efforts de qualité dès la conception (QbD). Les techniciens disposent désormais d'un nouvel outil formidable pour gérer les méthodes de mesure dont on sait qu'elles ont des limites.
Référence
[1] IUPAC. Compendium de terminologie chimique, 2e éd. (le "Livre d'Or"). Compilé par AD McNaught et A. Wilkinson. Publications scientifiques Blackwell, Oxford (1997). Version en ligne (2019-) créée par SJ Chalk. ISBN 0-9678550-9-8. https://doi.org/10.1351/goldbook .
Salut Gwen @gwenhallberg , pour vous assurer que Rob obtient ceci (et pour vous assurer que toute personne que vous souhaitez voir tout commentaire/question que vous ajoutez le voit rapidement), veuillez utiliser la balise @mention.Dans ce cas, Rob @statpharmer , Gwen a écrit :
Bel article Rob !Ce sera certainement une fonctionnalité utile pour nous en ce qui concerne les impuretés de bas niveau.J'ai un collègue qui demande comment vous avez fait le graphique pour démontrer les limites bilatérales.Je suppose que JSL était impliqué.Avez-vous la possibilité de partager ce script ?Merci!
@statpharmer en tant que microbiologiste, compte moins que LOD est très commun. Si LOD=10, j'avais l'habitude d'adopter 9 pour remplacer <10 et cela peut être transformé avec le calcul du log. Puis-je vous demander d'essayer vos données avec 0.9 pour remplacer 1 et de vérifier quelle pourrait être la différence finale dans le profil de prédiction par rapport à l'autre scénario que vous avez analysé, c'est-à-dire manquer, extrêmement bas à 0, 1, LOD ? Je ne suis qu'un utilisateur de JMP v15 et je n'ai pas pu essayer. Je vous remercie.
