Los investigadores suelen utilizar métodos de laboratorio complejos para evaluar los atributos de calidad críticos (CQA) de los medicamentos en desarrollo y durante todo el ciclo de vida del producto. Los instrumentos tienen rangos validados para obtener datos y los investigadores a menudo obtienen resultados que están más allá de los límites de detección (LOD). Si eres un técnico que ejecuta modelos predictivos que incluyen respuestas con límites en el rango de valores que se pueden obtener, esta publicación es para ti. JMP Pro ahora incluye una técnica de fácil implementación para lidiar adecuadamente con los límites de detección dentro de los modelos estadísticos y reducir el riesgo de error.
¿Cuál es el valor práctico de utilizar los nuevos controles LOD en JMP Pro?
Consideremos un ejemplo: estamos planeando una serie de experimentos para determinar la cantidad máxima de una impureza sólida que se puede extraer y medir con un método de laboratorio utilizando tres entradas. El método de medición incluye un límite de detección inferior de 1 unidad. Hemos probado diferentes técnicas para lidiar con LOD en el pasado, incluido el uso de valores perdidos, la creación de un valor que es muy pequeño pero no cero para permitir el uso de un logaritmo, la imposición del límite para las observaciones afectadas por el LOD y utilizando el control LOD incluido en JMP Pro 16 .
Usamos un modelo lineal generalizado con una distribución logarítmica normal utilizando la selección directa para modelar la cantidad de impureza que se puede extraer y medir. La ejecución del modelo sin control de LOD da como resultado predicciones que son muy sospechosas de incluir un error significativo.
El modelo maximizado que utiliza valores perdidos proporciona una estimación de 137,8, que está muy por encima de la mayor cantidad de impurezas de 34,7 obtenida en la experimentación. Tenga en cuenta la dispersión extremadamente amplia de los límites del intervalo de confianza del 95%.
El modelo maximizado que utiliza valores cercanos a cero proporciona la estimación poco realista de 472,4.
El modelo maximizado que usa el límite bajo de 1 unidad parece subestimar la cantidad óptima de impureza en 16.6, que es aproximadamente la mitad de la cantidad máxima obtenida durante la experimentación.
Usamos controles LOD en el modelo final. Se estima que la cantidad óptima de impureza que se puede medir es 36,7. Tenga en cuenta que la estimación realista proviene de un modelo que incluye las tres entradas del método. Hay máximos locales para cada uno de los tres métodos de entrada, lo que tiene sentido para los expertos en la materia.
La comparación ilustra claramente cómo los controles LOD mitigan el error en las estimaciones de predicción de los modelos. Siempre es una buena práctica crear corridas de confirmación en el espacio que rodea las cantidades para las entradas identificadas como óptimas.
¿Cuáles son los límites de detección?
Los instrumentos suelen producir valores a partir de una matriz sin analito, lo que se conoce como lecturas en blanco. Un grupo de lecturas en blanco forman una distribución de "ruido" inherente al sistema de medición. Este "ruido" es la variabilidad aleatoria que puede esperar al tomar múltiples lecturas de una muestra homogénea probada por el instrumento.
El límite de detección es la concentración / cantidad más pequeña que es estadísticamente diferente a una lectura en blanco. [1] .
Cantidad más pequeña = media de las medidas en blanco + (nivel de confianza x desviación estándar de las medidas en blanco)
Usando un nivel de confianza del 99%, el límite de detección es la media de la señal más pequeña que está aproximadamente 3 desviaciones estándar (en blanco) por encima de la media de los espacios en blanco.
A menudo se utiliza un límite de cuantificación para mitigar un resultado falso negativo (es decir, asumimos que la medida está fuera del límite cuando una medida real está disponible).
Algunas medidas tienen límites bilaterales. Las celdas de carga que miden la fuerza suelen tener una zona de precisión dentro de los límites bilaterales.
Los científicos e ingenieros se ocupan de muchos tipos diferentes de límites de detección, que incluyen: límite de detección del instrumento, límite de detección del método, límite de cuantificación y límite de cuantificación práctica. Independientemente del tipo de límite utilizado, depende del científico o ingeniero identificar los valores de corte para censurar con LOD para cumplir con los objetivos de la experimentación.
¿Por qué los límites de detección afectan las estimaciones del modelo?
Las estimaciones de parámetros se realizan normalmente con la función de distribución acumulativa (CDF). Con los límites presentes, el resultado es un CDF desplazado y parámetros alterados. El gráfico siguiente ilustra el efecto de un LOD para una distribución simétrica.
El cambio de la CDF debido a los límites dentro de las mediciones es especialmente profundo para las distribuciones sesgadas, que se ve a continuación como una cantidad significativa de datos potenciales que no se incluyen en la CDF que crea un gran cambio en los parámetros.
Cuando usamos los límites de detección de manera apropiada como valores de censura, las estimaciones se realizan a partir de la función de densidad de probabilidad. La forma del PDF mitiga el cambio de los parámetros, ya que la parte que falta puede ser. Los parámetros son más precisos y producen estimaciones de modelos realistas.
¿Cómo se pueden utilizar los controles LOD en JMP Pro?
Consideremos un escenario similar: estamos planeando una serie de experimentos para averiguar la cantidad máxima de una impureza sólida que podemos extraer y medir usando un método de laboratorio. Usamos la opción de menú DOE> Diseño personalizado para configurar la estructura de los experimentos. JMP 16 incluye la capacidad de agregar límites de detección como parte del proceso de diseño, como se muestra a continuación.
Otra forma de configurar los controles LOD es agregarlos a las propiedades de la columna.
JMP Pro controlará automáticamente el LOD sin necesidad de crear columnas adicionales necesarias para censurar adecuadamente los límites dentro de los modelos.
Obtenga valor práctico utilizando controles LOD
El uso de estos controles LOD en JMP Pro 16 produce mejoras significativas en la precisión y exactitud de las estimaciones del modelo para mejorar los esfuerzos de calidad por diseño (QbD). Los técnicos tienen ahora una gran herramienta nueva para lidiar con métodos de medición que se sabe que tienen límites.
Referencia
[1] IUPAC. Compendio de terminología química, 2ª ed. (el "Libro de oro"). Compilado por AD McNaught y A. Wilkinson. Publicaciones científicas de Blackwell, Oxford (1997). Versión online (2019-) creada por SJ Chalk. ISBN 0-9678550-9-8. https://doi.org/10.1351/goldbook .
¡Buen artículo, Rob!Sin duda, esta será una característica útil para nosotros cuando se trate de impurezas de bajo nivel.Tengo un compañero de trabajo que me pregunta cómo hizo el gráfico para demostrar los límites bilaterales.Supongo que JSL estuvo involucrado.¿Alguna posibilidad de que puedas compartir ese guión?¡Gracias!
Hola gwen @gwenhallberg , para asegurarse de que Rob obtenga esto (y para asegurarse de que cualquier persona que desee ver cualquier comentario / pregunta que agregue lo vea rápidamente), use la etiqueta @mention.En este caso, Rob @statpharmer , Gwen escribió:
¡Buen artículo, Rob!Sin duda, esta será una característica útil para nosotros cuando se trate de impurezas de bajo nivel.Tengo un compañero de trabajo que me pregunta cómo hizo el gráfico para demostrar los límites bilaterales.Supongo que JSL estuvo involucrado.¿Alguna posibilidad de que puedas compartir ese guión?¡Gracias!
@statpharmer como microbiólogo, los recuentos menores que LOD son muy comunes. Si LOD = 10, solía adoptar 9 para reemplazar <10 y se puede transformar con un cálculo logarítmico. Entonces, ¿puedo pedirle que pruebe sus datos con 0.9 para reemplazar 1 y verifique cuál podría ser la diferencia final en el perfil de predicción con respecto a otro escenario que anotó, es decir, fallar, extremadamente bajo a 0, 1, LOD? Solo soy un usuario de JMP v15 y no pude intentarlo. gracias.
Cuando enchufo 0.9 en lugar de 1, con todo lo demás igual, el generador de perfiles continúa subestimando el resultado óptimo.
