I ricercatori utilizzano comunemente metodi di laboratorio complessi per valutare gli attributi di qualità critici (CQA) dei farmaci in fase di sviluppo e durante tutto il ciclo di vita del prodotto. Gli strumenti hanno intervalli convalidati per ottenere dati e i ricercatori spesso ottengono risultati che vanno oltre i limiti di rilevamento (LOD). Se sei un tecnico che esegue modelli predittivi che includono risposte con limiti all'intervallo di valori ottenibili, questo post fa per te. JMP Pro ora include una tecnica di facile implementazione per gestire adeguatamente i limiti di rilevamento all'interno dei modelli statistici e ridurre il rischio di errore.
Qual è il valore pratico dell'utilizzo dei nuovi controlli LOD in JMP Pro?
Consideriamo un esempio: stiamo pianificando una serie di esperimenti per determinare la quantità massima di un'impurità solida che può essere estratta e misurata con un metodo di laboratorio che utilizza tre input. Il metodo di misurazione include un limite di rilevamento inferiore di 1 unità. Abbiamo provato diverse tecniche per gestire il LOD in passato, incluso l'utilizzo di valori mancanti, la creazione di un valore molto piccolo ma non zero per consentire l'uso di un logaritmo, l'imposizione del limite per le osservazioni interessate dal LOD e utilizzando il controllo LOD incluso in JMP Pro 16 .
Usiamo un modello lineare generalizzato con una distribuzione logaritmica normale che utilizza la selezione diretta per modellare la quantità di impurità che può essere estratta e misurata. L'esecuzione del modello senza controllo LOD genera previsioni che sono altamente sospette di includere errori significativi.
Il modello massimizzato che utilizza i valori mancanti fornisce una stima di 137,8, che è enormemente oltre la massima quantità di impurità di 34,7 realizzata nella sperimentazione. Si noti la diffusione estremamente ampia dei limiti dell'intervallo di confidenza al 95%.
Il modello massimizzato che utilizza valori prossimi allo zero fornisce la stima irrealistica di 472,4.
Il modello massimizzato che utilizza il limite inferiore di 1 unità sembra sottovalutare la quantità ottimale di impurità a 16,6, che è circa la metà della quantità massima realizzata durante la sperimentazione.
Usiamo i controlli LOD nel modello finale. La quantità ottimale di impurità che può essere misurata è stimata in 36,7. Si noti che la stima realistica proviene da un modello che include tutti e tre gli input del metodo. Ci sono massimi locali per ciascuno dei tre input del metodo, il che ha senso per gli esperti in materia.
Il confronto illustra chiaramente come i controlli LOD mitigano l'errore nelle stime di previsione per i modelli. È sempre buona norma creare esecuzioni di conferma nello spazio circostante gli importi per gli input identificati come ottimali.
Quali sono i limiti di rilevamento?
Gli strumenti in genere producono valori da una matrice senza analita, noti come letture del bianco. Un gruppo di letture in bianco forma una distribuzione di "rumore" inerente al sistema di misurazione. Questo “rumore” è la variabilità casuale che ci si può aspettare dall'effettuare letture multiple di un campione omogeneo testato dallo strumento.
Il limite di rilevamento è la concentrazione/quantità più piccola che è statisticamente diversa da una lettura del bianco [1] .
Quantità minima = media delle misure del bianco + (livello di confidenza x deviazione standard delle misure del bianco)
Utilizzando un livello di confidenza del 99%, il limite di rilevamento è la media del segnale più piccolo che è di circa 3 deviazioni standard (vuoto) al di sopra della media degli spazi vuoti.
Un limite di quantificazione viene spesso utilizzato per mitigare un risultato falso negativo (ovvero, si assume che la misura sia al di fuori del limite quando è disponibile una misura effettiva).
Alcune misurazioni hanno limiti bilaterali. Le celle di carico che misurano la forza in genere hanno una zona di precisione entro limiti bilaterali.
Scienziati e ingegneri si occupano di molti diversi tipi di limiti di rilevamento, tra cui: limite di rilevamento dello strumento, limite di rilevamento del metodo, limite di quantificazione e limite di quantificazione pratica. Indipendentemente dal tipo di limite utilizzato, spetta allo scienziato o all'ingegnere identificare i valori di cut-off per la censura con LOD per raggiungere gli obiettivi della sperimentazione.
Perché i limiti di rilevamento influiscono sulle stime del modello?
Le stime dei parametri vengono generalmente effettuate con la funzione di distribuzione cumulativa (CDF). Con i limiti presenti, il risultato è un CDF spostato e parametri alterati. Il grafico seguente illustra l'effetto di un LOD per una distribuzione simmetrica.
Lo spostamento del CDF dovuto ai limiti all'interno delle misurazioni è particolarmente profondo per le distribuzioni asimmetriche, che è visto di seguito come una quantità significativa di dati potenziali non inclusi nel CDF che crea un grande cambiamento nei parametri.
Quando usiamo i limiti di rilevamento in modo appropriato come valori di censura, le stime vengono fatte dalla funzione di densità di probabilità. La forma del PDF mitiga lo spostamento dei parametri poiché la parte mancante può essere I parametri sono più accurati e producono stime realistiche del modello.
Come si possono utilizzare i controlli LOD in JMP Pro?
Consideriamo uno scenario simile: stiamo pianificando una serie di esperimenti per scoprire la quantità massima di un'impurità solida che possiamo estrarre e misurare utilizzando un metodo di laboratorio. Usiamo l'opzione di menu DOE> Custom Design per impostare la struttura degli esperimenti. JMP 16 include la possibilità di aggiungere limiti di rilevamento come parte del processo di progettazione, come mostrato di seguito.
Un altro modo per impostare i controlli LOD consiste nell'aggiungerli alle proprietà della colonna.
JMP Pro controllerà automaticamente il LOD senza che tu debba creare colonne aggiuntive necessarie per censurare in modo appropriato per i limiti all'interno dei modelli.
Ottieni valore pratico utilizzando i controlli LOD
L'uso di questi controlli LOD in JMP Pro 16 produce miglioramenti significativi nella precisione e nell'accuratezza delle stime del modello per migliorare gli sforzi QbD (Quality by Design). I tecnici ora hanno un nuovo fantastico strumento per gestire i metodi di misurazione noti per avere dei limiti.
Riferimento
[1] IUPAC. Compendio di terminologia chimica, 2a ed. (il "Libro d'Oro"). Compilato da AD McNaught e A. Wilkinson. Pubblicazioni scientifiche Blackwell, Oxford (1997). Versione online (2019-) creata da SJ Chalk. ISBN 0-9678550-9-8. https://doi.org/10.1351/goldbook .
Bell'articolo, Rob!Questa sarà sicuramente una caratteristica utile per noi quando si tratta di impurità di basso livello.Ho un collega che ti chiede come hai realizzato il grafico per dimostrare i limiti bilaterali.Presumo che JSL fosse coinvolto.C'è qualche possibilità che tu possa condividere quello script?Grazie!
ciao Gwen @gwenhallberg , per assicurarti che Rob ottenga questo (e per assicurarti che chiunque desideri vedere qualsiasi commento/domanda che aggiungi lo veda velocemente), usa il tag @mention.In questo caso, Rob @statpharmer , Gwen ha scritto:
Bell'articolo, Rob!Questa sarà sicuramente una caratteristica utile per noi quando si tratta di impurità di basso livello.Ho un collega che ti chiede come hai realizzato il grafico per dimostrare i limiti bilaterali.Presumo che JSL fosse coinvolto.C'è qualche possibilità che tu possa condividere quello script?Grazie!
@statpharmer come microbiologo, conta meno di LOD è molto comune. Se LOD=10, adottavo 9 per sostituire <10 e può essere trasformato con il calcolo del log. Quindi posso chiederti di provare i tuoi dati con 0.9 per sostituire 1 e verificare quale potrebbe essere la differenza finale nel profilo di previsione dall'altro scenario che hai analizzato, ovvero miss, estremamente basso a 0, 1, LOD? Sono solo un utente di JMP v15 e non ho potuto provare. grazie.
Quando collego 0.9 invece di 1, con tutto il resto lo stesso, il profiler continua a sottovalutare il risultato ottimale.
