Vocero
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Transcripción
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| Christel Kronig |
Bueno, hola a todos y gracias por unirse a esta charla. Mi nombre es Christel Kronig y soy científica en Dr. Reddy's en Cambridge, Reino Unido. I |
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ayudó con el análisis de datos sobre este proyecto. Mi colega, que también trabajó en este estudio, es Andrea Sekulovic, trabaja en el Dr. Reddy's en los Países Bajos y es científica en formulación. |
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Así que hoy les voy a hablar sobre la optimización de un proceso de molienda para que coincida con los atributos de calidad del producto farmacéutico del innovador. |
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Y así, la primera parte de la presentación será hablando contigo sobre el desarrollo del proceso, el objetivo del proyecto y lo que implicó el estudio y |
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y qué opciones de modelado consideramos, y luego la segunda parte, analizaré el flujo de trabajo que desarrollamos en JMP para este estudio. |
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Bien, entonces y el objetivo de este estudio fue realmente comprender la relación entre el parámetro del proceso para el proceso de fresado |
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y cualquier atributo de calidad del medicamento que estamos fabricando, por lo que nuestras respuestas. Así que queríamos obtener un modelo predictivo que pudiéramos usar para escalar y también para optimizar las condiciones que necesitaríamos para este proceso. |
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Así que hubo varias respuestas que tuvimos que examinar como parte del estudio y son atributos de tamaño de partícula. |
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Así que analizamos el micrón y el alcance y, al estudiar el producto innovador, también sabíamos cuál ... cuál debía ser el rango para asegurarnos de que teníamos un producto que estaba dentro de las especificaciones y era similar al producto innovador. |
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Por lo tanto, el perfil de las respuestas variaría, según el tiempo de molienda y los parámetros del proceso de molienda para encontrar las condiciones óptimas que necesitábamos para optimizar estos parámetros y asegurarnos de que tendríamos un producto en el rango de diseño que cumpliera con el requisito de especificación. |
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La velocidad de fresado, el caudal, el tamaño, también teníamos un parámetro de carga, porcentaje de excipiente, concentración API y, por supuesto, el tiempo de fresado. |
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Entonces el desarrollo del proceso fue ... |
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comenzamos haciendo algunos lotes iniciales. No empezamos directamente con un diseño de experimentos. Nosotros |
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analizamos los datos que debían recopilarse con los primeros lotes que se hicieron y analizamos las opciones de modelado. Y luego el equipo |
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en los Países Bajos decidieron hacer un diseño I-óptimo, por lo que observaron tres parámetros y tiempo y realizaron un modelado inicial, |
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después de esos primeros conjuntos de datos, decidió agregar tres parámetros adicionales. Así que documentamos este diseño, agregamos 10 experimentos adicionales. Entonces, el conjunto de datos final que |
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analizados para la optimización tenía 38 lotes que incluían seis parámetros y tiempo, y esto es lo que usamos para la optimización de este estudio. Entonces, después de eso, hicimos algunos lotes de confirmación para verificar si el |
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la nueva configuración generaría productos que cumplen con los requisitos. |
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Bien, entonces, ¿qué opciones de modelado consideramos? |
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¿para este proyecto? Entonces, la opción predeterminada para el equipo era realmente modelar la respuesta en puntos de tiempo seleccionados. |
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Y es fácil hacer eso en el software estándar y la desventaja, por supuesto, es que no es posible predecir el resultado. |
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en otros puntos de tiempo y el óptimo puede estar entre puntos de tiempo específicos. Por lo tanto, el modelado del perfil a lo largo del tiempo permite comprender mejor cómo los parámetros del proceso afectan el perfil de la respuesta a lo largo del tiempo. |
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por lo que es más probable que alcance un nivel óptimo. Pero para esto, por supuesto, necesita capacidades de modelado más avanzadas. |
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Y entonces miramos la primera curva de ajuste, que está disponible en JMP. |
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Y para nuestro conjunto de datos inicial que funciona bastante bien, esta es una de las funciones, esta Biexponencial 4, |
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que usamos parecía ser una buena opción para la mayoría de los lotes que hicimos inicialmente cuando sabes modelar algunas de las respuestas y hay un ejemplo a la derecha de cómo este tipo de curva se ajusta bastante bien a nuestros datos. |
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Y uno de los problemas que encontramos es que no funcionó para todos los lotes, por lo que, por ejemplo, en algunos casos no tuvimos suficientes puntos de tiempo. A la izquierda no hay suficientes puntos de tiempo |
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ver ... encajar en ese modelo. Necesitaría un mínimo de cinco, por ejemplo, para este modelo en particular. A la derecha tenemos una forma en la que tenemos suficiente punto de tiempo, pero ese tipo particular de curva no se ajusta muy bien a este modelo en particular. |
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Entonces, fue difícil usar esto para el conjunto de datos más grande que teníamos, y por esa razón no continuamos con ese enfoque. |
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Y también analizamos Functional Data Explorer. |
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Entonces pueden ver aquí, mirando esta plataforma para 10 lotes diferentes, pueden ver los de la izquierda y cómo se ajustó el perfil ... |
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perfil a lo largo del tiempo, por lo que no hubo ningún problema con la falta de puntos de datos aquí. |
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Esto dio una buena vista de las diferencias entre lotes. Así por ejemplo, |
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en verde en el gráfico del lado derecho, puede ver que el lote rápido está en esta parte del espacio y el lote lento aparece en una parte diferente del espacio y eso resalta la diferencia |
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entre esos perfiles, lo que quizás no sea tan obvio cuando se mira el gráfico del lado izquierdo. |
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Entonces, lo que obtiene con el Explorador de datos funcionales es |
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descompone el perfil a lo largo del tiempo en diferentes componentes principales, por lo que los valores de FPC que vemos aquí, |
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y esto es lo que usa para la siguiente parte del flujo de trabajo. Entonces esto está disponible en JMP Pro; Olvidé decir esto. Entonces, primero, antes de mostrarles cómo se ve en JMP, solo quería explicarles |
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cómo se ve el flujo de trabajo, qué estamos tratando de hacer. Entonces comenzamos con ... disculpas por eso ... comenzamos con |
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un calendario que tiene estos atributos críticos de calidad, respuestas, tenemos nuestros puntos de tiempo y luego para cada uno de esos puntos de tiempo, |
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y sí, los atributos críticos de calidad y también los parámetros del proceso que usaremos para generar los lotes. |
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Entonces, toma esos datos y usa FDE para obtener un modelo, y esto significará que puede expresar sus CQA, sus respuestas, en función del tiempo y esos componentes funcionales principales FBC. |
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Entonces, el resultado de eso será que luego obtenga una tabla de resumen. Para cada lote tiene CPP y el FPC, componente principal funcional, y luego puede aplicar el modelado estándar |
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para luego obtener el modelo predictivo para expresar esos FPC en función de los parámetros de su proceso. |
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Y luego, el paso final es importar ese modelo de nuevo a la tabla original, entonces tienes ... puedes expresar tus respuestas en función del tiempo y los parámetros de tu proceso, |
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lo que le permite usar esto para encontrar las condiciones óptimas y hacer lotes de confirmación utilizando esos modelos. |
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Entonces, y lo que tengo que decir es que para el modelado les mostraré esto en JMP, usamos esta estrategia de validación del modelo para experimentos diseñados, eso es algo que me presentaron. |
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hace tres años en Discovery Summit. No entraré en detalles de eso, pero eso está ahí como referencia si quieres buscarlo. |
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Así que está bien, ahora te mostraré cómo se ve este flujo de trabajo en JMP y cambiaré a JMP, así que ... solo encuentra mi |
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Revista JMP. |
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Bien, voy a mover esto aquí. |
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Bien, primero comenzaremos con el |
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tabla de datos original, por lo que tenemos una cantidad de lotes que se hicieron, por lo que 38 lotes. Cada lote tiene |
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una serie de puntos de tiempo. Por ejemplo, el primer lote aquí, tenemos 10 puntos de tiempo diferentes. Tiene sus seis columnas que son los parámetros del proceso. |
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Y luego tenemos dos respuestas para cada uno de esos |
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puntos de datos. Entonces, lo primero que debe mostrarle es mirar la tabla de datos y visualizar ese conjunto de datos, cómo se ve. Así que aquí tengo un script que usa Graph Builder, que brinda muy rápidamente una buena descripción general de |
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cómo se ven los datos. Entonces, por ejemplo, tienes una de las respuestas |
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con el tiempo de fresado aquí en la parte inferior, y de inmediato puede ver que los perfiles son bastante diferentes, dependiendo de los lotes, algunos son más empinados que otros, algunos son muy poco profundos y también algunos se recolectaron en un período de tiempo más largo o más corto. . |
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Así que ahora veremos el perfil con un poco más de detalle y veremos el enfoque de dos modelos que |
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mencionado anteriormente en las diapositivas. |
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Entonces, el primero está usando la curva de ajuste, por lo que está debajo de la plataforma de análisis, en el modelado especializado. |
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Entonces, si selecciono ajustar curva. |
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Voy a elegir mi tiempo de molienda con mi X y una de mis respuestas, y luego seleccionaré el lote. Así que voy a hacer eso para cada lote. Haga clic en Aceptar. Luego tengo un ... para cada lote tengo un perfil, la respuesta en el tiempo. |
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Y luego voy a |
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use uno de los modelos que está almacenado, ya sabe, que JMP ya tiene, y este es este 4P biexponencial, que yo |
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hablé antes, así que no voy a repasar las diferencias, ya conoces los diferentes modelos, pero sé que este es uno de los que vimos anteriormente para nuestros datos. Entonces, por ejemplo, para este lote encaja bien, pero no brillantemente para algunos de los puntos de datos. |
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Para este, no hay suficientes puntos de tiempo, por lo que no |
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ya sabes, realmente no puedes usar eso, pero para algunos de los lotes, |
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así que este, por ejemplo, encajaba muy bien, así que tenías los cuatro coeficientes, ya sabes, estimaciones y eran estadísticamente significativas. |
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Entonces, lo que haría es exportar todos esos datos y obtener una tabla de resumen de la misma manera que lo haremos para el Explorador de datos funcionales, pero ... Por lo tanto, no usaré la curva de ajuste en esta demostración, pero podría usarse el mismo enfoque. |
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Así que vayamos al Explorador de datos funcionales, para que también esté en el modelado especializado en JMP Pro. |
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Y voy a seleccionar mi respuesta y mi tiempo de molienda y también mi ID es mi número de lote. |
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Así que no voy a volver a explicar con muchos detalles, teniendo en cuenta ... teniendo en cuenta el tiempo que tenemos, |
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qué modelo utilizar para este tipo de datos. Sé que B-Spline funciona bastante bien con mi conjunto de datos, así que esto es lo que voy a usar. |
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Y como puede ver, JMP instaló un modelo para cada uno de los lotes que tenemos en nuestra tabla de datos, parece encajar bastante bien. |
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Entonces, si miro más abajo, puede ver que ha dividido el perfil en diferentes componentes. |
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Y puede ver en el gráfico aquí dónde están los lotes en especificación. Ahora, para esta respuesta en particular, FPC1 aquí, la parte superior, en realidad explica el 96% de la variación en los datos, lo cual es bastante bueno, por lo que no necesitaríamos, en este caso, |
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mire FPC2 y FPC3. En este caso, probablemente solo necesitemos mantener el primero. No sería el caso, por ejemplo, de la otra respuesta que tenemos en este conjunto de datos, pero aquí voy a restringir el número de FPC a uno. |
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Y luego voy a |
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exportar mis datos de resumen, por lo que cuando hago clic en guardar resumen, aparece una nueva tabla |
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en JMP. Esto es así, como pueden ver, 38 filas, así que tengo una fila por lote, tengo mi número de lote, tengo mi valor de FPC y tengo una fórmula de predicción. |
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Así que voy a cerrar esta tabla ahora y usar una que preparé antes, que tiene la |
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FPC para todas las respuestas que quiero ver en mi conjunto de datos. |
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Déjame hacer eso y volver a mi diario. Bien, ahora estamos en el paso dos, donde tengo una tabla de resumen que he preparado y tengo las columnas para cada una de mis respuestas para mis FPC. |
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Entonces, lo primero que quiero hacer aquí es usar este |
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validación |
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técnica para DOE, donde voy a crear filas adicionales, que voy a usar para el informe de validación. Así que les di la referencia en las diapositivas si quieren comprender más sobre esa técnica, pueden hacerlo. Entonces vamos a |
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ajustar un modelo para uno de mis FPC. |
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Querremos examinar en función de algunos de los parámetros de mi proceso. |
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Y haga clic en ejecutar. |
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Y voy a usar una regla de detención que es AICc mínimo. Haga clic en Ir. |
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Entonces, JMP ha encontrado varios parámetros de proceso y también interacciones que considera importantes. Puedes ver la R al cuadrado y la R al cuadrado ajustadas |
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se ve bien y también se obtiene al usar estos ... agregando esta validación de cuadrado R adicional, que también indica que se ve bien y que el modelo no se ha ajustado demasiado, por ejemplo. Entonces voy a hacer clic en hacer modelo. |
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y |
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entonces |
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Tengo un modelo en el que puedo ver que la velocidad y el tamaño de fresado eran importantes y que algunos de los términos de interacción también lo eran, así que lo que tengo que hacer a continuación es guardar la fórmula de predicción. |
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Y también puedo guardar el script para cuando quiera volver a hacerlo más adelante y guardarlo en mi tabla de datos. |
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Entonces voy a cerrar esta ventana. Por lo tanto, necesitaría hacer este ejercicio de ajustar el modelo para cada uno de los valores de FPC que tiene para su tabla de datos. |
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Y lo último que tenemos que hacer es usar nuestra fórmula de predicción, así que esta es la fórmula que acabo de guardar para FPC1. |
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Y esta es la fórmula de predicción que vino de FDE anteriormente. Entonces, si hago clic derecho, esto es lo que parece. Entonces tengo el FPC1 para cada lote |
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y luego tengo esas columnas adicionales que son funciones del tiempo. Entonces, lo que necesito hacer ahora es, en lugar de FPC1, el valor real, voy a usar mi fórmula de predicción, |
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que ahora es una función de los parámetros de mi proceso. Simplemente reemplace eso literalmente en la fórmula aquí. Voy a hacer clic en aplicar. |
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De acuerdo, nuevamente, deberá hacer eso para cualquiera de los modelos que genere y luego guardarlos en su tabla de datos. |
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Así que voy a cerrar esto y pasaremos al siguiente paso del diario. |
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Bien, entonces lo que debe hacer es volver a importar estas fórmulas que acabamos de guardar en la tabla original, para que podamos ver cómo varía la respuesta en función del tiempo y los parámetros del proceso. Entonces voy a abrir mi tabla de datos de tiempo y voy a abrir mi tabla de resumen con mi modelo. |
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Así que voy a seleccionar esas columnas con los modelos y quiero copiar esas columnas en |
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mi mesa original, que ahora he perdido. |
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Ahí está. Ahora voy a hacer clic en pegar columnas. |
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Y solo quiero verificar que haya copiado mis fórmulas. |
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Entonces, por ejemplo, si voy allí, sí, mi fórmula ha sido copiada. Entonces, lo que tengo ahora es |
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el modelo que predice la respuesta en función del tiempo y los parámetros del proceso. Así que, de nuevo, no voy a guardar esto, sino a usar la tabla final, que tiene todos los modelos que necesito para luego hacer la optimización. |
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Entonces este es el último paso. |
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Así que ahora tengo nuevamente mis parámetros de proceso, mi tiempo de molienda, las dos respuestas y luego la fórmula de predicción, que habría aparecido en la tabla de resumen. Así que voy a usar estas dos columnas ahora y con el generador de perfiles. |
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Y lo que tengo que hacer también es observar el grado de factor, por lo que el equipo quería establecer la concentración de API, el excipiente y el tamaño en configuraciones específicas para las que querían encontrar las condiciones óptimas. Entonces, si bloquea esas configuraciones, haga clic en Aceptar. |
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Y luego puede usar las funciones de conveniencia para establecer el límite de especificación, lo que ya he hecho. |
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Y luego maximizar la deseabilidad y luego estos |
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Conseguir que JMP encuentre la mejor condición para proporcionar un producto que cumpla con los requisitos que se establecieron, que queríamos. S esta es una técnica que usamos. |
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Así que voy a salir de JMP ahora y volver a la diapositiva solo para mostrarles cuál fue el resultado de este flujo de trabajo. |
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Así que volveré a la pantalla. Bueno. Entonces, de los 38 lotes que hicimos, que hizo el equipo en Holanda, solo hubo cuatro en los que tuvimos un punto de tiempo, |
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al menos un punto temporal, donde ambos resultados estaban dentro del rango que se estableció. Pero puede ver en la tabla aquí a la derecha, que para la respuesta de tramo que en los cuatro casos, esto estuvo muy cerca del |
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límite superior de especificación, y el equipo estaba realmente interesado en encontrar las condiciones que generarían el producto donde esa respuesta en particular estaba, ya sabes, dentro del rango |
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mientras se mantiene la otra respuesta, también dentro del rango objetivo. |
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Y sí, obtuvimos un gran resultado. El modelo con las condiciones que se seleccionaron predijo el intervalo de 1,63. El resultado real para este lote fue 1,78 y ese fue el más bajo |
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lapso que se logró de todos los lotes realizados. Así que el equipo estaba muy contento con ese resultado. Entonces, a pesar de la ligera subestimación del modelo, este fue un resultado bastante bueno. Y puedes ver en la pantalla aquí donde |
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este lote aparece en verde y está completamente a la izquierda de todos los demás lotes. |
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Y es por eso que, ya sabes, pudimos lograr un buen resultado. Supongo que fue, ya sabes, utilizando una combinación de parámetros ligeramente diferente lo que permitió lograr este resultado. |
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Así que realmente es una conclusión de que el Explorador de datos funcionales en JMP Pro funcionó muy bien para esta aplicación. Produjo un buen modelo predictivo y el mejor resultado hasta la fecha. |
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No pudimos utilizar tan bien el enfoque de la curva de ajuste, a pesar de las promesas iniciales |
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resultados que habíamos visto al comienzo del estudio, y no pudimos usarlos para todo el conjunto de datos, pero |
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sin embargo, el equipo estaba convencido del valor de mirar los perfiles a lo largo del tiempo y el valor de este enfoque. Y, por supuesto, puede aplicar esto a otros tipos de datos, por ejemplo, en formulación, ya sabe, liberación in vitro o en conversión de reacción de desarrollo API, por ejemplo. |
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Y así, este es el final de la presentación, gracias a los colegas de los Países Bajos que participaron en la molienda de muchos lotes y |
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a Andrea, coautora de esta presentación por un gran trabajo en equipo. Y tuvimos buenas interacciones entre ambas partes, por lo que obtuvimos excelentes resultados. Así que gracias por escuchar y espero que hayan disfrutado de la presentación y disfruten del resto de Discovery. |
