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Optimierung eines Mahlprozesses zur Anpassung an die Qualitätsmerkmale innovativer Arzneimittelprodukte (2021-EU-30MP-749)

Niveau: Mittelstufe

 

Christel Kronig, leitende Analytikerin, Dr. Reddy's Laboratories EU Ltd
Andrea Sekulovic, Wissenschaftlerin, Entwicklung von Formulierungsprozessen, Dr. Reddy's Laboratories Ltd.

 

Ein zentraler Aspekt bei der Entwicklung von Generika besteht darin, dass die Übereinstimmung mit dem innovativen Produkt nachgewiesen werden muss. Ziel dieser Studie war die Optimierung eines Mahlprozesses, um ein Arzneimittelprodukt mit Partikelgrößeneigenschaften zu erzeugen, die alle im gleichen Bereich wie das innovative Produkt liegen.

Zwei verschiedene Modellierungstechniken wurden evaluiert, um die Partikelgrößenattribute im Zeitverlauf zu modellieren: Functional Data Explorer versus Fit Curve. Anschließend wurden die Kurvenparameter bzw. Functional Principle Components (FPC) in Abhängigkeit von den Prozessparametern modelliert. Schließlich wurden die erhaltenen Modelle verwendet, um die Partikelgrößeneigenschaften über die Zeit vorherzusagen und Kombinationen von Prozessparametern zu identifizieren, mit denen ein Arzneimittelprodukt der gewünschten Qualität erzeugt werden kann. Es wurde ein Verifizierungsexperiment durchgeführt, das zu einem Produkt führte, dessen Partikelgrößeneigenschaften den Anforderungen entsprachen.

 

 

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Lautsprecher	Transkript
Christel Kronig	Hallo zusammen, und vielen Dank, dass Sie an diesem Vortrag teilgenommen haben. Mein Name ist Christel Kronig und ich bin Wissenschaftlerin bei Dr. Reddy's in Cambridge im Vereinigten Königreich. ICH
	half bei der Datenanalyse dieses Projekts. Meine Kollegin, die auch an dieser Studie mitgearbeitet hat, ist Andrea Sekulovic. Sie arbeitet bei Dr. Reddy in den Niederlanden und ist Formulierungswissenschaftlerin.
	Deshalb werde ich heute mit Ihnen über die Optimierung eines Mahlprozesses sprechen, um ihn an die Qualitätsmerkmale des Arzneimittelprodukts des Innovators anzupassen.
	Und so wird der erste Teil der Präsentation darin bestehen, mit Ihnen über die Prozessentwicklung, das Ziel des Projekts und den Inhalt der Studie zu sprechen
	und welche Modellierungsoptionen wir in Betracht gezogen haben, und dann werde ich im zweiten Teil den Workflow betrachten, den wir in JMP für diese Studie entwickelt haben.
	Okay, das Ziel dieser Studie bestand eigentlich darin, die Beziehung zwischen den Prozessparametern für den Mahlprozess zu verstehen
	und alle Qualitätsmerkmale für das Arzneimittel, das wir herstellen, also unsere Antworten. Deshalb wollten wir ein Vorhersagemodell erhalten, das wir für die Skalierung verwenden und auch die Bedingungen optimieren können, die wir für diesen Prozess benötigen würden.
	Es gab also mehrere Antworten, die wir im Rahmen der Studie untersuchen mussten und bei denen es sich um Partikelgrößenattribute handelte.
	Also haben wir uns Mikrometer und Span angeschaut und durch die Untersuchung des Innovator-Produkts wussten wir auch, wie groß der Bereich sein musste, um sicherzustellen, dass wir ein Produkt hatten, das der Spezifikation entsprach und dem Innovator-Produkt ähnelte.
	Daher variierte das Profil der Reaktionen je nach Mahlzeit und Mahlprozessparametern, um die optimalen Bedingungen zu finden, die wir zur Optimierung dieser Parameter benötigten, um sicherzustellen, dass wir im Designbereich ein Produkt hatten, das den Spezifikationsanforderungen entsprach.
	Mahlgeschwindigkeit, Fluss, Größe, wir hatten auch einen Beladungsparameter, Hilfsstoffprozentsatz, API-Konzentration und natürlich die Zeit zum Mahlen.
	Die Prozessentwicklung war also...
	Wir begannen mit der Herstellung einiger erster Chargen. Wir haben nicht direkt mit der Erstellung einer Versuchsplanung begonnen. Wir
	Wir haben uns die Daten angesehen, die mit den ersten hergestellten Chargen gesammelt werden mussten, und wir haben uns mit Modellierungsoptionen befasst. Und dann das Team
	in den Niederlanden entschieden sich für ein I-optimales Design, also untersuchten sie drei Parameter und die Zeit und führten eine erste Modellierung durch,
	Nach diesen ersten Datensätzen wurde beschlossen, drei zusätzliche Parameter hinzuzufügen. Also haben wir diesen Entwurf dokumentiert und 10 zusätzliche Experimente hinzugefügt. Also der endgültige Datensatz, den wir haben
	Die für die Optimierung untersuchten Chargen umfassten 38 Chargen mit sechs Parametern und einer Zeit. Dies ist, was wir für die Optimierung dieser Studie verwenden. Danach haben wir einige Bestätigungsstapel erstellt, um zu überprüfen, ob
	Neue Einstellungen würden Produkte hervorbringen, die den Anforderungen entsprechen.
	Okay, welche Modellierungsoptionen haben wir in Betracht gezogen?
	für dieses Projekt? Die Standardoption für das Team bestand also darin, die Reaktion zu ausgewählten Zeitpunkten zu modellieren.
	Und das ist in der Standardsoftware einfach zu machen, und der Nachteil ist natürlich, dass man das Ergebnis nicht vorhersagen kann
	zu anderen Zeitpunkten und das Optimum kann zwischen bestimmten Zeitpunkten liegen. Die Modellierung des Profils im Zeitverlauf ermöglicht ein besseres Verständnis darüber, wie sich die Prozessparameter auf das Profil der Reaktion im Zeitverlauf auswirken.
	So ist es wahrscheinlicher, dass Sie ein Optimum erreichen. Aber dafür sind natürlich erweiterte Modellierungsmöglichkeiten erforderlich.
	Deshalb haben wir uns die erste Anpassungskurve angesehen, die in JMP verfügbar ist.
	Und für unseren anfänglichen Datensatz funktioniert das ganz gut, das ist also eine der Funktionen, diese Biexponentiell 4,
	Die von uns verwendete Kurve schien für die meisten Chargen, die wir anfangs erstellt hatten, gut zu passen, wenn man weiß, wie man einige der Antworten modelliert. Auf der rechten Seite sehen Sie ein Beispiel dafür, wie diese Art von Kurve recht gut zu unseren Daten passte.
	Und eines der Probleme, auf die wir gestoßen sind, war, dass es nicht bei allen Chargen funktionierte, sodass wir beispielsweise in einigen Fällen nicht genügend Zeitpunkte hatten. Auf der linken Seite sind nicht genügend Zeitpunkte vorhanden
	um zu sehen ... um zu diesem Modell zu passen. Für dieses spezielle Modell benötigen Sie beispielsweise mindestens fünf. Auf der rechten Seite sehen wir eine Möglichkeit, wie wir genügend Zeitpunkte haben, aber dieser bestimmte Kurventyp passt nicht sehr gut zu diesem bestimmten Modell.
	Daher war es schwierig, dies für den größeren Datensatz, den wir hatten, zu verwenden, und aus diesem Grund haben wir diesen Ansatz nicht fortgesetzt.
	Und wir haben uns auch den Functional Data Explorer angesehen.
	Sie können also hier sehen, wie Sie diese Plattform für 10 verschiedene Chargen betrachten. Sie können diese auf der linken Seite sehen und sehen, wie das Profil angepasst wurde ...
	Profil im Laufe der Zeit, daher gab es hier kein Problem mit fehlenden Datenpunkten.
	Dies ermöglichte einen guten Überblick über die Unterschiede zwischen den Chargen. Also zum Beispiel
	In der Grafik auf der rechten Seite können Sie in Grün sehen, dass sich der schnelle Stapel in diesem Teil des Raums befindet und der langsame Stapel in einem anderen Teil des Raums erscheint, was den Unterschied hervorhebt
	zwischen diesen Profilen, was vielleicht nicht so offensichtlich ist, wenn man sich die Grafik auf der linken Seite ansieht.
	Was Sie also mit dem Functional Data Explorer erhalten, ist:
	Es zerlegt das Profil im Laufe der Zeit in verschiedene Hauptkomponenten, sodass die FPC-Werte, die wir hier sehen,
	und diese verwenden Sie dann für den nächsten Teil des Workflows. Dies ist also in JMP Pro verfügbar; Ich habe vergessen, das zu sagen. Bevor ich Ihnen also zeige, wie es in JMP aussieht, möchte ich Sie zunächst einmal durch die Sache führen
	wie der Arbeitsablauf aussieht, was wir zu tun versuchen. Also fangen wir mit ... Entschuldigung dafür ... wir fangen mit an
	einen Zeitplan mit diesen kritischen Qualitätsattributen, Antworten, wir haben unsere Zeitpunkte und dann für jeden dieser Zeitpunkte,
	und ja, die kritischen Qualitätsmerkmale und auch die Prozessparameter, die wir zur Generierung der Chargen verwenden werden.
	Dann nehmen Sie diese Daten und verwenden FDE, um ein Modell zu erhalten. Dies bedeutet, dass Sie Ihre CQAs, Ihre Antworten als Funktion der Zeit und dieser funktionalen Hauptkomponenten-FBCs ausdrücken können.
	Das Ergebnis ist also, dass Sie dann eine Übersichtstabelle erhalten. Für jede Charge haben Sie CPPs und die FPC, die funktionale Hauptkomponente, und dann können Sie die Standardmodellierung anwenden
	um dann das Vorhersagemodell zu erhalten, um diese FPCs als Funktion Ihrer Prozessparameter auszudrücken.
	Und dann besteht der letzte Schritt darin, dieses Modell wieder in die Originaltabelle zu importieren, damit Sie dann ... Ihre Antworten als Funktion der Zeit und Ihrer Prozessparameter ausdrücken können,
	Dies ermöglicht Ihnen dann, optimale Bedingungen zu finden und Bestätigungschargen mit diesen Modellen zu erstellen.
	Was ich also zu sagen habe, ist, dass ich Ihnen dies für die Modellierung in JMP zeige. Wir verwenden diese Modellvalidierungsstrategie für entworfene Experimente, das wurde mir vorgestellt
	vor drei Jahren beim Discovery Summit. Ich werde nicht näher darauf eingehen, aber es dient als Referenz, wenn Sie es nachschlagen möchten.
	Also gut, ich zeige Ihnen jetzt, wie dieser Workflow in JMP aussieht, und wechsele dann zu JMP, also ... finden Sie einfach meinen
	JMP-Journal.
	Okay, ich werde das hierher verschieben.
	Okay, also fangen wir zunächst mit dem an
	Originaldatentabelle, wir haben also eine Reihe von Chargen, die hergestellt wurden, also 38 Chargen. Jede Charge hat
	mehrere Zeitpunkte. Bei der ersten Charge hier haben wir beispielsweise 10 verschiedene Zeitpunkte. Sie haben Ihre sechs Spalten, die die Prozessparameter sind.
	Und dann haben wir für jede davon zwei Antworten
	Datenpunkte. Als erstes müssen Sie sich also die Datentabelle ansehen und sich den Datensatz vorstellen, wie er aussieht. Deshalb habe ich hier ein Skript mit Graph Builder, das sehr schnell einen guten Überblick gibt
	wie die Daten aussehen. So haben Sie zum Beispiel eine der Antworten
	Mit der Mahldauer hier unten sieht man sofort, dass die Profile je nach Charge recht unterschiedlich sind, einige sind steiler als die anderen, einige sind sehr flach und auch einige wurden über einen längeren oder kürzeren Zeitraum gesammelt .
	Deshalb schauen wir uns das Profil nun etwas genauer an und schauen uns die beiden Modellierungsansätze an, die wir gewählt haben
	worüber bereits in den Folien gesprochen wurde.
	Bei der ersten Methode wird also die Anpassungskurve verwendet, die sich also auf der Analyseplattform und unter der speziellen Modellierung befindet.
	Wenn ich also „Kurve anpassen“ auswähle.
	Ich wähle meine Mahlzeit mit meinem X und einer meiner Antworten aus und wähle dann „Stapel“ aus. Also werde ich das für jede Charge tun. OK klicken. Ich habe dann ein ... für jede Charge habe ich ein Profil, die Reaktion im Laufe der Zeit.
	Und dann werde ich es tun
	Verwenden Sie eines der gespeicherten Modelle, die JMP bereits hat, und das ist dieses biexponentielle 4P, das ich
	Ich habe bereits darüber gesprochen, deshalb werde ich nicht auf die Unterschiede eingehen. Sie kennen die verschiedenen Modelle, aber ich weiß, dass dies eines der Modelle ist, die wir uns zuvor für unsere Daten angesehen haben. Für diesen Stapel passt es beispielsweise gut, für einige Datenpunkte jedoch nicht besonders gut.
	Für dieses Mal gibt es nicht genügend Zeitpunkte, also tun Sie es nicht.
	Sie wissen, das kann man nicht wirklich verwenden, aber für einige der Chargen,
	Das hat zum Beispiel wirklich gut gepasst, Sie hatten also die vier Koeffizientenschätzungen, und sie waren statistisch signifikant.
	Was Sie also tun würden, wäre, einfach alle diese Daten zu exportieren und eine Übersichtstabelle zu erhalten, auf die gleiche Weise, wie wir es für den Functional Data Explorer tun werden, aber ... Deshalb werde ich die Anpassungskurve in dieser Demo nicht mehr verwenden, aber es könnte derselbe Ansatz verwendet werden.
	Gehen wir also zum Functional Data Explorer, damit es auch bei der spezialisierten Modellierung in JMP Pro geht.
	Und ich werde meine Antwort und meine Mahlzeit auswählen und außerdem ist meine ID meine Chargennummer.
	Deshalb werde ich es nicht noch einmal im Detail erklären, unter Berücksichtigung der Zeit, die uns zur Verfügung steht.
	welche Modellierung für diese Art von Daten verwendet werden soll. Ich weiß, dass B-Spline mit meinem Datensatz recht gut funktioniert, daher werde ich dieses verwenden.
	Und wie Sie sehen können, hat JMP für jede der Chargen, die wir in unserer Datentabelle haben, ein Modell angepasst, das anscheinend recht gut passt.
	Wenn ich also weiter nach unten schaue, kann man erkennen, dass das Profil in verschiedene Komponenten unterteilt ist.
	Und Sie können in der Grafik hier sehen, wo die Chargen den Spezifikationen entsprechen. Nun zu dieser speziellen Antwort, FPC1 hier oben erklärt tatsächlich 96 % der Variation in den Daten, was ziemlich gut ist, sodass wir dies in diesem Fall nicht tun müssten
	Schauen Sie sich FPC2 und FPC3 an. In diesem Fall müssen wir wahrscheinlich nur das erste behalten. Dies wäre beispielsweise bei der anderen Antwort, die wir in diesem Datensatz haben, nicht der Fall, aber hier beschränke ich die Anzahl der FPCs auf eine.
	Und dann werde ich es tun
	Exportieren Sie meine Zusammenfassungsdaten. Wenn ich also auf Zusammenfassung speichern klicke, wird eine neue Tabelle angezeigt
	im JMP. Das sind also, wie Sie sehen, 38 Zeilen, ich habe also eine Zeile pro Stapel, ich habe meine Stapelnummer, ich habe meinen FPC-Wert und ich habe eine Vorhersageformel.
	Deshalb werde ich diese Tabelle jetzt schließen und eine verwenden, die ich zuvor vorbereitet habe und die das hat
	FPC für alle Antworten, die ich in meinem Datensatz betrachten möchte.
	Lassen Sie mich das tun und zurück zu meinem Tagebuch wechseln. Okay, wir sind jetzt bei Schritt zwei, wo ich eine Übersichtstabelle habe, die ich vorbereitet habe, und ich habe die Spalten für jede meiner Antworten für meine FPCs.
	Das erste, was ich hier tun möchte, ist, dies zu verwenden
	Validierung
	Technik für DOE, bei der ich zusätzliche Zeilen erstelle, die ich für den Validierungsbericht verwende. Deshalb habe ich Ihnen die Referenz in den Folien gegeben. Wenn Sie mehr über diese Technik erfahren möchten, können Sie das tun. Also werden wir es dann tun
	Passen Sie ein Modell für einen meiner FPCs an.
	Wir werden einige meiner Prozessparameter als Funktion untersuchen wollen.
	Und klicken Sie auf Ausführen.
	Und ich werde eine Stoppregel verwenden, die dem minimalen AICc entspricht. Klicken Sie auf Los.
	Daher hat JMP mehrere Prozessparameter und auch Wechselwirkungen gefunden, die es für wichtig erachtet. Sie können das R-Quadrat und das angepasste R-Quadrat sehen
	Sie sehen gut aus, und Sie erhalten auch, wenn Sie diese verwenden ... indem Sie diese zusätzliche R-Quadrat-Validierung hinzufügen, die beispielsweise auch angibt, dass es gut aussieht und das Modell nicht überangepasst ist. Also klicke ich auf „Modell erstellen“.
	Und
	Dann
	Ich habe ein Modell, in dem ich sehen kann, dass Fräsgeschwindigkeit und -größe wichtig waren und einige der Interaktionsterme ebenfalls wichtig waren. Als Nächstes muss ich also die Vorhersageformel speichern.
	Und ich kann das Skript auch speichern, wenn ich es später noch einmal machen möchte, und es in meiner Datentabelle speichern.
	Deshalb werde ich dieses Fenster schließen. Sie müssten also diese Übung zur Anpassung des Modells für jeden FPC-Wert durchführen, den Sie für Ihre Datentabelle haben.
	Und das Letzte, was wir tun müssen, ist die Verwendung unserer Vorhersageformel. Dies ist also die Formel, die ich gerade für FPC1 gespeichert habe.
	Und das ist die Vorhersageformel, die früher von FDE stammte. Wenn ich also mit der rechten Maustaste klicke, sieht es so aus. Ich habe also den FPC1 für jede Charge
	und dann habe ich diese zusätzlichen Spalten, die Funktionen der Zeit sind. Was ich jetzt also tun muss, ist, dass ich anstelle von FPC1, dem tatsächlichen Wert, meine Vorhersageformel verwenden werde.
	was nun eine Funktion meiner Prozessparameter ist. Ersetzen Sie das hier einfach buchstäblich in der Formel. Ich werde auf „Anwenden“ klicken.
	OK, also müssen Sie das noch einmal für jedes der von Ihnen generierten Modelle tun und diese dann in Ihrer Datentabelle speichern.
	Ich schließe dies also und wir fahren mit dem nächsten Schritt im Tagebuch fort.
	Okay, was Sie also tun müssen, ist, diese Formeln, die wir gerade gespeichert haben, wieder in die Originaltabelle zu importieren, damit wir sehen können, wie sich die Reaktion als Funktion der Zeit und der Prozessparameter ändert. Ich öffne also meine Zeitdatentabelle und meine Übersichtstabelle mit meinem Modell.
	Ich wähle also die Spalten mit den Modellen aus und möchte diese Spalten hinein kopieren
	mein ursprünglicher Tisch, den ich jetzt verloren habe.
	Da ist es. Deshalb klicke ich jetzt auf „Spalten einfügen“.
	Und ich möchte nur noch einmal überprüfen, ob meine Formeln kopiert wurden.
	Wenn ich also zum Beispiel dorthin gehe, wurde meine Formel kopiert. Also, was ich jetzt habe, ist
	das Modell, das die Reaktion als Funktion der Zeit und der Prozessparameter vorhersagt. Ich werde dies also wieder nicht speichern, sondern die endgültige Tabelle verwenden, die alle Modelle enthält, die ich für die Optimierung benötige.
	Das ist also der letzte Schritt.
	So habe ich jetzt wieder meine Prozessparameter, meine Mahlzeit, die beiden Antworten und dann die Vorhersageformel, die aus der Übersichtstabelle rübergekommen wäre. Daher werde ich diese beiden Spalten jetzt und mit dem Profiler verwenden.
	Und ich muss mir auch den Faktorgrad ansehen, also wollte das Team die API-Konzentration, den Hilfsstoff und die Größe auf bestimmte Einstellungen einstellen, für die es die optimalen Bedingungen finden wollte. Wenn Sie diese Einstellungen sperren, klicken Sie auf OK.
	Und dann können Sie die Erwünschtheitsfunktionen verwenden, um die Spezifikationsgrenze festzulegen, was ich bereits getan habe.
	Und dann die Attraktivität maximieren und dann würden diese
	Lassen Sie JMP die besten Bedingungen finden, um ein Produkt bereitzustellen, das den von uns gestellten Anforderungen entspricht. S Dies ist eine Technik, die wir verwendet haben.
	Ich verlasse jetzt JMP und gehe zurück zur Folie, um Ihnen zu zeigen, was das Ergebnis dieses Workflows war.
	Also werde ich wieder zum Bildschirm wechseln. Okay. Von den 38 Chargen, die wir hergestellt haben und die das Team in Holland hergestellt hat, gab es also nur vier, bei denen wir einen einzigen Zeitpunkt hatten.
	mindestens einen Zeitpunkt, an dem beide Ergebnisse innerhalb des festgelegten Bereichs lagen. Aber Sie können in der Tabelle hier rechts sehen, dass die Spannenantwort in allen vier Fällen sehr nahe bei der lag
	Die obere Spezifikationsgrenze war groß, und das Team war wirklich daran interessiert, Bedingungen zu finden, die ein Produkt hervorbringen würden, bei dem diese bestimmte Reaktion, Sie wissen schon, deutlich innerhalb des Bereichs lag
	unter Beibehaltung der anderen Reaktion, ebenfalls innerhalb des Zielbereichs.
	Und ja, wir hatten ein tolles Ergebnis. Das Modell mit den ausgewählten Bedingungen sagte die Spanne von 1,63 voraus. Das tatsächliche Ergebnis für diese Charge war 1,78 und das war das niedrigste
	Spanne, die von allen hergestellten Chargen erreicht wurde. Das Team war also sehr zufrieden mit diesem Ergebnis. Trotz der leichten Unterschätzung des Modells war dies also immer noch ein recht gutes Ergebnis. Und Sie können auf dem Bildschirm hier sehen, wo
	Dieser Stapel wird grün angezeigt und befindet sich vollständig links von allen anderen Stapeln.
	Und genau deshalb konnten wir ein gutes Ergebnis erzielen. Ich vermute, dass dieses Ergebnis durch die Verwendung einer etwas anderen Kombination von Parametern erzielt werden konnte.
	Also nur eine Schlussfolgerung, dass der Functional Data Explorer in JMP Pro für diese Anwendung wirklich gut funktioniert hat. Es ergab ein gutes Vorhersagemodell und das bisher beste Ergebnis.
	Den Fit-Curve-Ansatz konnten wir trotz anfänglicher Erfolgsaussichten nicht so gut nutzen
	Ergebnisse, die wir zu Beginn der Studie gesehen hatten, und wir konnten diese nicht für den gesamten Datensatz verwenden, aber
	Dennoch war das Team davon überzeugt, wie wertvoll es ist, Profile im Laufe der Zeit zu betrachten und wie wertvoll dieser Ansatz ist. Und natürlich können Sie dies auf andere Arten von Daten anwenden, beispielsweise bei der Formulierung, wissen Sie, bei der In-vitro-Freisetzung oder bei der Konvertierung von API-Entwicklungsreaktionen.
	Und damit ist die Präsentation zu Ende. Vielen Dank an die Kollegen in den Niederlanden, die an der Vermahlung vieler Chargen beteiligt waren
	Vielen Dank an Andrea, die Co-Autorin dieser Präsentation, für die tolle Teamarbeit. Und wir hatten eine gute Interaktion zwischen beiden Seiten, die zu tollen Ergebnissen geführt hat. Vielen Dank fürs Zuhören und ich hoffe, Ihnen hat die Präsentation gefallen und Sie genießen den Rest von Discovery.

AusbrechenDAMHIRSCHKUHPrädiktive ModellierungBetreff: Optimierung eines Mahlprozesses zur Anpassung an die Qualitätsmerkmale innovativer Arzneimittelprodukte (2021-EU-30MP-749)

Hallo Christel, sehr schöne Präsentation und hervorragende Arbeit, nützlich, um den Zusammenhang zwischen den verschiedenen Vorhersagemodellen zu erkennen. Viel Glück weiterhin! Frank