349216_de-DE

liliconcom

Optimierung eines Mahlprozesses, um den Qualitätsmerkmalen des innovativen Arzneimittels zu entsprechen (2021-EU-30MP-749)

Level: Mittelstufe

 

Christel Kronig, leitender Analytiker, Dr. Reddys Laboratories EU Ltd.
Andrea Sekulovic, Wissenschaftlerin für die Entwicklung von Formulierungsprozessen, Dr. Reddy's Laboratories Ltd.

 

Ein wesentlicher Aspekt bei der Entwicklung von Generika ist, dass die Gleichheit mit dem Innovator-Produkt nachgewiesen werden muss. In dieser Studie war das Ziel die Optimierung eines Mahlprozesses zur Erzeugung eines Arzneimittels mit Partikelgrößenattributen, die alle im gleichen Bereich wie das des Innovator-Produkts liegen.

Zwei verschiedene Modellierungstechniken wurden evaluiert, um die Partikelgrößenattribute über die Zeit zu modellieren: Functional Data Explorer versus Fit Curve. Die Kurvenparameter oder Functional Principle Components (FPC) wurden dann als Funktion der Prozessparameter modelliert. Schließlich wurden die erhaltenen Modelle verwendet, um die Partikelgrößenattribute über die Zeit vorherzusagen und Kombinationen von Prozessparametern zu identifizieren, die wahrscheinlich ein Arzneimittel der gewünschten Qualität erzeugen. Ein Verifikationsexperiment wurde durchgeführt, das zu einem Produkt mit Partikelgrößenattributen führte, die den Anforderungen entsprachen.

 

 

Automatisch generiertes Transkript ...

 

Lautsprecher	Transkript
Christel Kronig	Hallo allerseits, und vielen Dank, dass Sie sich diesem Vortrag angeschlossen haben. Mein Name ist Christel Kronig und ich bin Wissenschaftler bei Dr. Reddy in Cambridge in Großbritannien. ich
	half bei der Datenanalyse zu diesem Projekt. Meine Kollegin, die ebenfalls an dieser Studie gearbeitet hat, ist Andrea Sekulovic. Sie arbeitet bei Dr. Reddy in den Niederlanden und ist Formulierungswissenschaftlerin.
	Deshalb werde ich heute mit Ihnen über die Optimierung eines Mahlprozesses sprechen, um den Qualitätsmerkmalen des Innovators für Arzneimittel zu entsprechen.
	Der erste Teil der Präsentation besteht darin, mit Ihnen über die Prozessentwicklung, das Ziel des Projekts und die damit verbundenen Studien zu sprechen
	und welche Modellierungsoptionen wir in Betracht gezogen haben, und im zweiten Teil werde ich den Workflow betrachten, den wir in JMP für diese Studie entwickelt haben.
	Okay, und das Ziel dieser Studie war es wirklich, die Beziehung zwischen den Prozessparametern für den Fräsprozess zu verstehen
	und alle Qualitätsmerkmale für das Arzneimittel, das wir herstellen, also unsere Antworten. Daher wollten wir ein Vorhersagemodell erhalten, mit dem wir skalieren und die Bedingungen optimieren können, die wir für diesen Prozess benötigen würden.
	Es gab also mehrere Antworten, die wir im Rahmen der Studie untersuchen mussten, und sie sind Partikelgrößenattribute.
	Wir haben uns also Mikrometer und Messspanne angesehen und durch die Untersuchung des Innovator-Produkts auch gewusst, welche ... welche Reichweite erforderlich ist, um sicherzustellen, dass wir ein Produkt haben, das der Spezifikation entspricht und dem Innovator-Produkt ähnelt.
	Das Profil der Antworten würde also variieren, basierend auf der Fräszeit und den Mahlprozessparametern, um die optimalen Bedingungen zu finden, die wir zur Optimierung dieser Parameter benötigen, um sicherzustellen, dass wir Produkte im Konstruktionsbereich haben, die die Spezifikationsanforderungen erfüllen.
	Mahlgeschwindigkeit, Durchfluss, Größe, wir hatten auch einen Beladungsparameter, einen Hilfsstoffprozentsatz, eine API-Konzentration und natürlich die Zeit zum Mahlen.
	Die Prozessentwicklung war also ...
	Wir begannen mit der Herstellung einiger erster Chargen. Wir haben nicht direkt mit der Gestaltung von Experimenten begonnen. Wir
	Wir haben uns die Daten angesehen, die mit den ersten Chargen gesammelt werden mussten, und wir haben uns die Modellierungsoptionen angesehen. Und dann das Team
	in den Niederlanden entschied man sich für ein I-optimales Design, also untersuchten sie drei Parameter und die Zeit und führten eine erste Modellierung durch.
	Nach diesen ersten Datensätzen wurden drei zusätzliche Parameter hinzugefügt. Also haben wir dieses Design dokumentiert und 10 zusätzliche Experimente hinzugefügt. Also der endgültige Datensatz, den wir haben
	Bei der Optimierung wurden 38 Chargen mit sechs Parametern und Zeit angezeigt. Dies verwenden wir für die Optimierung dieser Studie. Danach haben wir einige Bestätigungsstapel erstellt, um zu überprüfen, ob die
	Neue Einstellungen würden Produkte erzeugen, die die Anforderungen erfüllen.
	Okay, welche Modellierungsoptionen haben wir in Betracht gezogen?
	für dieses Projekt? Die Standardoption für das Team bestand also darin, die Antwort zu ausgewählten Zeitpunkten zu modellieren.
	Und das ist in der Standardsoftware einfach und der Nachteil ist natürlich, dass es nicht möglich ist, das Ergebnis vorherzusagen
	zu anderen Zeitpunkten und das Optimum kann zwischen bestimmten Zeitpunkten liegen. Die Modellierung des Profils über die Zeit ermöglicht ein besseres Verständnis darüber, wie sich die Prozessparameter auf das Profil der Reaktion über die Zeit auswirken.
	Sie erreichen also eher ein Optimum. Dafür benötigen Sie natürlich erweiterte Modellierungsfunktionen.
	Und so haben wir uns die erste Anpassungskurve angesehen, die in JMP verfügbar ist.
	Und für unseren anfänglichen Datensatz funktioniert das ganz gut, also ist dies eine der Funktionen, dieses Biexponential 4,
	Das, was wir verwendet haben, schien für die meisten Stapel, die wir ursprünglich erstellt haben, gut zu passen, wenn Sie wissen, wie einige der Antworten modelliert werden, und es gibt rechts ein Beispiel dafür, wie diese Art von Kurve recht gut zu unseren Daten passt.
	Und eines der Probleme, auf die wir gestoßen sind, ist, dass es nicht für alle Stapel funktioniert hat, so dass wir zum Beispiel in einigen Fällen nicht genügend Zeitpunkte hatten. Links gibt es nicht genug Zeitpunkte
	zu sehen ... um zu diesem Modell zu passen. Für dieses Modell benötigen Sie beispielsweise mindestens fünf. Auf der rechten Seite haben wir eine Möglichkeit, genügend Zeitpunkt zu haben, aber dieser bestimmte Kurventyp passt nicht sehr gut zu diesem bestimmten Modell.
	Daher war es schwierig, dies für den größeren Datensatz zu verwenden, den wir hatten, und aus diesem Grund haben wir diesen Ansatz nicht fortgesetzt.
	Und wir haben uns auch den Functional Data Explorer angesehen.
	Wenn Sie sich diese Plattform für 10 verschiedene Chargen ansehen, sehen Sie diese auf der linken Seite und wie das Profil angepasst wurde ...
	Profil im Laufe der Zeit, so gab es hier kein Problem mit dem Mangel an Datenpunkten.
	Dies gab einen guten Überblick über die Unterschiede zwischen den Chargen. So zum Beispiel
	In der Grafik auf der rechten Seite in Grün sehen Sie, dass sich der schnelle Stapel in diesem Teil des Bereichs befindet und der langsame Stapel in einem anderen Teil des Bereichs angezeigt wird. Dies unterstreicht den Unterschied
	zwischen diesen Profilen, was vielleicht nicht so offensichtlich ist, wenn Sie sich die Grafik auf der linken Seite ansehen.
	Was Sie also mit dem Functional Data Explorer erhalten, ist
	Es zerlegt das Profil im Laufe der Zeit in verschiedene Hauptkomponenten, so dass die FPC-Werte, die wir hier sehen,
	und das verwenden Sie dann für den nächsten Teil des Workflows. Dies ist also in JMP Pro verfügbar. Ich habe vergessen das zu sagen. Bevor ich Ihnen zeige, wie es in JMP aussieht, wollte ich Sie zunächst nur durchbringen
	Wie der Workflow aussieht, was wir versuchen zu tun. Also fangen wir an mit ... Entschuldigung dafür ... wir fangen mit an
	einen Zeitplan, der diese kritischen Qualitätsmerkmale aufweist, Antworten, wir haben unsere Zeitpunkte und dann für jeden dieser Zeitpunkte,
	und ja, die kritischen Qualitätsattribute und auch die Prozessparameter, die wir zum Generieren der Chargen verwenden.
	Sie nehmen dann diese Daten und verwenden FDE, um ein Modell zu erhalten. Dies bedeutet, dass Sie Ihre CQAs, Ihre Antworten als Funktion der Zeit und der funktionalen Hauptkomponenten-FBCs ausdrücken können.
	Die Ausgabe davon wird also sein, dass Sie dann eine Übersichtstabelle erhalten. Für jede Charge haben Sie CPPs und die FPC, die funktionale Hauptkomponente, und dann können Sie die Standardmodellierung anwenden
	um dann das Vorhersagemodell zu erhalten, um diese FPCs als Funktion Ihrer Prozessparameter auszudrücken.
	Und dann ist der letzte Schritt, dieses Modell wieder in die ursprüngliche Tabelle zu importieren, damit Sie dann ... Sie können dann Ihre Antworten als Funktion der Zeit und Ihrer Prozessparameter ausdrücken,
	Auf diese Weise können Sie dann optimale Bedingungen finden und mit diesen Modellen Bestätigungsstapel erstellen.
	Und so, und was ich zu sagen habe, ist, dass ich Ihnen dies für die Modellierung in JMP zeigen werde. Wir verwenden diese Modellvalidierungsstrategie für entworfene Experimente. Das wurde mir vorgestellt
	vor drei Jahren beim Discovery Summit. Ich werde nicht auf die Details eingehen, aber das dient als Referenz, wenn Sie das nachschlagen möchten.
	Also gut, ich werde Sie jetzt durch den Workflow in JMP führen und zu JMP wechseln, also ... finden Sie einfach meinen
	JMP-Journal.
	Okay, ich werde das hier verschieben.
	Okay, also fangen wir zuerst mit dem an
	Original-Datentabelle, also haben wir eine Reihe von Chargen, die gemacht wurden, also 38 Chargen. Jede Charge hat
	eine Reihe von Zeitpunkten. Zum Beispiel haben wir bei der ersten Charge hier 10 verschiedene Zeitpunkte. Sie haben Ihre sechs Spalten, die die Prozessparameter sind.
	Und dann haben wir zwei Antworten für jede dieser Fragen
	Datenpunkte. Als erstes müssen Sie sich die Datentabelle ansehen und den Datensatz visualisieren, wie das aussieht. Ich habe hier also ein Skript mit Graph Builder, das sehr schnell einen guten Überblick über gibt
	wie die Daten aussehen. So haben Sie beispielsweise eine der Antworten
	Mit der Fräszeit hier unten können Sie sofort feststellen, dass die Profile je nach Charge sehr unterschiedlich sind. Einige sind steiler als die anderen, einige sind sehr flach und einige wurden über einen längeren oder kürzeren Zeitraum gesammelt .
	Wir werden uns nun das Profil etwas genauer ansehen und uns die beiden Modellierungsansätze ansehen, die wir verwenden
	zuvor in den Folien gesprochen.
	Der erste verwendet also die Anpassungskurve, also unter der Analyseplattform, unter spezialisierter Modellierung.
	Also, wenn ich Fit-Kurve wähle.
	Ich werde meine Fräszeit mit meinem X und einer meiner Antworten auswählen und dann die Charge auswählen. Also mache ich das für jede Charge. OK klicken. Ich habe dann ein ... für jede Charge habe ich ein Profil, die Antwort im Laufe der Zeit.
	Und dann gehe ich zu
	Verwenden Sie eines der gespeicherten Modelle, die JMP bereits hat, und dies ist dieses biexponentielle 4P, das ich
	Ich habe bereits darüber gesprochen, damit ich nicht auf die Unterschiede eingehen werde. Sie kennen die verschiedenen Modelle, aber ich weiß, dass dies eines der Modelle ist, die wir zuvor für unsere Daten untersucht haben. So passt es zum Beispiel für diesen Stapel in Ordnung, aber für einige Datenpunkte nicht hervorragend.
	Für diesen gibt es nicht genug Zeitpunkte, also tust du es nicht,
	Sie wissen, Sie können das nicht wirklich verwenden, aber für einige der Chargen,
	So passte dieser zum Beispiel sehr gut, also hatten Sie die vier Koeffizienten, wissen Sie, Schätzungen und sie waren statistisch signifikant.
	Sie würden also einfach alle diese Daten exportieren und eine Übersichtstabelle erhalten, so wie wir es für den Functional Data Explorer tun werden, aber ... Daher werde ich die Anpassungskurve in dieser Demo nicht mehr verwenden, aber der gleiche Ansatz könnte verwendet werden.
	Gehen wir also zum Functional Data Explorer, der sich auch mit der speziellen Modellierung in JMP Pro befasst.
	Und ich werde meine Antwort und meine Fräszeit auswählen und auch meine ID ist meine Chargennummer.
	Ich werde es also nicht noch einmal ausführlich erklären, unter Berücksichtigung der Zeit, die wir haben,
	Welche Modellierung soll für diese Art von Daten verwendet werden? Ich weiß, dass B-Spline mit meinem Datensatz recht gut funktioniert, daher werde ich ihn verwenden.
	Und wie Sie sehen, hat JMP für jede Charge, die wir in unserer Datentabelle haben, ein Modell angepasst, das recht gut zu passen scheint.
	Wenn ich also weiter nach unten schaue, können Sie sehen, dass das Profil in verschiedene Komponenten unterteilt ist.
	Und Sie können in der Grafik hier sehen, wo sich die Chargen in der Spezifikation befinden. Für diese spezielle Antwort erklärt FPC1 hier oben tatsächlich 96% der Variation in den Daten, was ziemlich gut ist, so dass wir es in diesem Fall nicht brauchen würden
	Schauen Sie sich FPC2 und FPC3 an. In diesem Fall müssen wir wahrscheinlich nur den ersten behalten. Es wäre zum Beispiel nicht der Fall für die andere Antwort, die wir in diesem Datensatz haben, aber hier werde ich die Anzahl der FPCs auf eins beschränken.
	Und dann gehe ich zu
	Exportieren Sie meine Zusammenfassungsdaten. Wenn ich also auf Zusammenfassung speichern klicke, wird eine neue Tabelle angezeigt
	in JMP. Sie sehen, das sind 38 Zeilen, also habe ich eine Zeile pro Stapel, ich habe meine Chargennummer, ich habe meinen FPC-Wert und ich habe eine Vorhersageformel.
	Also werde ich diese Tabelle jetzt schließen und eine verwenden, die ich zuvor vorbereitet habe und die die hat
	FPC für alle Antworten, die ich in meinem Datensatz anzeigen möchte.
	Lassen Sie mich das tun und zu meinem Tagebuch zurückkehren. Okay, wir sind jetzt bei Schritt zwei, wo ich eine Übersichtstabelle habe, die ich vorbereitet habe, und ich habe die Spalten für jede meiner Antworten für meine FPCs.
	Das erste, was ich hier tun möchte, ist, dies zu verwenden
	Validierung
	Technik für DOE, bei der ich zusätzliche Zeilen erstellen werde, die ich für den Validierungsbericht verwenden werde. Ich habe Ihnen die Referenz in den Folien gegeben. Wenn Sie mehr über diese Technik erfahren möchten, können Sie dies tun. Also gehen wir dann zu
	passe ein Modell für eine meiner FPCs an.
	Wir werden in Abhängigkeit von einigen meiner Prozessparameter untersuchen wollen.
	Und klicken Sie auf Ausführen.
	Und ich werde eine Stoppregel verwenden, die ein Minimum an AICc ist. Klicken Sie auf Los.
	Daher hat JMP mehrere Prozessparameter und auch Interaktionen gefunden, die es für wichtig hält. Sie können sehen, dass das R-Quadrat und das R-Quadrat angepasst sind
	Sieh gut aus und du bekommst auch diese ... indem du diese zusätzliche R-Quadrat-Validierung hinzufügst, die auch anzeigt, dass es gut aussieht und das Modell zum Beispiel nicht überpasst hat. Also werde ich auf Modell machen klicken
	und
	dann
	Ich habe ein Modell, in dem ich sehen kann, dass Fräsgeschwindigkeit und -größe wichtig waren und einige der Interaktionsterme auch wichtig sind. Als Nächstes muss ich also die Vorhersageformel speichern.
	Und ich kann das Skript auch speichern, wenn ich das später noch einmal machen möchte, und es in meiner Datentabelle speichern.
	Also werde ich dieses Fenster schließen. Sie müssten also diese Übung durchführen, um das Modell für jeden der FPC-Werte anzupassen, die Sie für Ihre Datentabelle haben.
	Und das Letzte, was wir tun müssen, ist die Verwendung unserer Vorhersageformel. Dies ist also die Formel, die ich gerade für FPC1 gespeichert habe.
	Und dies ist die Vorhersageformel, die früher von FDE stammt. Wenn ich also mit der rechten Maustaste klicke, sieht es so aus. Ich habe also die FPC1 für jede Charge
	und dann habe ich diese zusätzlichen Spalten, die Funktionen der Zeit sind. Was ich jetzt tun muss, ist, anstelle von FPC1, dem tatsächlichen Wert, meine Vorhersageformel zu verwenden.
	Das ist jetzt eine Funktion meiner Prozessparameter. Ersetzen Sie das hier buchstäblich in der Formel. Ich werde auf Übernehmen klicken.
	OK, also noch einmal, Sie müssen dies für jedes der von Ihnen generierten Modelle tun und diese dann in Ihrer Datentabelle speichern.
	Also werde ich das schließen und wir werden mit dem nächsten Schritt im Tagebuch fortfahren.
	Okay, Sie müssen also diese Formeln, die wir gerade in der Originaltabelle gespeichert haben, zurück importieren, damit wir sehen können, wie sich die Antwort in Abhängigkeit von der Zeit und den Prozessparametern ändert. Also werde ich meine Zeitdatentabelle öffnen und meine Übersichtstabelle mit meinem Modell öffnen.
	Also werde ich diese Spalten mit den Modellen auswählen und diese Spalten in kopieren
	mein ursprünglicher Tisch, den ich jetzt verloren habe.
	Da ist es. Also werde ich jetzt auf Spalten einfügen klicken.
	Und ich möchte nur noch einmal überprüfen, ob meine Formeln kopiert wurden.
	Wenn ich zum Beispiel dorthin gehe, wurde meine Formel kopiert. Was ich jetzt habe, ist
	das Modell, das die Reaktion als Funktion der Zeit und der Prozessparameter vorhersagt. Also werde ich das wieder nicht speichern, sondern den Final Table verwenden, der alle Modelle enthält, die ich für die Optimierung benötige.
	Das ist also der letzte Schritt.
	So habe ich jetzt wieder meine Prozessparameter, meine Fräszeit, die beiden Antworten und dann die Vorhersageformel, die aus der Übersichtstabelle hervorgegangen wäre. Also werde ich diese beiden Spalten jetzt und mit dem Profiler verwenden.
	Und was ich tun muss, ist auch die Faktorqualität zu betrachten, also wollte das Team die API-Konzentration, den Hilfsstoff und die Größe auf bestimmte Einstellungen einstellen, für die sie die optimalen Bedingungen finden wollten. Wenn Sie diese Einstellungen sperren, klicken Sie auf OK.
	Und dann können Sie die Erwünschtheitsfunktionen verwenden, um das Spezifikationslimit festzulegen, was ich bereits getan habe.
	Und dann die Wünschbarkeit maximieren und dann würden diese
	Lassen Sie JMP die beste Bedingung finden, um ein Produkt bereitzustellen, das die von uns gewünschten Anforderungen erfüllt. S Dies ist eine Technik, die wir verwendet haben.
	Ich werde jetzt aus JMP herauskommen und zur Folie zurückkehren, um Ihnen zu zeigen, was das Ergebnis dieses Workflows war.
	Also werde ich wieder zum Bildschirm wechseln. Okay. Von den 38 Chargen, die wir gemacht haben und die das Team in Holland gemacht hat, gab es nur vier, bei denen wir einen Zeitpunkt hatten.
	mindestens zu einem Zeitpunkt, an dem beide Ergebnisse innerhalb des festgelegten Bereichs lagen. Aber Sie können in der Tabelle hier rechts sehen, dass für die Spannenantwort, dass in allen vier Fällen dies sehr nahe an der war
	Die obere Spezifikationsgrenze und das Team waren wirklich daran interessiert, Bedingungen zu finden, unter denen ein Produkt erzeugt werden kann, bei dem die jeweilige Reaktion, wie Sie wissen, gut im Bereich liegt
	unter Beibehaltung der anderen Reaktion, ebenfalls innerhalb des Zielbereichs.
	Und ja, wir hatten ein großartiges Ergebnis. Das Modell mit ausgewählten Bedingungen sagte die Spanne von 1,63 voraus. Das tatsächliche Ergebnis für diese Charge betrug 1,78 und das war das niedrigste
	Spanne, die von allen hergestellten Chargen erreicht wurde. Das Team war also sehr zufrieden mit diesem Ergebnis. Trotz der leichten Unterschätzung des Modells war dies immer noch ein ziemlich gutes Ergebnis. Und Sie können auf dem Bildschirm hier sehen, wo
	Diese Charge wird grün angezeigt und befindet sich vollständig links von allen anderen Chargen.
	Und deshalb konnten wir, wissen Sie, ein gutes Ergebnis erzielen. Ich denke, es war eine etwas andere Parameterkombination, die es ermöglichte, dieses Ergebnis zu erzielen.
	Nur eine Schlussfolgerung, dass der Functional Data Explorer in JMP Pro für diese Anwendung wirklich gut funktioniert hat. Es ergab ein gutes Vorhersagemodell und das bisher beste Ergebnis.
	Trotz des anfänglichen Versprechens konnten wir den Ansatz der Anpassungskurve nicht so gut nutzen
	Ergebnisse, die wir zu Beginn der Studie gesehen hatten, und die wir nicht für den gesamten Datensatz verwenden konnten, aber
	Dennoch war das Team von dem Wert der zeitlichen Betrachtung von Profilen und dem Wert dieses Ansatzes überzeugt. Und natürlich können Sie dies auch auf andere Datentypen anwenden, z. B. bei der Formulierung, wie Sie wissen, bei der In-vitro-Freisetzung oder bei der Umwandlung von API-Entwicklungsreaktionen.
	Und so ist dies das Ende der Präsentation. Vielen Dank an die Kollegen in den Niederlanden, die mit dem Fräsen vieler Chargen befasst waren
	an Andrea, die der Co-Autor dieser Präsentation für großartige Teamarbeit ist. Und wir hatten gute Interaktionen zwischen beiden Seiten, so dass einige großartige Ergebnisse erzielt wurden. Vielen Dank fürs Zuhören und hoffen, dass Ihnen die Präsentation gefallen hat und Sie den Rest von Discovery genießen können.

AusbrechenDAMHIRSCHKUHVorausschauende ModellierungBetreff: Optimierung eines Mahlprozesses, um den Qualitätsmerkmalen des innovativen Arzneimittels zu entsprechen (2021-EU-30MP-749)

Hallo Christel, sehr schöne Präsentation und exzellente Arbeit, nützlich, um die Verbindung zwischen den verschiedenen Vorhersagemodellen zu sehen. Viel Glück weiter! Frank