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혁신 의약품 품질 특성에 맞게 밀링 공정 최적화(2021-EU-30MP-749)

수준: 중급

 

Christel Kronig, 수석 분석 과학자, Dr Reddy's Laboratories EU Ltd
Andrea Sekulovic, Dr. Reddy's Laboratories Ltd.의 과학자 제제 프로세스 개발

 

제네릭 의약품 개발의 핵심 측면은 혁신 제품과의 동일성이 입증되어야 한다는 것입니다. 본 연구의 목적은 혁신 제품과 동일한 범위의 입자 크기 특성을 갖는 의약품을 생성하기 위해 밀링 공정을 최적화하는 것이었습니다.

시간 경과에 따른 입자 크기 특성을 모델링하기 위해 두 가지 다른 모델링 기술(Functional Data Explorer 대 Fit Curve)을 평가했습니다. 그런 다음 곡선 매개변수 또는 FPC(Functional Principal Components)를 공정 매개변수의 함수로 모델링했습니다. 마지막으로, 얻은 모델을 사용하여 시간 경과에 따른 입자 크기 속성을 예측하고 원하는 품질의 의약품을 생성할 가능성이 있는 공정 매개변수의 조합을 식별했습니다. 검증 실험을 수행하여 요구 사항과 일치하는 입자 크기 속성을 갖춘 제품을 만들었습니다.

 

 

자동 생성된 성적표...

 

스피커	성적 증명서
크리스텔 크로니그	안녕하세요 여러분. 이 강연에 참여해 주셔서 감사합니다. 제 이름은 Christel Kronig이고 영국 케임브리지에 있는 Dr. Reddy's의 과학자입니다. 나
	이번 프로젝트의 데이터 분석에 도움을 주셨습니다. 이 연구에도 참여한 제 동료는 Andrea Sekulovic입니다. 그녀는 네덜란드 Dr Reddy's에 근무하며 제형 과학자입니다.
	그래서 오늘 저는 혁신가의 의약품 품질 특성에 맞게 밀링 공정을 최적화하는 방법에 대해 이야기하겠습니다.
	프레젠테이션의 첫 번째 부분은 프로세스 개발, 프로젝트 목표, 연구 내용 및 내용에 대해 이야기하는 것입니다.
	어떤 모델링 옵션을 고려했는지, 그리고 두 번째 부분에서는 이 연구를 위해 JMP에서 개발한 작업 흐름을 살펴보겠습니다.
	좋습니다. 이 연구의 목적은 실제로 밀링 공정에 대한 공정 매개변수 간의 관계를 이해하는 것이었습니다.
	그리고 우리가 만들고 있는 의약품에 대한 품질 속성이 우리의 반응입니다. 그래서 우리는 규모 확장에 사용할 수 있고 이 프로세스에 필요한 조건을 최적화할 수 있는 예측 모델을 얻고 싶었습니다.
	따라서 연구의 일부로 조사해야 할 몇 가지 응답이 있었으며 이는 입자 크기 속성입니다.
	그래서 우리는 마이크론과 스팬을 살펴보고 혁신 제품을 연구함으로써 사양 내에 있고 혁신 제품과 유사한 제품을 갖기 위해 필요한 범위가 무엇인지도 알았습니다.
	따라서 응답 프로파일은 사양 요구 사항을 충족하는 설계 범위의 제품을 확보하기 위해 이러한 매개 변수를 최적화하는 데 필요한 최적의 조건을 찾기 위해 밀링 시간과 밀링 프로세스 매개 변수에 따라 달라질 수 있습니다.
	밀링 속도, 흐름, 크기, 로딩 매개변수, 부형제 비율, API 농도 및 밀링 시간도 있었습니다.
	그래서 프로세스 개발은...
	우리는 몇 가지 초기 배치를 만드는 것으로 시작했습니다. 우리는 실험 설계를 직접 시작하지 않았습니다. 우리
	생성된 처음 몇 개의 배치로 수집해야 하는 데이터를 살펴보고 모델링 옵션을 살펴보았습니다. 그리고 그 팀은
	네덜란드에서는 I-최적 설계를 하기로 결정하고 세 가지 매개변수와 시간을 살펴보고 몇 가지 초기 모델링을 수행했습니다.
	첫 번째 데이터 세트 이후에 3개의 추가 매개변수를 추가하기로 결정했습니다. 그래서 우리는 이 설계를 문서화하고 10가지 추가 실험을 추가했습니다. 그래서 우리가 만든 최종 데이터 세트는
	최적화를 위해 살펴본 바에는 6개의 매개변수와 시간을 포함하는 38개의 배치가 있었으며 이것이 본 연구의 최적화에 사용되는 것입니다. 그 후 우리는 몇 가지 확인 배치를 만들어서
	새로운 설정으로 인해 요구 사항을 충족하는 제품이 생성됩니다.
	좋아요, 그래서 어떤 모델링 옵션을 고려했나요?
	이 프로젝트를 위해? 따라서 팀의 기본 옵션은 실제로 선택한 시점에서 응답을 모델링하는 것이었습니다.
	그리고 표준 소프트웨어에서는 그렇게 하기가 쉽지만 물론 단점은 결과를 예측하는 것이 불가능하다는 것입니다.
	다른 시점에서는 최적의 시점이 특정 시점 사이에 있을 수 있습니다. 따라서 시간 경과에 따른 프로필 모델링을 통해 프로세스 매개변수가 시간 경과에 따른 반응 프로필에 어떻게 영향을 미치는지 더 잘 이해할 수 있습니다.
	따라서 최적의 상태에 도달할 가능성이 더 높습니다. 하지만 이를 위해서는 물론 더 발전된 모델링 기능이 필요합니다.
	그래서 우리는 JMP에서 사용할 수 있는 첫 번째 적합 곡선을 살펴보았습니다.
	그리고 꽤 잘 작동하는 초기 데이터 세트의 경우 이것이 Biexponential 4라는 함수 중 하나입니다.
	우리가 사용한 것은 일부 응답 모델링을 알고 있을 때 처음에 만든 대부분의 배치에 잘 맞는 것으로 보였으며 오른쪽에는 이 유형의 곡선이 우리 데이터에 어떻게 잘 맞는지에 대한 예가 있습니다.
	그리고 우리가 직면한 문제 중 하나는 모든 배치에 대해 작동하지 않았기 때문에 어떤 경우에는 시점이 충분하지 않았다는 것입니다. 왼쪽은 시간이 부족해요
	...그 모델에 맞도록. 예를 들어, 이 특정 모델에는 최소 5개가 필요합니다. 오른쪽에는 충분한 시점이 있지만 특정 유형의 곡선이 이 특정 모델에 잘 맞지 않는 한 가지 방법이 있습니다.
	그래서 우리가 가지고 있는 더 큰 데이터 세트에 이것을 사용하는 것이 어려웠고, 그래서 우리는 그 접근 방식을 계속하지 않았습니다.
	그리고 Functional Data Explorer도 살펴봤습니다.
	여기에서 볼 수 있듯이 10개의 서로 다른 배치에 대한 이 플랫폼을 보면 왼쪽에서 해당 배치와 프로파일이 어떻게 맞춰졌는지 볼 수 있습니다.
	시간이 지남에 따라 프로필이 표시되므로 여기에 데이터 포인트가 부족한 문제는 없었습니다.
	이를 통해 배치 간의 차이점을 잘 볼 수 있었습니다. 예를 들어,
	오른쪽 그래프의 녹색에서 빠른 배치가 공간의 이 부분에 있고 느린 배치가 공간의 다른 부분에 나타나 차이점을 강조하는 것을 볼 수 있습니다.
	이는 왼쪽 그래프를 볼 때 그다지 명확하지 않은 프로필 사이입니다.
	Functional Data Explorer를 통해 얻을 수 있는 이점은 다음과 같습니다.
	시간이 지남에 따라 프로필을 다양한 주요 구성 요소로 분류하므로 여기에 표시되는 FPC 값은
	이것이 워크플로의 다음 부분에 사용되는 것입니다. 따라서 이는 JMP Pro에서 사용할 수 있습니다. 나는 이것을 말하는 것을 잊었다. 먼저, JMP의 모습을 보여드리기 전에 먼저 간단히 설명드리고 싶었습니다.
	작업흐름은 어떤지, 우리가 하려는 것은 무엇인지. 그럼 우리는...죄송합니다...부터 시작하겠습니다.
	이러한 중요한 품질 속성, 응답을 포함하는 시간표에는 시점이 있고 각 시점에 대해
	그렇습니다. 중요한 품질 특성과 배치를 생성하는 데 사용할 프로세스 매개변수도 있습니다.
	그런 다음 해당 데이터를 가져와 FDE를 사용하여 모델을 얻으면 CQA, 응답을 시간 함수와 기능적 주성분 FBC로 표현할 수 있습니다.
	따라서 그 결과는 요약 테이블을 얻는 것입니다. 각 배치에 대해 기능적 주성분인 CPP와 FPC가 있으며 표준 모델링을 적용할 수 있습니다.
	그런 다음 해당 FPC를 프로세스 매개변수의 함수로 표현하는 예측 모델을 얻습니다.
	그런 다음 마지막 단계는 해당 모델을 원래 테이블로 다시 가져오는 것입니다. 그러면 응답을 시간 함수와 프로세스 매개변수로 표현할 수 있습니다.
	그러면 이를 사용하여 최적의 조건을 찾고 해당 모델을 사용하여 확인 배치를 만들 수 있습니다.
	그래서 제가 말씀드리고 싶은 것은 모델링을 위해 JMP에서 보여드리겠습니다. 우리는 설계된 실험에 이 모델 검증 전략을 사용합니다. 이것이 바로 제가 제시한 내용입니다.
	3년 전 Discovery Summit에서요. 자세한 내용은 다루지 않겠지만, 찾아보고 싶다면 참조용으로 거기에 있습니다.
	좋습니다. 이제 JMP에서 이 작업 흐름이 어떻게 나타나는지 안내하고 JMP로 전환하겠습니다.
	JMP 저널.
	좋아요, 이걸 여기로 옮기겠습니다.
	좋습니다. 먼저 다음부터 시작하겠습니다.
	원본 데이터 테이블이므로 만들어진 배치 수는 38개입니다. 각 배치에는
	여러 시점. 예를 들어 여기 첫 번째 배치에는 10개의 서로 다른 시점이 있습니다. 프로세스 매개변수인 6개의 열이 있습니다.
	그런 다음 각 항목에 대해 두 가지 응답이 있습니다.
	데이터 점수. 따라서 가장 먼저 보여드릴 것은 데이터 테이블을 보고 해당 데이터 세트가 어떤 모습인지 시각화하는 것입니다. 여기에 Graph Builder를 사용하는 스크립트가 있습니다.
	데이터가 어떻게 보이는지. 예를 들어 다음 중 하나의 응답이 있습니다.
	여기 하단에 밀링 시간이 표시되어 있으며 배치에 따라 프로파일이 상당히 다르다는 것을 바로 알 수 있습니다. 일부는 다른 것보다 가파르고 일부는 매우 얕으며 일부는 더 길거나 짧은 기간에 걸쳐 수집되었습니다. .
	이제 프로필을 좀 더 자세히 살펴보고 우리가 제안한 두 가지 모델링 접근 방식을 살펴보겠습니다.
	이전 슬라이드에서 이야기했습니다.
	첫 번째는 맞춤 곡선을 사용하는 것입니다. 즉, 분석 플랫폼 아래, 특수 모델링 아래에 있습니다.
	따라서 맞춤 곡선을 선택하면
	X와 응답 중 하나로 밀링 시간을 선택한 다음 배치를 선택하겠습니다. 그래서 저는 각 배치에 대해 이 작업을 수행하겠습니다. 확인을 클릭하세요. 그런 다음 각 배치에 대해 시간 경과에 따른 응답 프로필이 있습니다.
	그리고 나서 나는
	JMP가 이미 갖고 있는 저장된 모델 중 하나를 사용하세요. 이것이 바로 이중지수 4P입니다.
	이전에 이야기했으므로 차이점을 다루지는 않겠습니다. 다양한 모델을 알고 계시겠지만 이것이 이전에 데이터를 위해 살펴본 모델 중 하나라는 것을 알고 있습니다. 예를 들어, 이 배치의 경우 적합하지만 일부 데이터 포인트에는 적합하지 않습니다.
	이번 건은 시간이 부족해서 그러지 마세요.
	실제로는 사용할 수 없지만 일부 배치의 경우
	예를 들어 이것은 정말 잘 맞는 것입니다. 그래서 4개의 계수를 추정하고 통계적으로 유의미한 결과를 얻었습니다.
	그러면 수행할 작업은 Functional Data Explorer에서 수행할 것과 동일한 방식으로 해당 데이터를 모두 내보내고 요약 테이블을 얻는 것입니다. 따라서 이 데모에서는 맞춤 곡선을 사용하여 더 이상 작업을 수행하지 않지만 동일한 접근 방식을 사용할 수 있습니다.
	그럼 Functional Data Explorer로 가보겠습니다. JMP Pro의 특수 모델링에도 포함되어 있습니다.
	그리고 내 응답과 밀링 시간을 선택하겠습니다. 또한 내 ID는 내 배치 번호입니다.
	그래서 다시 자세히 설명하지 않겠습니다. 우리에게 남은 시간을 염두에 두고,
	이러한 유형의 데이터에 어떤 모델링을 사용할지. 나는 B-Spline이 내 데이터 세트와 매우 잘 작동한다는 것을 알고 있으므로 이것이 내가 사용할 것입니다.
	보시다시피 JMP는 데이터 테이블에 있는 각 배치에 모델을 적용했는데 꽤 잘 맞는 것 같습니다.
	좀 더 자세히 살펴보면 프로필이 여러 구성요소로 나누어져 있음을 알 수 있습니다.
	여기 그래프에서 배치가 사양에 맞는 것을 볼 수 있습니다. 이제 이 특정 응답에 대해 여기 상단의 FPC1은 실제로 데이터 변동의 96%를 설명합니다. 이는 꽤 좋으므로 이 경우에는 다음을 수행할 필요가 없습니다.
	FPC2와 FPC3을 살펴보세요. 이 경우 첫 번째 항목만 유지하면 됩니다. 예를 들어 이 데이터 세트에 있는 다른 응답의 경우에는 그렇지 않지만 여기서는 FPC 수를 하나로 제한하겠습니다.
	그리고 나서 나는
	요약 데이터를 내보내므로 요약 저장을 클릭하면 새 테이블이 나타납니다.
	JMP에서. 보시다시피 38개의 행이 있습니다. 배치당 하나의 행이 있고, 배치 번호가 있고, FPC 값이 있고, 몇 가지 예측 공식이 있습니다.
	이제 이 테이블을 닫고 이전에 준비한 테이블을 사용하겠습니다.
	내 데이터 세트에서 보고 싶은 모든 응답에 대한 FPC입니다.
	그렇게 하고 다시 일기장으로 전환하겠습니다. 좋습니다. 이제 2단계에 이르렀습니다. 여기서는 제가 준비한 요약 테이블과 FPC에 대한 각 응답에 대한 열이 있습니다.
	그래서 여기서 가장 먼저 하고 싶은 일은 이것을 사용하는 것입니다.
	확인
	검증 보고서에 사용할 추가 행을 생성할 DOE용 기술입니다. 따라서 해당 기술에 대해 더 자세히 알고 싶다면 슬라이드에서 참고 자료를 제공했습니다. 그럼 우리는 다음으로 갈 것입니다
	내 FPC 중 하나에 맞는 모델을 선택하세요.
	우리는 일부 프로세스 매개변수의 함수로 조사하고 싶습니다.
	그리고 실행을 클릭하세요.
	그리고 최소 AICc인 중지 규칙을 사용하겠습니다. 이동을 클릭하세요.
	따라서 JMP는 여러 공정 매개변수와 상호작용이 중요하다는 사실을 발견했습니다. R 제곱과 R 제곱이 조정된 것을 볼 수 있습니다.
	예를 들어, 보기에 좋고 모델이 과도하게 적합하지 않았음을 나타내는 추가 R 제곱 검증을 추가하면 이를 사용할 수도 있습니다. 모델 만들기를 클릭하겠습니다.
	그리고
	그 다음에
	밀링 속도와 크기가 중요하고 일부 상호 작용 항도 중요하다는 것을 알 수 있는 모델이 있으므로 다음에 해야 할 일은 예측 공식을 저장하는 것입니다.
	또한 나중에 다시 수행하고 싶을 때를 위해 스크립트를 저장하고 데이터 테이블에 저장할 수도 있습니다.
	그래서 저는 이 창을 닫겠습니다. 따라서 데이터 테이블에 대해 가지고 있는 각 FPC 값에 대해 모델을 피팅하는 이 연습을 수행해야 합니다.
	그리고 마지막으로 해야 할 일은 예측 공식을 사용하는 것입니다. 이것이 제가 FPC1을 위해 방금 저장한 공식입니다.
	그리고 이것은 앞서 FDE에서 나온 예측 공식입니다. 그래서 마우스 오른쪽 버튼을 클릭하면 이런 모습이 됩니다. 그래서 나는 각 배치마다 FPC1을 가지고 있습니다.
	그리고 시간의 함수인 추가 열이 있습니다. 이제 제가 해야 할 일은 실제 값인 FPC1 대신 예측 공식을 사용하는 것입니다.
	이는 이제 내 프로세스 매개변수의 함수입니다. 말 그대로 여기 수식에서 이를 바꾸세요. 적용을 클릭하겠습니다.
	좋습니다. 다시 한 번 말씀드리지만, 생성한 모든 모델에 대해 이 작업을 수행한 다음 이를 데이터 테이블에 저장해야 합니다.
	그럼 저는 이 글을 마무리하고 일지의 다음 단계로 넘어가겠습니다.
	자, 그러면 해야 할 일은 방금 원본 테이블에 저장한 공식을 다시 가져와서 시간 함수와 프로세스 매개변수에 따라 반응이 어떻게 달라지는지 확인하는 것입니다. 따라서 시간 데이터 테이블을 열고 모델이 포함된 요약 테이블을 열겠습니다.
	따라서 모델이 있는 열을 선택하고 해당 열을
	지금은 잃어버렸던 내 원래 테이블.
	거기는. 이제 열 붙여넣기를 클릭하겠습니다.
	그리고 내 수식이 복사되었는지 다시 확인하고 싶습니다.
	예를 들어 거기에 가면 예, 내 공식이 복사되었습니다. 그래서 내가 지금 가지고 있는 것은 무엇인가?
	시간과 프로세스 매개변수의 함수로 반응을 예측하는 모델입니다. 따라서 저는 이것을 다시 저장하지 않고 최적화를 수행하는 데 필요한 모든 모델이 포함된 최종 테이블을 사용하겠습니다.
	이것이 마지막 단계입니다.
	이제 프로세스 매개변수, 밀링 시간, 두 가지 반응, 그리고 요약 표에서 볼 수 있는 예측 공식을 다시 갖게 되었습니다. 이제 이 두 열을 프로파일러와 함께 사용하겠습니다.
	그리고 제가 해야 할 일은 인자 등급을 살펴보는 것입니다. 따라서 팀은 API 농도, 부형제 및 크기를 최적의 조건을 찾고자 하는 특정 설정으로 설정하기를 원했습니다. 따라서 해당 설정을 잠그면 확인을 클릭하십시오.
	그런 다음 바람직성 함수를 사용하여 규격 한계를 설정할 수 있습니다. 이는 제가 이미 수행한 것입니다.
	그런 다음 바람직성을 극대화하면
	JMP를 통해 우리가 원했던 요구 사항을 충족하는 제품을 제공할 수 있는 최상의 조건을 찾아보세요. S 이것은 우리가 사용한 기술입니다.
	이제 JMP를 종료하고 슬라이드로 돌아가 이 워크플로의 결과를 보여 드리겠습니다.
	그럼 다시 화면으로 전환하겠습니다. 좋아요. 그래서 우리가 만든 38개의 배치 중에서 네덜란드 팀이 만든 배치 중 하나의 시점이 있었던 배치는 4개뿐이었습니다.
	두 결과가 모두 설정된 범위 내에 있는 적어도 하나의 시점. 하지만 여기 오른쪽 표에서 볼 수 있듯이, 네 가지 경우 모두 범위 응답에 대해 이는 다음과 매우 유사합니다.
	그리고 팀은 특정 반응이 범위 내에 있는 제품을 생성할 조건을 찾는 데 정말 관심이 있었습니다.
	다른 응답을 유지하는 동시에 목표 범위 내에서도 마찬가지입니다.
	그리고 네, 우리는 훌륭한 결과를 얻었습니다. 선택된 조건을 갖는 모델은 1.63의 범위를 예측했습니다. 이 배치의 실제 결과는 1.78로 가장 낮았습니다.
	만들어진 모든 배치에서 달성된 범위입니다. 그래서 팀은 그 결과에 정말 만족했습니다. 따라서 모델을 약간 과소평가했음에도 불구하고 이는 여전히 꽤 좋은 결과였습니다. 여기 화면에서 볼 수 있듯이
	이 배치는 녹색으로 표시되며 다른 모든 배치의 완전히 왼쪽에 있습니다.
	그리고 이것이 우리가 좋은 결과를 얻을 수 있었던 이유입니다. 아마도 이 결과를 얻을 수 있었던 것은 약간 다른 매개변수 조합을 사용했기 때문인 것 같습니다.
	따라서 JMP Pro의 Functional Data Explorer가 이 응용 프로그램에 정말 잘 작동했다는 결론을 내릴 수 있습니다. 그것은 좋은 예측 모델과 현재까지 최고의 결과를 산출했습니다.
	초기의 유망한 전망에도 불구하고 우리는 적합 곡선 접근법을 그다지 잘 활용하지 못했습니다.
	연구 초기에 본 결과를 전체 데이터 세트에 사용할 수는 없었지만
	그럼에도 불구하고 팀은 시간이 지남에 따라 프로필을 살펴보는 것의 가치와 이 접근 방식의 가치를 확신했습니다. 물론 이를 다른 유형의 데이터에도 적용할 수 있습니다. 예를 들어 공식화, 시험관 내 출시 또는 API 개발 반응 변환 등이 있습니다.
	그럼 이것으로 프레젠테이션을 마치겠습니다. 많은 배치를 밀링하는 데 참여한 네덜란드의 동료들에게 감사드립니다.
	훌륭한 팀워크를 위해 이 프레젠테이션의 공동 저자인 Andrea에게 감사드립니다. 그리고 우리는 양측 사이에 좋은 상호 작용을 하여 훌륭한 결과를 얻었습니다. 경청해 주셔서 감사합니다. 프레젠테이션을 즐기시고 Discovery의 나머지 부분도 즐기시기 바랍니다.

브레이크아웃암사슴예측 모델링Re: 혁신 의약품 품질 특성에 맞게 밀링 공정 최적화(2021-EU-30MP-749)

Christel님, 안녕하세요. 매우 멋진 프리젠테이션과 훌륭한 작업을 수행했습니다. 다양한 예측 모델 간의 연결을 확인하는 데 유용합니다. 앞으로도 행운을 빕니다! 솔직한