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혁신적인 의약품 품질 속성에 맞게 밀링 공정 최적화 (2021-EU-30MP-749)

레벨 : 중급

 

Christel Kronig, 수석 분석 과학자, Dr Reddy 's Laboratories EU Ltd
Andrea Sekulovic, 과학자 제형 화 공정 개발, Dr. Reddy 's Laboratories Ltd.

 

제네릭 의약품 개발의 핵심 측면은 혁신 제품과의 동일성을 입증해야한다는 것입니다. 이 연구에서 목표는 혁신 제품과 동일한 범위의 입자 크기 속성을 가진 의약품을 생성하기위한 밀링 공정의 최적화였습니다.

시간이 지남에 따라 입자 크기 속성을 모델링하기 위해 두 가지 다른 모델링 기술이 평가되었습니다 : Functional Data Explorer 대 Fit Curve. 곡선 매개 변수 또는 FPC (Functional Principle Components)는 프로세스 매개 변수의 함수로 모델링되었습니다. 마지막으로, 얻은 모델을 사용하여 시간 경과에 따른 입자 크기 속성을 예측하고 원하는 품질의 의약품을 생성 할 수있는 공정 매개 변수의 조합을 식별했습니다. 요구 사항과 일치하는 입자 크기 속성을 가진 제품을 만드는 검증 실험이 수행되었습니다.

 

 

자동 생성 스크립트 ...

 

스피커	성적 증명서
크리스텔 크로 니그	안녕하세요 여러분,이 강연에 참여해 주셔서 감사합니다. 제 이름은 Christel Kronig이고 영국 케임브리지에있는 Dr. Reddy 's의 과학자입니다. 나는
	이 프로젝트에 대한 데이터 분석을 도왔습니다. 이 연구에 참여한 제 동료는 Andrea Sekulovic이고 그녀는 네덜란드의 Dr Reddy 's에서 근무하고 있으며 공식화 과학자입니다.
	그래서 오늘 저는 혁신가의 의약품 품질 특성에 부합하는 밀링 공정의 최적화에 대해 말씀 드리겠습니다.
	따라서 프레젠테이션의 첫 번째 부분은 프로세스 개발, 프로젝트 목표 및 연구에 포함 된 내용 및
	고려한 모델링 옵션과 두 번째 부분에서는이 연구를 위해 JMP에서 개발 한 워크 플로를 살펴 보겠습니다.
	좋습니다.이 연구의 목적은 밀링 공정에 대한 공정 매개 변수 간의 관계를 이해하는 것이 었습니다.
	우리가 만들고있는 의약품에 대한 품질 속성, 그래서 우리의 응답. 그래서 우리는 확장과이 프로세스에 필요한 조건을 최적화하는 데 사용할 수있는 예측 모델을 얻고 싶었습니다.
	그래서 우리가 연구의 일환으로 조사해야하는 몇 가지 응답이 있었고 그것들은 입자 크기 속성입니다.
	그래서 우리는 미크론과 스팬을 살펴보고 혁신 제품을 연구함으로써 우리가 사양 내에 있고 혁신 제품과 유사한 제품을 갖도록하기 위해 필요한 범위가 무엇 인지도 알았습니다.
	따라서 응답 프로파일은 밀링 시간과 밀링 공정 매개 변수에 따라 달라질 수 있으며, 이러한 매개 변수를 최적화하는 데 필요한 최적의 조건을 찾아 사양 요구 사항을 충족하는 설계 범위의 제품을 확보 할 수 있습니다.
	밀링 속도, 유량, 크기, 또한 로딩 매개 변수, 부형제 비율, API 농도 및 물론 밀링 시간도있었습니다.
	그래서 프로세스 개발은 ...
	우리는 몇 가지 초기 배치를 만들기 시작했습니다. 우리는 실험 설계를 직접 시작하지 않았습니다. 우리
	처음 몇 개의 배치로 수집해야하는 데이터를 살펴보고 모델링 옵션을 살펴 보았습니다. 그리고 팀
	네덜란드에서는 I- 최적 설계를하기로 결정했기 때문에 세 가지 매개 변수와 시간을 살펴보고 몇 가지 초기 모델링을 수행했습니다.
	첫 번째 데이터 세트 이후에 세 개의 추가 매개 변수를 추가하기로 결정했습니다. 그래서 우리는이 디자인을 문서화하고 10 개의 추가 실험을 추가했습니다. 따라서 최종 데이터 세트는
	최적화를 위해 6 개의 매개 변수와 시간을 포함하는 38 개의 배치가 있었는데 이것이이 연구의 최적화에 사용하는 것입니다. 그래서 그 후 우리는 확인 배치를 만들어
	새로운 설정은 요구 사항을 충족하는 제품을 생성합니다.
	좋습니다. 어떤 모델링 옵션을 고려했는지
	이 프로젝트를 위해? 따라서 팀의 기본 옵션은 선택한 시점에 응답을 모델링하는 것이 었습니다.
	그리고 표준 소프트웨어에서 그렇게하는 것은 쉽습니다. 물론 단점은 결과를 예측할 수 없다는 것입니다.
	다른 시점에서 최적은 특정 시점 사이에있을 수 있습니다. 따라서 시간 경과에 따른 프로파일 모델링을 통해 프로세스 매개 변수가 시간 경과에 따른 응답 프로파일에 미치는 영향을 더 잘 이해할 수 있습니다.
	최적에 도달 할 가능성이 더 높습니다. 그러나이를 위해서는 물론 더 고급 모델링 기능이 필요합니다.
	그래서 우리는 JMP에서 사용할 수있는 첫 번째 적합 곡선을 살펴 보았습니다.
	그리고 꽤 잘 작동하는 초기 데이터 세트의 경우이 함수 중 하나 인 Biexponential 4,
	일부 반응을 모델링하는 것을 알고있을 때 처음에 만든 대부분의 배치에 적합한 것으로 보였으며 이러한 유형의 곡선이 데이터에 얼마나 잘 맞는지 오른쪽에 예가 있습니다.
	그리고 우리가 직면 한 문제 중 하나는 모든 배치에서 작동하지 않았기 때문에 일부 경우에는 충분한 시점이 없었습니다. 왼쪽에는 시점이 충분하지 않습니다.
	그 모델에 맞게 .. 예를 들어이 특정 모델의 경우 최소 5 개가 필요합니다. 오른쪽에는 충분한 시점이 있지만 특정 유형의 곡선은이 특정 모델에 잘 맞지 않습니다.
	그래서 우리가 가지고있는 더 큰 데이터 세트에 이것을 사용하는 것이 어려웠고, 그래서 우리는 그 접근 방식을 계속하지 않았습니다.
	또한 Functional Data Explorer도 살펴 보았습니다.
	여기에서 10 개의 다른 배치에 대한이 플랫폼을 보면 왼쪽에있는 것과 프로파일이 어떻게 장착되었는지 볼 수 있습니다.
	시간이 지남에 따라 데이터 포인트가 부족한 문제가 없었습니다.
	이를 통해 배치 간의 차이점을 잘 볼 수 있습니다. 예를 들어
	오른쪽 그래프에서 녹색으로 표시되면 빠른 배치가 공간의이 부분에 있고 느린 배치가 공간의 다른 부분에 나타나고 차이를 강조합니다.
	왼쪽의 그래프를 볼 때 그다지 분명하지 않은 프로파일 사이에 있습니다.
	따라서 Functional Data Explorer로 얻을 수있는 것은
	시간이 지남에 따라 프로필을 여러 주요 구성 요소로 나눕니다. 여기에서 볼 수있는 FPC 값은
	그리고 이것은 워크 플로의 다음 부분에 사용합니다. 따라서 이것은 JMP Pro에서 사용할 수 있습니다. 나는 이것을 말하는 것을 잊었다. 그래서 먼저 JMP에서 어떻게 생겼는지 보여 드리기 전에
	워크 플로가 어떻게 생겼는지, 무엇을하려고하는지. 그래서 우리는 ... 그에 대한 사과 ...
	이 중요한 품질 속성, 응답을 포함하는 시간표, 우리는 시간 포인트를 가지고 있고, 각 시간 포인트에 대해,
	예, 중요한 품질 속성과 배치를 생성하는 데 사용할 프로세스 매개 변수도 있습니다.
	그런 다음 해당 데이터를 가져와 FDE를 사용하여 모델을 얻습니다. 즉, CQA, 응답을 시간 함수 및 기능적 주요 구성 요소 FBC로 표현할 수 있습니다.
	따라서 그 결과는 요약 테이블을 얻는 것입니다. 각 배치에 대해 CPP와 FPC, 기능적 주요 구성 요소가 있으며 표준 모델링을 적용 할 수 있습니다.
	그런 다음 이러한 FPC를 공정 매개 변수의 함수로 표현하는 예측 모델을 얻습니다.
	마지막 단계는 해당 모델을 원래 테이블로 다시 가져 오는 것입니다. 그러면 응답을 시간과 프로세스 매개 변수의 함수로 표현할 수 있습니다.
	이를 통해 최적의 조건을 찾고 해당 모델을 사용하여 일괄 확인을 수행 할 수 있습니다.
	그래서 제가 말해야 할 것은 모델링을 위해 JMP에서 보여 드릴 것입니다. 우리는이 모델 검증 전략을 설계된 실험에 사용합니다.
	3 년 전 Discovery Summit에서. 자세한 내용은 다루지 않겠지 만, 조회를 원하신다면 참고로 여기에 있습니다.
	이제 JMP에서이 워크 플로가 어떻게 보이는지 살펴보고 JMP로 전환하겠습니다.
	JMP 저널.
	좋아요, 여기로 옮깁니다.
	좋습니다. 먼저
	원본 데이터 테이블, 그래서 우리는 만들어진 배치의 수, 그래서 38 배치가 있습니다. 각 배치에는
	여러 시점. 예를 들어, 여기 첫 번째 배치에는 10 개의 서로 다른 시점이 있습니다. 공정 매개 변수 인 6 개의 열이 있습니다.
	그리고 각각에 대해 두 가지 응답이 있습니다.
	데이터 포인트. 따라서 가장 먼저 보여줄 것은 데이터 테이블을보고 데이터 세트를 시각화하는 것입니다. 그래서 여기 그래프 빌더를 사용하는 스크립트가 있습니다.
	데이터가 어떻게 생겼는지. 예를 들어 응답 중 하나가
	여기 하단에 밀링 시간이 있고 배치에 따라 프로파일이 상당히 다르고 일부는 다른 것보다 가파르고 일부는 매우 얕고 일부는 더 길거나 짧은 기간에 걸쳐 수집되었음을 바로 확인할 수 있습니다. .
	따라서 이제 프로필을 좀 더 자세히 살펴보고 우리가 사용하는 두 가지 모델링 접근 방식을 살펴 보겠습니다.
	슬라이드에서 이전에 언급했습니다.
	첫 번째는 맞춤 곡선을 사용하는 것이므로 분석 플랫폼 아래에 특수 모델링이 적용됩니다.
	따라서 곡선 맞춤을 선택하면
	X와 내 응답 중 하나를 사용하여 밀링 시간을 선택한 다음 배치를 선택합니다. 그래서 저는 각 배치에 대해 그렇게 할 것입니다. 확인을 클릭하십시오. 그런 다음 각 배치에 대해 프로파일이 있고 시간 경과에 따른 응답이 있습니다.
	그리고 나는
	JMP가 이미 가지고있는 저장된 모델 중 하나를 사용합니다. 이것은 이중 지수 4P입니다.
	이전에 얘기 했으므로 차이점을 살펴 보지 않을 것입니다. 여러분은 다른 모델을 알고 있지만 이것이 이전에 데이터를 위해 살펴본 모델 중 하나라는 것을 알고 있습니다. 예를 들어,이 배치의 경우 적합하지만 일부 데이터 포인트에는 적합하지 않습니다.
	이번에는 시점이 충분하지 않아서
	실제로 사용할 수는 없지만 일부 배치의 경우
	예를 들어 이건 정말 잘 맞아서 4 개의 계수를 가지고 있고, 추정치가 통계적으로 유의했습니다.
	따라서 여러분이 할 일은 모든 데이터를 내보내고 Functional Data Explorer에서하려는 것과 같은 방식으로 요약 테이블을 가져 오는 것입니다. 따라서이 데모에서 맞춤 곡선을 사용하여 더 이상 수행하지 않겠지 만 동일한 접근 방식을 사용할 수 있습니다.
	이제 Functional Data Explorer로 이동하여 JMP Pro의 특수 모델링에도 적용됩니다.
	내 응답과 밀링 시간을 선택하고 ID도 배치 번호입니다.
	그래서 저는 우리가 가진 시간을 염두에두고 다시 자세히 설명하지 않겠습니다.
	이 유형의 데이터에 사용할 모델링. 저는 B-Spline이 제 데이터 세트와 매우 잘 작동한다는 것을 알고 있으므로 이것이 제가 사용할 것입니다.
	그리고 보시다시피 JMP는 데이터 테이블에있는 각 배치에 대해 모델을 적합 시켰습니다. 아주 잘 맞는 것 같습니다.
	더 아래를 살펴보면 프로필이 여러 구성 요소로 나뉘어져 있음을 알 수 있습니다.
	그리고 여기 그래프에서 배치가 사양에있는 것을 볼 수 있습니다. 이제이 특정 응답에 대해 FPC1의 상단은 실제로 데이터 변동의 96 %를 설명합니다. 이는 꽤 좋으므로이 경우에는 다음 작업이 필요하지 않습니다.
	FPC2와 FPC3를보세요. 이 경우 우리는 아마도 첫 번째 것만 유지하면됩니다. 예를 들어이 데이터 세트에있는 다른 응답의 경우에는 해당되지 않지만 여기서는 FPC 수를 하나로 제한합니다.
	그리고 나는
	요약 데이터를 내보낼 수 있으므로 요약 저장을 클릭하면 새 테이블이 나타납니다.
	JMP에서. 보시다시피 38 개의 행을 볼 수 있습니다. 배치 당 하나의 행이 있고, 배치 번호가 있고, FPC 값이 있고, 예측 공식이 있습니다.
	이제이 테이블을 닫고 앞서 준비한 테이블을 사용할 것입니다.
	내 데이터 세트에서보고 싶은 모든 응답에 대한 FPC입니다.
	그렇게하고 내 일기로 다시 전환하겠습니다. 이제 2 단계에 있습니다. 여기서 준비한 요약 테이블과 FPC에 대한 각 응답에 대한 열이 있습니다.
	그래서 여기에서 제일 먼저하고 싶은 것은 이것을 사용하는 것입니다
	확인
	DOE에 대한 기술입니다. 여기서는 유효성 검사 보고서에 사용할 추가 행을 만들 것입니다. 그래서 저는 여러분이 그 기술에 대해 더 많이 이해하고 싶다면 그렇게 할 수 있습니다. 그래서 우리는
	내 FPC 중 하나에 맞는 모델입니다.
	일부 프로세스 매개 변수의 함수로 조사하고 싶습니다.
	그리고 실행을 클릭하십시오.
	그리고 최소 AICc 인 중지 규칙을 사용할 것입니다. 이동을 클릭하십시오.
	따라서 JMP는 몇 가지 프로세스 매개 변수와 중요한 상호 작용을 발견했습니다. R 제곱과 R 제곱이 조정 된 것을 볼 수 있습니다.
	예를 들어보기에 좋으며 모델이 과도하게 적합하지 않았 음을 나타내는이 추가 R 제곱 유효성 검사를 추가하면 좋습니다. 그래서 make model을 클릭하겠습니다.
	과
	그때
	밀링 속도와 크기가 중요하고 상호 작용 용어 중 일부도 중요하다는 것을 알 수있는 모델이 있으므로 다음에해야 할 일은 예측 공식을 저장하는 것입니다.
	또한 나중에 다시 수행하고 싶을 때 스크립트를 저장하고 데이터 테이블에 저장할 수도 있습니다.
	이 창을 닫겠습니다. 따라서 데이터 테이블에 대해 가지고있는 각 FPC 값에 대해 모델을 피팅하는이 연습을 수행해야합니다.
	마지막으로해야 할 일은 예측 공식을 사용하는 것입니다.이 공식은 방금 FPC1에 대해 저장 한 공식입니다.
	그리고 이것은 이전에 FDE에서 나온 예측 공식입니다. 그래서 우클릭하면 이렇게 생겼습니다. 그래서 각 배치에 대한 FPC1이 있습니다.
	시간의 함수 인 추가 열이 있습니다. 이제 제가해야 할 것은 실제 값인 FPC1 대신 예측 공식을 사용하는 것입니다.
	이제 내 프로세스 매개 변수의 함수입니다. 여기 공식에서 문자 그대로 바꾸십시오. 적용을 클릭하겠습니다.
	다시 한 번 생성 한 모델에 대해이를 수행 한 다음 데이터 테이블에 저장해야합니다.
	그래서 저는 이것을 닫고 일지의 다음 단계로 넘어갈 것입니다.
	자, 그럼 당신이해야 할 일은 우리가 방금 원래 테이블에 저장 한이 공식들을 다시 가져 오는 것입니다. 그래서 우리는 시간과 프로세스 매개 변수에 따라 반응이 어떻게 변하는 지 볼 수 있습니다. 따라서 시간 데이터 테이블을 열고 모델을 사용하여 요약 테이블을 열겠습니다.
	모델이있는 열을 선택하고 해당 열을
	이제 잃어버린 내 원래 테이블.
	거기는. 이제 열 붙여 넣기를 클릭하겠습니다.
	그리고 내 공식이 복사되었는지 다시 확인하고 싶습니다.
	예를 들어 내가 거기에 가면 내 공식이 복사되었습니다. 그래서 내가 지금 가지고있는 것은
	시간과 공정 매개 변수의 함수로서 반응을 예측하는 모델. 그래서 다시 이것을 저장하지 않고 최적화를 수행하는 데 필요한 모든 모델이있는 최종 테이블을 사용합니다.
	그래서 이것이 마지막 단계입니다.
	이제 다시 프로세스 매개 변수, 밀링 시간, 두 가지 응답, 그리고 요약 테이블에서 볼 수있는 예측 공식이 있습니다. 이제이 두 개의 열을 프로파일 러와 함께 사용할 것입니다.
	또한 제가해야 할 일은 요인 등급을 보는 것이므로 팀은 API 농도, 부형제 및 크기를 최적의 조건을 찾고자하는 특정 설정으로 설정하기를 원했습니다. 따라서 이러한 설정을 잠그면 확인을 클릭합니다.
	그런 다음 만족도 함수를 사용하여 이미 수행 한 사양 한계를 설정할 수 있습니다.
	그리고 만족도를 최대화하면
	JMP가 우리가 원하는 요구 사항을 충족하는 제품을 제공하기위한 최상의 조건을 찾도록합니다. S 이것은 우리가 사용한 기술입니다.
	이제 JMP에서 나와이 워크 플로의 결과를 보여주기 위해 슬라이드로 돌아가겠습니다.
	다시 화면으로 전환하겠습니다. 괜찮아. 그래서 우리가 만든 38 개의 배치 중 네덜란드의 팀이 만든 배치는 4 개에 불과했습니다.
	두 결과가 모두 설정된 범위 내에있는 적어도 하나의 시점. 하지만 오른쪽 표에서 볼 수 있습니다. 스팬 응답에 대해 네 가지 경우 모두에서 이것은
	사양 상한이었고 팀은 특정 반응이 범위 내에있는 제품을 생성 할 조건을 찾는 데 정말 관심이있었습니다.
	다른 응답을 유지하면서 또한 목표 범위 내에서.
	그리고 네, 우리는 훌륭한 결과를 얻었습니다. 조건이 선택된 모델은 1.63의 범위를 예측했습니다. 이 배치의 실제 결과는 1.78이었고 가장 낮았습니다.
	만들어진 모든 배치에서 달성 된 범위. 그래서 팀은 그 결과에 정말 만족했습니다. 따라서 모델에 대한 약간의 과소 평가에도 불구하고 이것은 여전히 좋은 결과였습니다. 여기 화면에서
	이 배치는 녹색으로 표시되며 다른 모든 배치의 완전히 왼쪽에 있습니다.
	이것이 바로 우리가 좋은 결과를 얻을 수 있었던 이유입니다. 아시다시피이 결과를 얻을 수있는 매개 변수의 약간 다른 조합을 사용한 것 같습니다.
	따라서 JMP Pro의 Functional Data Explorer가이 애플리케이션에서 정말 잘 작동했다는 결론을 내 렸습니다. 좋은 예측 모델과 지금까지 최고의 결과를 얻었습니다.
	우리는 초기 약속에도 불구하고 적합 곡선 접근 방식을 잘 사용할 수 없었습니다.
	연구 초반에 본 결과를 전체 데이터 세트에 사용할 수는 없었지만
	그럼에도 불구하고 팀은 시간이 지남에 따라 프로필을 보는 것의 가치와이 접근 방식의 가치를 확신했습니다. 물론이를 다른 유형의 데이터에 적용 할 수 있습니다. 예를 들어 공식화, 체외 방출 또는 API 개발 반응 변환 등입니다.
	이것으로 프레젠테이션의 끝입니다. 많은 배치 밀링에 참여한 네덜란드의 동료들에게 감사드립니다.
	이 프레젠테이션의 공동 저자 인 Andrea에게 훌륭한 팀워크를 제공합니다. 그리고 우리는 양측 간의 좋은 상호 작용을 통해 훌륭한 결과를 얻었습니다. 경청 해주셔서 감사 드리며 프레젠테이션이 즐거웠기를 바라며 나머지 디스커버리도 즐기시기 바랍니다.

브레이크 아웃암사슴예측 모델링Re : 혁신 약물 제품 품질 속성과 일치하는 밀링 공정 최적화 (2021-EU-30MP-749)

안녕하세요 Christel, 매우 멋진 프레젠테이션 및 훌륭한 작업, 다른 예측 모델 간의 링크를 보는 데 유용합니다. 더 많은 행운을 빕니다! 솔직한