Altoparlante
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Trascrizione
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| Christel Kronig |
Bene, ciao a tutti e grazie per aver partecipato a questo discorso. Mi chiamo Christel Kronig e sono una scienziata presso il Dr. Reddy's a Cambridge, nel Regno Unito. IO |
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aiutato con l'analisi dei dati su questo progetto. La mia collega, che ha lavorato anche a questo studio, è Andrea Sekulovic e lavora presso il Dr Reddy nei Paesi Bassi ed è una scienziata della formulazione. |
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E quindi oggi vi parlerò dell'ottimizzazione di un processo di macinazione per soddisfare gli attributi di qualità del prodotto farmaceutico dell'innovatore. |
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E quindi la prima parte della presentazione vi parlerà dello sviluppo del processo, dell'obiettivo del progetto e di ciò che lo studio ha comportato e |
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e quali opzioni di modellazione abbiamo considerato, quindi nella seconda parte esaminerò il flusso di lavoro che abbiamo sviluppato in JMP per questo studio. |
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Ok, quindi l'obiettivo di questo studio era davvero comprendere la relazione tra i parametri di processo per il processo di fresatura |
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e qualsiasi attributo di qualità per il prodotto farmaceutico che stiamo realizzando, quindi le nostre risposte. Volevamo quindi ottenere un modello predittivo che potessimo utilizzare per lo scale-up e anche per ottimizzare le condizioni di cui avremmo avuto bisogno per questo processo. |
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Quindi c'erano diverse risposte che dovevamo esaminare come parte dello studio e si tratta di attributi relativi alla dimensione delle particelle. |
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Quindi abbiamo esaminato micron e span e studiando il prodotto innovatore, sapevamo anche quale... quale doveva essere la gamma per essere sicuri di avere un prodotto che rientrasse nelle specifiche e simile al prodotto innovatore. |
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Pertanto il profilo delle risposte varierebbe, in base al tempo di macinazione e ai parametri del processo di macinazione per trovare le condizioni ottimali di cui avevamo bisogno per ottimizzare questi parametri per assicurarci di avere un prodotto nella gamma di progettazione che soddisfacesse i requisiti delle specifiche. |
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la velocità di macinazione, il flusso, le dimensioni, avevamo anche un parametro di caricamento, la percentuale di eccipiente, la concentrazione dell'API e, ovviamente, il tempo di macinazione. |
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Quindi lo sviluppo del processo è stato... |
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abbiamo iniziato realizzando alcuni lotti iniziali. Non abbiamo iniziato direttamente con la progettazione di esperimenti. Noi |
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abbiamo esaminato i dati che dovevano essere raccolti con i primi lotti realizzati e abbiamo esaminato le opzioni di modellazione. E poi la squadra |
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nei Paesi Bassi hanno deciso di realizzare una progettazione I-ottimale, quindi hanno esaminato tre parametri e il tempo ed hanno eseguito alcuni modelli iniziali, |
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dopo quei primi set di dati, ho deciso di aggiungere altri tre parametri aggiuntivi. Quindi abbiamo documentato questo progetto e aggiunto altri 10 esperimenti. Quindi il set di dati finale che noi |
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esaminati per l'ottimizzazione avevano 38 batch che includevano sei parametri e tempo, e questo è ciò che utilizziamo per l'ottimizzazione di questo studio. Successivamente abbiamo effettuato alcuni batch di conferma per verificare se il file |
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nuove impostazioni genererebbero prodotti che soddisfano i requisiti. |
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Ok, quindi quali opzioni di modellazione abbiamo considerato |
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per questo progetto? Quindi l'opzione predefinita per il team era in realtà quella di modellare la risposta in punti temporali selezionati. |
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Ed è facile farlo nel software standard e lo svantaggio ovviamente è che non è possibile prevedere il risultato |
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in altri punti temporali e l'ottimale potrebbe trovarsi tra punti temporali specifici. Pertanto la modellazione del profilo nel tempo consente una maggiore comprensione di come i parametri del processo influenzano il profilo della risposta nel tempo, |
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quindi è più probabile che tu raggiunga un livello ottimale. Ma per questo, ovviamente, sono necessarie capacità di modellazione più avanzate. |
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Quindi abbiamo esaminato la curva di primo adattamento, disponibile in JMP. |
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E per il nostro set di dati iniziale funziona abbastanza bene, quindi questa è una delle funzioni, questa Biesponenziale 4, |
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che abbiamo utilizzato sembrava adattarsi bene alla maggior parte dei batch che abbiamo creato inizialmente quando sai modellare alcune delle risposte e c'è un esempio sulla destra di come questo tipo di curva si adatta abbastanza bene ai nostri dati. |
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E uno dei problemi che abbiamo riscontrato è che non funzionava per tutti i lotti, quindi, ad esempio, in alcuni casi non avevamo abbastanza punti temporali. A sinistra non ci sono abbastanza punti temporali |
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per vedere...per adattarsi a quel modello. Ne servirebbero almeno cinque, ad esempio, per questo particolare modello. Sulla destra abbiamo un modo in cui abbiamo abbastanza punti temporali ma quel particolare tipo di curva non si adatta molto bene a questo particolare modello. |
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Quindi è stato difficile usarlo per il set di dati più ampio che avevamo, e quindi, per questo motivo non abbiamo continuato con questo approccio. |
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E abbiamo anche esaminato Functional Data Explorer. |
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Quindi potete vedere qui, guardando questa piattaforma per 10 lotti diversi, potete vedere quelli a sinistra e come è stato montato il profilo... |
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profilo nel tempo, quindi non si è verificato alcun problema con la mancanza di punti dati qui. |
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Ciò ha fornito una buona visione delle differenze tra i lotti. Quindi, ad esempio, |
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in verde sul grafico a destra, puoi vedere che il lotto veloce si trova in questa parte dello spazio e il lotto lento appare in una parte diversa dello spazio e questo evidenzia la differenza |
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tra questi profili, il che forse non è così evidente quando si guarda il grafico a sinistra. |
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Quindi quello che ottieni con Functional Data Explorer è |
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suddivide il profilo nel tempo in diversi componenti principali, quindi i valori FPC che vediamo qui, |
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e questo è ciò che poi utilizzerai per la parte successiva del flusso di lavoro. Quindi questo è disponibile in JMP Pro; Ho dimenticato di dirlo. Quindi, prima di mostrarti come appare in JMP, volevo solo illustrarti |
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come si presenta il flusso di lavoro, cosa stiamo cercando di fare. Quindi stiamo iniziando con... ci scusiamo per questo... stiamo iniziando con |
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un calendario che ha questi attributi di qualità critica, risposte, abbiamo i nostri punti temporali e quindi per ciascuno di questi punti temporali, |
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e sì, gli attributi critici di qualità e anche i parametri di processo che utilizzeremo per generare i lotti. |
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Quindi prendi quei dati e usi FDE per ottenere un modello, e questo significherà che puoi esprimere i tuoi CQA, le tue risposte, in funzione del tempo e di quei componenti principali funzionali FBC. |
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Quindi il risultato sarà che otterrai una tabella riepilogativa. Per ogni lotto si hanno i CPP e l'FPC, componente principale funzionale, e quindi si può applicare la modellazione standard |
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per poi fare in modo che il modello predittivo esprima tali FPC in funzione dei parametri di processo. |
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E poi il passaggio finale è importare nuovamente quel modello nella tabella originale, così da avere... puoi quindi esprimere le tue risposte in funzione del tempo e dei parametri del tuo processo, |
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che consente poi di utilizzarlo per trovare condizioni ottimali e per realizzare lotti di conferma utilizzando tali modelli. |
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E quindi, e quello che devo dire è che per la modellazione te lo mostrerò in JMP, usiamo questa strategia di convalida del modello per esperimenti progettati, è qualcosa che mi è stato presentato |
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tre anni fa al Discovery Summit. Non entrerò nei dettagli, ma è lì come riferimento se vuoi cercarlo. |
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Quindi ok, ora ti mostrerò come appare questo flusso di lavoro in JMP e passerò a JMP quindi... trova il mio |
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Giornale JMP. |
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Ok, lo sposterò qui. |
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Ok, quindi inizieremo prima con il |
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tabella dati originale, quindi abbiamo un numero di lotti realizzati, quindi 38 lotti. Ogni lotto ha |
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una serie di punti temporali. Ad esempio, nel primo batch qui abbiamo 10 punti temporali diversi. Hai le tue sei colonne che sono i parametri del processo. |
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E poi abbiamo due risposte per ciascuna di queste |
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punti dati. Quindi la prima cosa da mostrarti è guardare la tabella dei dati e visualizzare quel set di dati, come appare. Quindi ho qui uno script che utilizza Graph Builder, che fornisce molto rapidamente una buona panoramica di |
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come appaiono i dati. Quindi, ad esempio, hai una delle risposte |
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con il tempo di fresatura qui in basso, e puoi subito vedere che i profili sono molto diversi, a seconda dei lotti, alcuni sono più ripidi degli altri, alcuni sono molto superficiali e anche alcuni sono stati raccolti in un periodo di tempo più o meno lungo . |
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Quindi ora esamineremo il profilo un po' più in dettaglio e osserveremo i due approcci di modellazione che abbiamo |
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di cui abbiamo parlato in precedenza nelle slide. |
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Quindi il primo utilizza la curva di adattamento, quindi è sotto la piattaforma di analisi, sotto la modellazione specializzata. |
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Quindi, se seleziono la curva di adattamento. |
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Sceglierò il tempo di fresatura con la mia X e una delle mie risposte, quindi selezionerò il batch. Quindi lo farò per ogni lotto. Fare clic su OK. Poi ho un...per ogni lotto ho un profilo, la risposta nel tempo. |
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E poi lo farò |
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utilizzare uno dei modelli memorizzati, che JMP ha già, e questo è questo 4P biesponenziale, che io |
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ne abbiamo parlato prima, quindi non esaminerò le differenze, conosci i diversi modelli, ma so che questo è uno di quelli che abbiamo esaminato in precedenza per i nostri dati. Quindi, ad esempio, per questo batch va bene, ma non in modo brillante per alcuni punti dati. |
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Per questo, non ci sono abbastanza punti temporali, quindi non lo fai, |
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sai, non puoi usarlo davvero, ma per alcuni lotti, |
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quindi questo, per esempio, si adattava molto bene, quindi avevi i quattro coefficienti, sai, stime ed erano statisticamente significative. |
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Quindi quello che faresti, quindi, è semplicemente esportare tutti quei dati e ottenere una tabella di riepilogo nello stesso modo che faremo per Functional Data Explorer ma... Quindi non utilizzerò ulteriormente la curva di adattamento in questa demo, ma è possibile utilizzare lo stesso approccio. |
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Andiamo quindi a Functional Data Explorer, quindi è anche nella modellazione specializzata in JMP Pro. |
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E selezionerò la mia risposta, il tempo di fresatura e anche il mio ID è il numero di lotto. |
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Quindi non lo spiegherò ancora una volta in modo molto dettagliato, tenendo presente... tenendo presente il tempo che abbiamo, |
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quale modellazione utilizzare per questo tipo di dati. So che B-Spline funziona abbastanza bene con il mio set di dati, quindi questo è ciò che userò. |
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E come puoi vedere, JMP ha adattato un modello per ciascuno dei lotti che abbiamo nella nostra tabella dati, sembra adattarsi abbastanza bene. |
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Quindi, se guardo più in basso, puoi vedere che il profilo è suddiviso in diversi componenti. |
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E puoi vedere nel grafico qui dove i lotti sono nelle specifiche. Ora, per questa particolare risposta, FPC1 qui in alto spiega effettivamente il 96% della variazione nei dati, il che è abbastanza buono quindi non avremmo bisogno, in questo caso, di |
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guarda FPC2 e FPC3. In questo caso, probabilmente dovremo mantenere solo il primo. Non sarebbe il caso, ad esempio, dell'altra risposta che abbiamo in questo set di dati, ma qui limiterò il numero di FPC a uno. |
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E poi lo farò |
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esporto i miei dati di riepilogo, quindi quando faccio clic su Salva riepilogo, viene visualizzata una nuova tabella |
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nel JMP. È così, puoi vedere, 38 righe, quindi ho una riga per batch, ho il mio numero di batch, ho il mio valore FPC e ho una formula di previsione. |
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Quindi ora chiuderò questa tabella e ne userò una che ho preparato in precedenza, che ha il file |
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FPC per tutte le risposte che desidero esaminare nel mio set di dati. |
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Lasciamelo fare e torna al mio diario. Ok, ora siamo al passaggio due, in cui ho una tabella riepilogativa che ho preparato e ho le colonne per ciascuna delle mie risposte per i miei FPC. |
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Quindi la prima cosa che voglio fare qui è usare questo |
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convalida |
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tecnica per DOE, in cui creerò righe aggiuntive, che utilizzerò per il rapporto di convalida. Quindi ti ho dato il riferimento nelle diapositive se vuoi capire di più su questa tecnica, puoi farlo. Quindi lo faremo |
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adattare un modello per uno dei miei FPC. |
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Dovremo esaminare in funzione di alcuni dei miei parametri di processo. |
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E fai clic su Esegui. |
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E utilizzerò una regola di arresto che sia AICc minima. Fare clic su Vai. |
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Pertanto JMP ha individuato diversi parametri di processo e anche interazioni che ha ritenuto importanti. Puoi vedere la R al quadrato e la R al quadrato regolate |
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hai un bell'aspetto e ottieni anche usando questi... aggiungendo questa convalida extra del quadrato R, che indica anche che ha un bell'aspetto e che il modello non si è adattato eccessivamente, per esempio. Quindi farò clic su crea modello |
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E |
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Poi |
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Ho un modello in cui posso vedere che la velocità e le dimensioni di fresatura erano importanti e anche alcuni termini di interazione erano importanti, quindi quello che devo fare dopo è salvare la formula di previsione. |
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E posso anche salvare lo script per quando voglio farlo di nuovo in seguito e salvarlo nella mia tabella dati. |
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Quindi chiuderò questa finestra. Quindi dovresti fare questo esercizio per adattare il modello a ciascuno dei valori FPC che hai per la tua tabella dati. |
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E l'ultima cosa che dobbiamo fare è usare la nostra formula di previsione, quindi questa è la formula che ho appena salvato per FPC1. |
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E questa è la formula di previsione arrivata in precedenza da FDE. Quindi, se faccio clic con il pulsante destro del mouse, ecco come appare. Quindi ho l'FPC1 per ogni lotto |
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e poi ho quelle colonne extra che sono funzioni del tempo. Quindi quello che devo fare ora è, invece di FPC1, il valore effettivo, userò la mia formula di previsione, |
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che ora è una funzione dei miei parametri di processo. Sostituiscilo letteralmente nella formula qui. Farò clic su Applica. |
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OK, ancora una volta, dovrai farlo per qualsiasi modello che generi e quindi salvarlo nella tabella dei dati. |
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Quindi chiuderò questo e passeremo al passaggio successivo del diario. |
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Ok, quindi quello che devi fare è reimportare queste formule che abbiamo appena salvato nella tabella originale, così possiamo vedere come varia la risposta in funzione del tempo e dei parametri del processo. Quindi aprirò la tabella dei dati temporali e aprirò la tabella di riepilogo con il mio modello. |
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Quindi selezionerò quelle colonne con i modelli e voglio copiarle |
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la mia tabella originale, che ora ho perso. |
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Eccolo. Quindi ora farò clic su Incolla colonne. |
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E voglio solo ricontrollare che abbia copiato le mie formule. |
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Quindi, per esempio, se vado lì, sì, la mia formula è stata copiata. Quindi quello che ho ora è |
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il modello che prevede la risposta in funzione del tempo e dei parametri di processo. Quindi ancora una volta non lo salverò ma utilizzerò la tabella finale, che contiene tutti i modelli di cui ho bisogno per poi eseguire l'ottimizzazione. |
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Quindi questo è l'ultimo passo. |
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Quindi ora ho di nuovo i miei parametri di processo, il mio tempo di fresatura, le due risposte e poi la formula di previsione, che sarebbe emersa dalla tabella riassuntiva. Quindi utilizzerò queste due colonne ora e con il profiler. |
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E quello che devo fare è anche esaminare il grado del fattore, quindi il team ha voluto impostare la concentrazione, l'eccipiente e le dimensioni dell'API su impostazioni specifiche per le quali volevano trovare le condizioni ottimali. Quindi, se blocchi quelle impostazioni, fai clic su OK. |
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E poi puoi usare le funzioni di desiderabilità per impostare il limite delle specifiche, cosa che ho già fatto. |
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E poi massimizzare l'appetibilità e poi questi sarebbero |
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chiedere a JMP di trovare le condizioni migliori per fornire un prodotto che soddisfi i requisiti stabiliti e che volevamo. S questa è una tecnica che abbiamo utilizzato. |
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Quindi ora uscirò da JMP e tornerò alla diapositiva solo per mostrarvi qual è stato il risultato di questo flusso di lavoro. |
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Quindi tornerò allo schermo. Va bene. Quindi dei 38 lotti che abbiamo realizzato, realizzati dal team in Olanda, ce n'erano solo quattro in cui avevamo un punto temporale, |
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almeno un punto temporale, in cui entrambi i risultati rientravano nell'intervallo impostato. Ma potete vedere nella tabella qui a destra che, per la risposta span, in tutti e quattro i casi, questa era molto vicina alla |
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limite superiore delle specifiche e il team era davvero interessato a trovare le condizioni che avrebbero generato un prodotto in cui quella particolare risposta fosse, sai, ben all'interno dell'intervallo |
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mantenendo l'altra risposta, anch'essa entro l'intervallo target. |
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E sì, abbiamo ottenuto un ottimo risultato. Il modello con le condizioni selezionate prevedeva un intervallo di 1,63. Il risultato effettivo per questo lotto è stato 1,78 ed è stato il più basso |
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arco di tempo raggiunto tra tutti i lotti realizzati. Quindi la squadra era davvero contenta di quel risultato. Quindi, nonostante la leggera sottovalutazione del modello, il risultato è stato comunque abbastanza buono. E puoi vedere sullo schermo qui dove |
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questo lotto appare in verde ed è completamente a sinistra di tutti gli altri lotti. |
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Ed è per questo che siamo riusciti a ottenere un buon risultato. Immagino che sia stato l'uso di una combinazione leggermente diversa di parametri che ha permesso di ottenere questo risultato. |
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Quindi posso solo concludere che Functional Data Explorer in JMP Pro ha funzionato davvero bene per questa applicazione. Ha prodotto un buon modello predittivo e il miglior risultato fino ad oggi. |
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Non siamo riusciti a sfruttare così bene l'approccio della curva di adattamento, nonostante le promesse iniziali |
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risultati che avevamo visto all'inizio dello studio e non potevamo usarli per l'intero set di dati, ma |
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tuttavia, il team era convinto dell’importanza di esaminare i profili nel tempo e del valore di questo approccio. E ovviamente puoi applicarlo ad altri tipi di dati, ad esempio nella formulazione, nel rilascio in vitro o nella conversione della reazione di sviluppo API, per esempio. |
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E così, questa è la fine della presentazione, grazie ai colleghi nei Paesi Bassi che sono stati coinvolti nella fresatura di molti lotti e |
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ad Andrea che è il coautore di questa presentazione per l'ottimo lavoro di squadra. E abbiamo avuto buone interazioni tra entrambe le parti, il che ha portato a ottimi risultati. Quindi grazie per l'ascolto e spero che la presentazione vi sia piaciuta e che vi sia piaciuto il resto di Discovery. |
