Altoparlante
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Trascrizione
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| Christel Kronig |
Bene, ciao a tutti e grazie per esservi uniti a questo discorso. Mi chiamo Christel Kronig e sono uno scienziato presso il Dr. Reddy's a Cambridge nel Regno Unito. io |
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aiutato con l'analisi dei dati su questo progetto. La mia collega, che ha lavorato anche a questo studio, è Andrea Sekulovic e lavora presso il Dr Reddy's nei Paesi Bassi ed è una scienziata della formulazione. |
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E quindi oggi vi parlerò dell'ottimizzazione di un processo di macinazione per abbinare gli attributi di qualità del prodotto farmaceutico dell'innovatore. |
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E così la prima parte della presentazione parlerà dello sviluppo del processo, dell'obiettivo del progetto e di ciò che lo studio ha comportato e |
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e quali opzioni di modellazione abbiamo considerato, e poi nella seconda parte, esaminerò il flusso di lavoro che abbiamo sviluppato in JMP per questo studio. |
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Ok, quindi l'obiettivo di questo studio era davvero quello di capire la relazione tra i parametri di processo per il processo di fresatura |
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e qualsiasi attributo di qualità per il prodotto farmaceutico che stiamo realizzando, quindi le nostre risposte. Quindi volevamo ottenere un modello predittivo che potessimo usare per lo scale up e anche per ottimizzare le condizioni di cui avremmo bisogno per questo processo. |
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Quindi c'erano diverse risposte che dovevamo esaminare come parte dello studio e sono attributi di dimensione delle particelle. |
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Quindi abbiamo esaminato micron e span e studiando il prodotto innovatore, sapevamo anche quale ... quale doveva essere la gamma per assicurarci di avere un prodotto che fosse all'interno delle specifiche e simile al prodotto innovatore. |
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Quindi il profilo delle risposte varierebbe, in base al tempo di fresatura e ai parametri del processo di fresatura per trovare le condizioni ottimali di cui avevamo bisogno per ottimizzare questi parametri per assicurarci di avere un prodotto nella gamma di progettazione che soddisfaceva i requisiti delle specifiche. |
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velocità di fresatura, flusso, dimensione, avevamo anche un parametro di caricamento, percentuale di eccipiente, concentrazione API e, ovviamente, il tempo per la macinazione. |
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Quindi lo sviluppo del processo è stato ... |
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abbiamo iniziato con la creazione di alcuni lotti iniziali. Non abbiamo iniziato direttamente con la progettazione di esperimenti. Noi |
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abbiamo esaminato i dati che dovevano essere raccolti con quei primi lotti che sono stati realizzati e abbiamo esaminato le opzioni di modellazione. E poi la squadra |
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nei Paesi Bassi hanno deciso di fare un progetto I-ottimale, quindi hanno esaminato tre parametri e tempo ed hanno eseguito alcuni modelli iniziali, |
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dopo quei primi set di dati, ha deciso di aggiungere altri tre parametri aggiuntivi. Quindi abbiamo documentato questo progetto, aggiunto altri 10 esperimenti. Quindi il set di dati finale che noi |
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esaminato per l'ottimizzazione aveva 38 batch che includevano sei parametri e tempo, e questo è ciò che usiamo per l'ottimizzazione per questo studio. Quindi, dopo di che abbiamo quindi creato alcuni batch di conferma per verificare se il file |
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nuove impostazioni genererebbero prodotti che soddisfano i requisiti. |
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Ok, quindi quali opzioni di modellazione abbiamo considerato |
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per questo progetto? Quindi l'opzione predefinita per il team era davvero quella di modellare la risposta in punti temporali selezionati. |
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Ed è facile farlo nel software standard e lo svantaggio ovviamente è che non è possibile prevedere il risultato |
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in altri punti temporali e l'optimum può trovarsi tra punti temporali specifici. Quindi la modellazione del profilo nel tempo consente una maggiore comprensione di come i parametri di processo influenzano il profilo della risposta nel tempo, |
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quindi hai maggiori probabilità di raggiungere un ottimo. Ma per questo, ovviamente, sono necessarie capacità di modellazione più avanzate. |
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Quindi abbiamo esaminato la prima curva di adattamento, disponibile in JMP. |
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E per il nostro set di dati iniziale che funziona abbastanza bene, quindi questa è una delle funzioni, questo Biexponential 4, |
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quello che abbiamo usato sembrava essere adatto per la maggior parte dei batch che abbiamo realizzato inizialmente quando sai modellare alcune delle risposte e c'è un esempio sulla destra di come questo tipo di curva si adattava abbastanza bene ai nostri dati. |
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E uno dei problemi che abbiamo riscontrato è che non ha funzionato per tutti i batch, quindi, ad esempio, in alcuni casi non abbiamo avuto abbastanza punti temporali. A sinistra non ci sono abbastanza punti temporali |
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per vedere ... per adattarsi a quel modello. Avresti bisogno di un minimo di cinque, ad esempio, per questo particolare modello. Sulla destra abbiamo un modo in cui abbiamo un punto temporale sufficiente, ma quel particolare tipo di curva non si adatta molto bene a questo particolare modello. |
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Quindi, è stato difficile utilizzarlo per il set di dati più ampio che avevamo, e quindi, per questo motivo, non abbiamo continuato con quell'approccio. |
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E abbiamo anche esaminato Functional Data Explorer. |
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Quindi puoi vedere qui, guardando questa piattaforma per 10 diversi lotti, puoi vedere quelli a sinistra e come è stato montato il profilo ... |
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profilo nel tempo, quindi non ci sono stati problemi con la mancanza di punti dati qui. |
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Ciò ha fornito una buona visione delle differenze tra i lotti. Quindi, ad esempio, |
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in verde sul grafico a destra, puoi vedere che il batch veloce è in questa parte dello spazio e il batch lento appare in una parte diversa dello spazio e ciò evidenzia la differenza |
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tra quei profili che forse non è così ovvio quando si guarda il grafico a sinistra. |
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Quindi quello che ottieni con Functional Data Explorer è |
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scompone il profilo nel tempo in diverse componenti principali, quindi i valori FPC che vediamo qui, |
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e questo è ciò che utilizzi per la parte successiva del flusso di lavoro. Quindi questo è disponibile in JMP Pro; Ho dimenticato di dirlo. Quindi, per prima cosa, prima di mostrarti come appare in JMP, volevo solo illustrarti |
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come appare il flusso di lavoro, cosa stiamo cercando di fare. Quindi iniziamo con ... scuse per questo ... iniziamo con |
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un calendario che ha questi attributi di qualità critici, risposte, abbiamo i nostri punti temporali e quindi per ciascuno di questi punti temporali, |
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e sì, gli attributi di qualità critici e anche i parametri di processo che useremo per generare i lotti. |
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Quindi prendi quei dati e usi FDE per ottenere un modello, e questo significa che puoi esprimere i tuoi CQA, le tue risposte, in funzione del tempo e quei componenti funzionali principali FBC. |
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Quindi il risultato sarà che otterrai una tabella riassuntiva. Per ogni batch hai CPP e FPC, componente principale funzionale, quindi puoi applicare la modellazione standard |
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per ottenere quindi il modello predittivo per esprimere tali FPC in funzione dei parametri di processo. |
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E poi il passaggio finale è importare di nuovo quel modello nella tabella originale, quindi hai ... puoi esprimere le tue risposte in funzione del tempo e dei parametri di processo, |
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che permette poi di utilizzarla per trovare condizioni ottimali e per fare lotti di conferma utilizzando quei modelli. |
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E così, e quello che devo dire è che per la modellazione ti mostrerò questo in JMP, usiamo questa strategia di convalida del modello per gli esperimenti progettati, è qualcosa che mi è stato presentato |
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tre anni fa al Discovery Summit. Non entrerò nei dettagli di questo, ma è lì come riferimento se vuoi cercarlo. |
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Quindi ok, ora ti guiderò attraverso come appare questo flusso di lavoro in JMP e passerò a JMP quindi ... trova il mio |
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Giornale JMP. |
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Ok, lo sposterò qui. |
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Ok, quindi inizieremo prima con il file |
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tabella dati originale, quindi abbiamo un numero di batch che sono stati creati, quindi 38 batch. Ogni lotto ha |
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una serie di punti temporali. Ad esempio, il primo lotto qui, abbiamo 10 diversi punti temporali. Hai le tue sei colonne che sono i parametri del processo. |
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E poi abbiamo due risposte per ciascuna di esse |
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punti dati. Quindi la prima cosa da mostrarti è guardare la tabella dei dati e visualizzare quel set di dati, che aspetto ha. Quindi ho uno script qui che utilizza Graph Builder, che fornisce molto rapidamente una buona panoramica di |
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come appaiono i dati. Quindi, ad esempio, hai una delle risposte |
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con il tempo di fresatura qui in basso, e si può subito vedere che i profili sono abbastanza diversi, a seconda dei lotti, alcuni sono più ripidi degli altri, alcuni sono molto bassi e anche alcuni sono stati raccolti in un periodo di tempo più o meno lungo . |
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Quindi ora esamineremo il profilo un po 'più in dettaglio e guarderemo i due approcci di modellazione che abbiamo |
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di cui si è parlato in precedenza nelle diapositive. |
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Quindi il primo utilizza la curva di adattamento, quindi è sotto la piattaforma di analisi, sotto la modellazione specializzata. |
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Quindi, se seleziono la curva di adattamento. |
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Sceglierò il mio tempo di fresatura con la mia X e una delle mie risposte, quindi selezionerò il batch. Quindi lo farò per ogni lotto. Fare clic su OK. Ho quindi un ... per ogni batch ho un profilo, la risposta nel tempo. |
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E poi lo farò |
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usa uno dei modelli che è memorizzato, sai, che JMP ha già, e questo è questo 4P biesponenziale, che io |
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di cui abbiamo parlato prima, quindi non esaminerò le differenze, conosci i diversi modelli, ma so che questo è uno di quelli che abbiamo esaminato in precedenza per i nostri dati. Quindi, ad esempio, per questo batch va bene, ma non in modo brillante per alcuni punti dati. |
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Per questo, non ci sono abbastanza punti temporali quindi non |
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sai, non puoi davvero usarlo, ma per alcuni lotti, |
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quindi questo, ad esempio, si adattava molto bene, quindi avevi i quattro coefficienti, sai, stime ed erano statisticamente significativi. |
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Quindi quello che faresti, quindi, è semplicemente esportare tutti quei dati e ottenere una tabella di riepilogo nello stesso modo in cui faremo per Functional Data Explorer ma ... Quindi non userò più la curva di adattamento in questa demo, ma potrebbe essere utilizzato lo stesso approccio. |
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Quindi andiamo a Functional Data Explorer, quindi è anche nella modellazione specializzata in JMP Pro. |
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E selezionerò la mia risposta e il mio tempo di fresatura e anche il mio ID è il mio numero di lotto. |
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Quindi non spiegherò più in dettaglio, tenendo presente ... tenendo presente il tempo che abbiamo, |
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quale modellazione utilizzare per questo tipo di dati. So che B-Spline funziona abbastanza bene con il mio set di dati, quindi questo è quello che userò. |
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E come puoi vedere JMP ha adattato un modello per ciascuno dei lotti che abbiamo nella nostra tabella dati, sembra adattarsi abbastanza bene. |
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Quindi, se guardo più in basso, puoi vedere che ha suddiviso il profilo in diversi componenti. |
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E puoi vedere sul grafico qui dove sono i lotti nelle specifiche. Ora per questa particolare risposta, FPC1 qui in alto in realtà spiega il 96% della variazione nei dati, il che è abbastanza buono quindi non avremmo bisogno, in questo caso, di |
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guarda FPC2 e FPC3. In questo caso, probabilmente abbiamo solo bisogno di mantenere il primo. Non sarebbe il caso, ad esempio, dell'altra risposta che abbiamo in questo set di dati, ma qui restringerò il numero di FPC a uno. |
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E poi lo farò |
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esporta i miei dati di riepilogo, quindi quando faccio clic su Salva riepilogo, viene visualizzata una nuova tabella |
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in JMP. È così, puoi vedere, 38 righe, quindi ho una riga per batch, ho il mio numero di batch, ho il mio valore FPC e ho una formula di previsione. |
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Quindi ora chiuderò questo tavolo e ne userò uno che ho preparato in precedenza, che ha l'estensione |
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FPC per tutte le risposte che desidero esaminare nel mio set di dati. |
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Lasciami fare e torna al mio diario. Ok, quindi siamo ora al passaggio due, dove ho una tabella di riepilogo che ho preparato e ho le colonne per ciascuna delle mie risposte per i miei FPC. |
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Quindi la prima cosa che voglio fare qui è usare questo |
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validazione |
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tecnica per DOE, dove creerò righe extra, che userò per il rapporto di convalida. Quindi ti ho fornito il riferimento nelle diapositive se vuoi capire di più su quella tecnica, puoi farlo. Quindi andremo quindi a |
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misura un modello per uno dei miei FPC. |
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Vorremo esaminare in funzione di alcuni dei miei parametri di processo. |
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E fai clic su Esegui. |
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E userò una regola di arresto che è minima AICc. Fare clic su Vai. |
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Quindi JMP ha trovato diversi parametri di processo e anche interazioni che ritiene importanti. Puoi vedere R quadrato e R quadrato regolato |
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avere un bell'aspetto e si ottiene anche usando questi ... aggiungendo questa convalida extra del quadrato R, che indica anche che ha un bell'aspetto e il modello non è stato adattato, per esempio. Quindi farò clic su marca modello |
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e |
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poi |
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Ho un modello in cui posso vedere che la velocità e le dimensioni di fresatura erano importanti e anche alcuni termini di interazione importanti, quindi quello che devo fare dopo è salvare la formula di previsione. |
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E posso anche salvare lo script per quando voglio farlo di nuovo in seguito e salvarlo nella mia tabella dati. |
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Quindi chiuderò questa finestra. Quindi dovresti fare questo esercizio di adattare il modello per ciascuno dei valori FPC che hai per la tua tabella dati. |
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L'ultima cosa che dobbiamo fare è usare la nostra formula di previsione, quindi questa è la formula che ho appena salvato per FPC1. |
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E questa è la formula di previsione che proveniva da FDE in precedenza. Quindi se faccio clic con il pulsante destro del mouse, ecco come appare. Quindi ho l'FPC1 per ogni lotto |
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e poi ho quelle colonne extra che sono funzioni del tempo. Quindi quello che devo fare ora è, invece di FPC1, il valore effettivo, userò la mia formula di previsione, |
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che ora è una funzione dei miei parametri di processo. Sostituiscilo letteralmente nella formula qui. Faccio clic su Applica. |
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OK, di nuovo, dovrai farlo per tutti i modelli che generi e poi salvarli nella tua tabella dati. |
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Quindi chiuderò questo e andremo al passaggio successivo del diario. |
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Ok, quindi quello che devi fare, quindi, è importare di nuovo queste formule che abbiamo appena salvato nella tabella originale, così possiamo vedere come varia la risposta in funzione del tempo e dei parametri del processo. Quindi aprirò la mia tabella di dati temporali e aprirò la mia tabella di riepilogo con il mio modello. |
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Quindi selezionerò quelle colonne con i modelli e voglio copiare quelle colonne in |
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il mio tavolo originale, che ora ho perso. |
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Eccolo. Quindi ora farò clic su Incolla colonne. |
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E voglio solo ricontrollare che abbia copiato le mie formule. |
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Quindi, ad esempio, se vado lì, sì, la mia formula è stata copiata. Quindi quello che ho adesso è |
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il modello che prevede la risposta in funzione del tempo e dei parametri di processo. Quindi di nuovo non salverò questo, ma userò il tavolo finale, che ha tutti i modelli di cui ho bisogno per eseguire l'ottimizzazione. |
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Quindi questo è l'ultimo passaggio. |
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Quindi ora ho di nuovo i miei parametri di processo, il mio tempo di fresatura, le due risposte e poi la formula di previsione, che sarebbe risultata dalla tabella di riepilogo. Quindi userò queste due colonne ora e con il profiler. |
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E quello che devo fare è anche esaminare il fattore di grado, quindi il team voleva impostare la concentrazione, l'eccipiente e le dimensioni dell'API su impostazioni specifiche per le quali desideravano trovare le condizioni ottimali. Quindi, se blocchi queste impostazioni, fai clic su OK. |
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E poi puoi usare le funzioni di desiderabilità per impostare il limite delle specifiche, cosa che ho già fatto. |
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E poi massimizzare la desiderabilità e poi questi sarebbero |
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chiedere a JMP di trovare la condizione migliore per fornire un prodotto che soddisfi i requisiti che erano stati stabiliti, che volevamo. S questa è una tecnica che abbiamo usato. |
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Quindi ora esco da JMP e torno alla diapositiva solo per mostrarvi quale è stato il risultato di questo flusso di lavoro. |
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Quindi tornerò allo schermo. Va bene. Quindi, dei 38 lotti che abbiamo realizzato, che il team in Olanda ha realizzato, c'erano solo quattro in cui avevamo un punto temporale, |
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almeno un punto temporale, in cui entrambi i risultati rientravano nell'intervallo impostato. Ma puoi vedere nella tabella qui a destra, che per la risposta di span che in tutti e quattro i casi, questo era molto vicino al |
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limite di specifica superiore e il team era davvero interessato a trovare condizioni che avrebbero generato un prodotto in cui quella particolare risposta fosse, sai, ben all'interno dell'intervallo |
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pur mantenendo l'altra risposta, anche all'interno del range target. |
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E sì, abbiamo ottenuto un ottimo risultato. Il modello con le condizioni selezionate prevedeva un intervallo di 1,63. Il risultato effettivo per questo lotto era 1,78 e quello era il più basso |
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intervallo che è stato raggiunto di tutti i lotti realizzati. Quindi la squadra è stata davvero contenta di quel risultato. Quindi, nonostante la leggera sottovalutazione del modello, questo è stato comunque un buon risultato. E puoi vedere nello schermo qui dove |
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questo batch appare in verde ed è completamente a sinistra di tutti gli altri batch. |
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Ed è per questo che, sai, siamo riusciti a ottenere un buon risultato. Immagino che sia stato, sai, usare una combinazione di parametri leggermente diversa che ha permesso di ottenere questo risultato. |
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Quindi solo una conclusione in realtà che il Functional Data Explorer in JMP Pro ha funzionato molto bene per questa applicazione. Ha prodotto un buon modello predittivo e il miglior risultato fino ad oggi. |
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Non abbiamo potuto utilizzare così bene l'approccio della curva di adattamento, nonostante le promesse iniziali |
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risultati che avevamo visto all'inizio dello studio e non potevamo usarli per l'intero set di dati, ma |
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tuttavia, il team era convinto del valore di guardare i profili nel tempo e del valore di questo approccio. E ovviamente puoi applicarlo ad altri tipi di dati, ad esempio nella formulazione, sai, nel rilascio in vitro o nella conversione della reazione di sviluppo API, per esempio. |
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E così, questa è la fine della presentazione, grazie ai colleghi nei Paesi Bassi che si sono occupati della macinazione di molti lotti e |
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ad Andrea, coautore di questa presentazione per il grande lavoro di squadra. E abbiamo avuto buone interazioni tra entrambe le parti, il che ha portato a ottimi risultati. Quindi grazie per l'ascolto e spero che la presentazione vi sia piaciuta e godetevi il resto di Discovery. |
