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优化研磨工艺以匹配创新药品的质量属性 (2021-EU-30MP-749)

级别：中级

 

Christel Kronig，Dr Reddy's Laboratories EU Ltd 高级分析科学家
Andrea Sekulovic，雷迪博士实验室有限公司配方工艺开发科学家

 

仿制药开发的一个关键方面是必须证明与创新产品的相同性。 在这项研究中，目标是优化研磨工艺，以生成颗粒尺寸属性与创新产品相同范围内的药品。

评估了两种不同的建模技术来对随时间变化的粒径属性进行建模：功能数据浏览器与拟合曲线。 然后将曲线参数或功能原理组件 (FPC) 建模为工艺参数的函数。 最后，获得的模型用于预测随时间变化的粒径属性，并识别可能产生所需质量药品的工艺参数组合。 进行了验证实验，结果是产品的粒度属性符合要求。

 

 

自动生成的成绩单...

 

扬声器	成绩单
克里斯特尔·克罗尼格	大家好，感谢您参加这次演讲。 我叫 Christel Kronig，是英国剑桥 Reddy 博士研究所的一名科学家。 我
	帮助对该项目进行数据分析。 我的同事 Andrea Sekulovic 也参与了这项研究，她在荷兰雷迪博士诊所工作，是一名配方科学家。
	因此，今天我将与您讨论研磨工艺的优化，以匹配创新者的药品质量属性。
	因此，演示的第一部分将与您讨论流程开发、项目目标以及研究涉及的内容和
	以及我们考虑了哪些建模选项，然后第二部分，我将介绍我们在 JMP 中为本研究开发的工作流程。
	好的，这项研究的目的实际上是了解铣削工艺的工艺参数之间的关系
	以及我们正在生产的药品的任何质量属性，以及我们的回应。 因此，我们希望获得一个预测模型，可用于扩大规模并优化此过程所需的条件。
	因此，作为研究的一部分，我们必须检查几个响应，它们是粒度属性。
	因此，我们着眼于微米和跨度，通过研究创新产品，我们还知道需要什么范围……以确保我们拥有符合规格且与创新产品相似的产品。
	因此，响应的轮廓会根据铣削时间和铣削工艺参数而变化，以找到优化这些参数所需的最佳条件，以确保我们的产品处于满足规格要求的设计范围内。
	研磨速度、流量、尺寸，我们还有加载参数、赋形剂百分比、API 浓度，当然还有研磨时间。
	所以流程开发是......
	我们开始生产一些初始批次。 我们并没有直接开始进行实验设计。 我们
	我们查看了前几批生产所需收集的数据，并研究了建模选项。 然后是团队
	荷兰决定进行 I 最优设计，因此他们研究了三个参数和时间并进行了一些初始建模，
	在第一个数据集之后，决定添加额外的三个附加参数。 因此我们记录了这个设计，并添加了 10 个额外的实验。 所以我们最终的数据集
	我们查看了 38 个批次的优化，其中包括 6 个参数和时间，这就是我们用于本研究优化的内容。 所以在那之后我们做了一些确认批次来检查是否
	新的设置将生成满足要求的产品。
	好的，那么我们考虑了哪些建模选项
	对于这个项目？ 因此，团队的默认选项实际上是在选定的时间点对响应进行建模。
	在标准软件中很容易做到这一点，当然缺点是无法预测结果
	在其他时间点，最佳值可能在特定时间点之间。 因此，对随时间变化的曲线进行建模可以更好地了解过程参数如何影响随时间变化的响应曲线，
	所以你更有可能达到最佳状态。 但为此，您当然需要更高级的建模功能。
	因此，我们查看了 JMP 中提供的首次拟合曲线。
	对于我们的初始数据集来说效果很好，所以这是函数之一，这个 Biexponential 4，
	当您知道对某些响应进行建模时，我们使用的曲线似乎非常适合我们最初制作的大多数批次，并且右侧有一个示例，说明这种类型的曲线如何很好地拟合我们的数据。
	我们遇到的问题之一是它并不适用于所有批次，因此，例如，在某些情况下我们没有足够的时间点。 左边时间点不够
	看看……适合那个模型。 例如，对于这个特定模型，您至少需要五个。 在右侧，我们有一种方法，我们有足够的时间点，但该特定类型的曲线不太适合该特定模型。
	因此，很难将其用于我们拥有的更大的数据集，因此，出于这个原因，我们没有继续采用这种方法。
	我们还研究了功能数据浏览器。
	所以你可以在这里看到，查看这个平台的 10 个不同批次，你可以看到左边的那些以及配置文件是如何拟合的......
	随着时间的推移进行分析，因此这里不存在缺少数据点的问题。
	这可以很好地了解批次之间的差异。 所以，举例来说，
	右侧图表中的绿色部分，您可以看到快速批次位于空间的这一部分，而慢速批次出现在空间的不同部分，这突出了差异
	当您查看左侧的图表时，这些配置文件之间的差异可能并不那么明显。
	因此，您通过功能数据浏览器得到的是
	它将随时间的推移将轮廓分解为不同的主要成分，因此我们在这里看到的 FPC 值，
	这就是您随后用于工作流程的下一部分的内容。 所以这在 JMP Pro 中可用；我忘了说这一点。 因此，首先，在向您展示 JMP 中的内容之前，我只想带您了解一下
	工作流程是什么样的，我们正在尝试做什么。 所以我们从……为此道歉……我们从……开始
	一个具有关键质量属性、响应的时间表，我们有我们的时间点，然后对于每个时间点，
	是的，关键的质量属性，以及我们将用于生成批次的工艺参数。
	然后，您获取该数据并使用 FDE 来获取模型，这意味着您可以将您的 CQA、您的响应表达为时间和那些功能主成分 FBC 的函数。
	因此，其输出将是您得到一个汇总表。 对于每个批次，您都有 CPP 和 FPC、功能主成分，然后您可以应用标准建模
	然后获得预测模型，将这些 FPC 表示为工艺参数的函数。
	然后最后一步是将该模型导入回原始表中，这样您就可以将您的响应表达为时间和过程参数的函数，
	然后您可以使用它来找到最佳条件并使用这些模型进行确认批次。
	因此，我要说的是，对于建模，我将在 JMP 中向您展示这一点，我们使用此模型验证策略来设计实验，这就是我所介绍的内容
	三年前在探索峰会上。 我不会详细介绍这一点，但如果您想查找的话，可以作为参考。
	好吧，我现在将带您了解 JMP 中的工作流程，我将切换到 JMP，所以...只需找到我的
	JMP 杂志。
	好吧，把它移到这里。
	好的，我们首先从
	原始数据表，所以我们有多个批次，所以 38 个批次。 每批次有
	多个时间点。 比如这里的第一批，我们有10个不同的时间点。 您有六列，它们是过程参数。
	然后我们对每一个都有两个回应
	数据点。 因此，首先要向您展示的是查看数据表并可视化该数据集，看看它是什么样的。 所以我这里有一个使用 Graph Builder 的脚本，它可以很快地提供一个很好的概述
	数据是什么样的。 例如，您有以下响应之一
	铣削时间位于底部，您可以立即看到轮廓有很大不同，具体取决于批次，有些比其他更陡，有些非常浅，也有些是在较长或较短的时间内收集的。
	因此，我们现在将更详细地了解该配置文件，并了解我们使用的两种建模方法
	之前在幻灯片中谈到过。
	第一个是使用拟合曲线，这是在分析平台下，在专门的建模下。
	所以如果我选择拟合曲线。
	我将使用 X 和我的响应之一选择铣削时间，然后选择批次。 所以我将对每批都这样做。 单击“确定”。 然后，我对每个批次都有一个配置文件，随着时间的推移的响应。
	然后我要去
	使用 JMP 已经存储的模型之一，这就是双指数 4P，我将其
	之前谈到过，所以我不会讨论这些差异，你知道不同的模型，但我知道这是我们之前查看的数据的模型之一。 例如，对于这批数据来说，它很合适，但对于某些数据点来说，效果并不是很好。
	对于这一点，时间点不够，所以你不需要，
	你知道，你不能真正使用它，但对于某些批次，
	例如，这个非常适合，所以你有四个系数，你知道，估计值并且它们具有统计显着性。
	那么，您要做的就是导出所有数据并获取汇总表，就像我们对功能数据浏览器所做的那样，但是...... 因此，在此演示中我不会再使用拟合曲线，但可以使用相同的方法。
	那么让我们转到功能数据浏览器，它也在 JMP Pro 中进行专门建模。
	我将选择我的响应和铣削时间，我的 ID 就是我的批次号。
	所以我不会再详细解释，考虑到……考虑到我们所拥有的时间，
	对于此类数据使用什么建模。 我知道 B 样条曲线非常适合我的数据集，所以这就是我将要使用的。
	正如您所看到的，JMP 为我们数据表中的每个批次拟合了一个模型，似乎非常适合。
	因此，如果我再往下看，您会发现它已将配置文件分解为不同的组件。
	您可以在此处的图表中看到批次符合规格。 现在对于这个特定的响应，FPC1 这里的顶部实际上解释了数据中 96% 的变化，这非常好，所以在这种情况下我们不需要
	看看FPC2和FPC3。 在这种情况下，我们可能只需要保留第一个。 例如，对于我们在此数据集中的其他响应，情况并非如此，但在这里我将把 FPC 的数量限制为一个。
	然后我要去
	导出我的摘要数据，因此当我单击“保存摘要”时，会出现一个新表格
	在 JMP 中。 就是这样，你可以看到，38 行，所以我每批次一行，我有我的批次号，我有我的 FPC 值，我有一些预测公式。
	所以我现在要关闭这张桌子并使用我之前准备的一张桌子，其中有
	FPC 用于我想要在数据集中查看的所有响应。
	让我这样做并切换回我的日记。 好的，我们现在进入第二步，我准备了一个汇总表，并且为我的 FPC 的每个回复提供了列。
	所以我想做的第一件事就是使用这个
	验证
	DOE 的技术，我将在其中创建额外的行，并将其用于验证报告。 所以我在幻灯片中为您提供了参考，如果您想了解更多有关该技术的信息，您可以这样做。 所以我们接下来要
	适合我的一个 FPC 的模型。
	我们需要检查一些工艺参数的函数。
	然后点击运行。
	我将使用最小 AICc 的停止规则。 单击“开始”。
	因此，JMP 发现了几个重要的流程参数和交互作用。 可以看到R平方和调整后的R平方
	看起来不错，你也可以通过使用这些...添加这个额外的 R 平方验证，这也表明它看起来不错并且模型没有过度拟合，例如。 所以我要点击“制作模型”
	和
	然后
	我有一个模型，可以看到铣削速度和尺寸很重要，一些交互项也很重要，所以我接下来需要做的是保存预测公式。
	我还可以保存脚本，以供稍后再次执行此操作时使用，并将其保存到我的数据表中。
	所以我要关闭这个窗口。 因此，您需要进行此练习，为数据表中的每个 FPC 值拟合模型。
	我们需要做的最后一件事是使用我们的预测公式，所以这是我刚刚为 FPC1 保存的公式。
	这就是之前FDE得出的预测公式。 所以如果我右键单击，这就是它的样子。 所以我有每批的 FPC1
	然后我有那些额外的列，它们是时间的函数。 所以我现在需要做的是，我将使用我的预测公式，而不是实际值 FPC1，
	现在它是我的工艺参数的函数。 只需将其替换为此处的公式即可。 我要点击“应用”。
	好吧，再次强调，您需要对生成的任何模型执行此操作，然后将其保存在数据表中。
	所以我要结束这个，我们将继续日志中的下一步。
	好的，那么您需要做的就是将我们刚刚保存到原始表中的这些公式导回，这样我们就可以看到响应如何随时间和过程参数变化。 因此，我将打开时间数据表，并使用模型打开汇总表。
	因此，我将选择带有模型的那些列，并将这些列复制到
	我原来的桌子，现在已经丢了。
	就在那里。 所以我现在要单击“粘贴列”。
	我只是想仔细检查它是否复制了我的公式。
	所以，举例来说，如果我去那里，是的，我的公式已被复制。 所以我现在拥有的是
	该模型预测响应随时间和过程参数的变化。 因此，我不会再次保存它，而是使用最终表，其中包含我进行优化所需的所有模型。
	所以这是最后一步。
	所以我现在又得到了我的工艺参数、铣削时间、两个响应以及预测公式，这些公式可以从汇总表中找到。 所以我现在将使用这两列并与分析器一起使用。
	我还需要做的是查看因子等级，因此团队希望将 API 浓度、赋形剂和大小设置为他们想要找到最佳条件的特定设置。 因此，如果您锁定这些设置，请单击“确定”。
	然后您可以使用意愿函数来设置规格限制，我已经完成了。
	然后最大化意愿，然后这些将
	让 JMP 找到最佳条件来提供满足我们想要的既定要求的产品。 这是我们使用的一种技术。
	因此，我现在要退出 JMP，返回幻灯片，向您展示此工作流程的结果。
	所以我要切换回屏幕。 好的。 因此，在我们荷兰团队生产的 38 批产品中，只有 4 批产品有一个时间点，
	至少有一个时间点，这两个结果都在设定的范围内。 但您可以在右侧的表格中看到，对于跨度响应，在所有四种情况下，这都非常接近
	规格上限，并且该团队非常有兴趣寻找能够生成产品的条件，其中该特定响应完全在该范围内
	同时保持其他响应也在目标范围内。
	是的，我们取得了很好的结果。 所选条件下的模型预测跨度为 1.63。 这批的实际结果是1.78，这是最低的
	所有批次所达到的跨度。 所以团队对这个结果非常满意。 因此，尽管模型被稍微低估了，但这仍然是一个相当不错的结果。 你可以在屏幕上看到
	该批次显示为绿色，并且完全位于所有其他批次的左侧。
	这就是为什么我们能够取得好的结果。 我想，你知道，是使用了稍微不同的参数组合才实现了这个结果。
	因此，我得出的结论是，JMP Pro 中的功能数据浏览器非常适合此应用程序。 它产生了良好的预测模型和迄今为止最好的结果。
	尽管最初很有希望，但我们无法很好地利用拟合曲线方法
	我们在研究开始时看到的结果，我们无法将其用于整个数据集，但是
	尽管如此，该团队坚信随着时间的推移查看概况的价值以及这种方法的价值。 当然，您可以将其应用于其他类型的数据，例如配方、体外释放或 API 开发反应转换等。
	所以，演示到此结束，感谢参与大量批次铣削的荷兰同事，以及
	感谢本次演示文稿的合著者 Andrea，感谢他出色的团队合作。 我们双方进行了良好的互动，从而取得了一些很好的成果。 感谢您的聆听，希望您喜欢这次演讲并享受 Discovery 的其余部分。

爆发美国能源部预测建模回复：优化研磨工艺以匹配创新药品质量属性 (2021-EU-30MP-749)

你好，克里斯特尔，非常好的演示和出色的工作，对于了解不同预测模型之间的联系很有用。 祝你以后好运！ 坦率