349216_zh-CN

liliconcom

优化研磨工艺以匹配创新药物产品的质量属性（2021-EU-30MP-749）

级别：中级

 

Reddy博士实验室欧盟有限公司高级分析科学家Christel Kronig
雷迪博士实验室有限公司制剂工艺开发科学家安德里亚·塞库洛维奇（Andrea Sekulovic）

 

仿制药开发的一个关键方面是必须证明与创新产品的相同性。 在这项研究中，目标是优化研磨工艺，以生产具有与创新产品相同粒径范围的粒径产品。

对两种不同的建模技术进行了评估，以对随时间变化的粒度属性进行建模：Functional Data Explorer与Fit Curve。 然后，根据工艺参数对曲线参数或功能原理组件（FPC）进行建模。 最后，使用获得的模型来预测随时间变化的粒度属性，并确定可能生成所需质量药物的过程参数的组合。 进行了验证实验，结果是产品的粒度属性符合要求。

 

 

自动产生的笔录...

 

扬声器	成绩单
克里斯特尔·克罗尼格（Christel Kronig）	大家好，谢谢大家参加这次演讲。 我叫Christel Kronig，我是英国剑桥雷迪博士的科学家。 一世
	帮助进行了该项目的数据分析。 我的同事也是Andrea Sekulovic，她也从事这项研究，她住在荷兰的Reddy博士，她是配方科学家。
	因此，今天我将向您介绍研磨工艺的优化，以使其与创新者的药品质量属性相匹配。
	因此，演讲的第一部分将与您讨论过程开发，项目目标以及研究涉及的内容以及
	以及我们考虑了哪些建模选项，然后第二部分，我将研究我们在JMP中为该研究开发的工作流程。
	好的，所以本研究的目的是真正了解铣削工艺的工艺参数之间的关系。
	以及我们制造的药品的任何质量属性，因此我们的回应。 因此，我们希望获得一个可用于扩大规模并优化此过程所需条件的预测模型。
	因此，作为研究的一部分，我们必须检查几种响应，它们是粒度属性。
	因此，我们研究了微米和跨度，并且通过研究创新产品，我们还知道...要确保我们拥有的产品在规格范围内并且与创新产品相似，范围是多少。
	因此，响应的曲线将根据铣削时间和铣削工艺参数而变化，以找到最佳条件，我们需要优化这些参数以确保我们的产品在设计范围内能够满足规格要求。
	研磨速度，流量，尺寸，我们还有一个加载参数，赋形剂百分比，API浓度，当然还有研磨时间。
	所以过程开发是...
	我们从制作一些初始批次开始。 我们并非直接从进行实验设计开始。 我们
	研究了前几批需要收集的数据，并研究了建模选项。 然后团队
	在荷兰决定进行I最优设计，因此他们研究了三个参数和时间并进行了一些初始建模，
	在这些第一个数据集之后，决定添加额外的三个附加参数。 因此，我们记录了此设计，并添加了10个其他实验。 所以我们最终的数据集
	进行了优化，共有38个批次，其中包括六个参数和时间，这就是我们在本研究中用于优化的目的。 因此，之后我们进行了一些确认，以检查是否
	新设置将生成符合要求的产品。
	好吧，那么我们考虑了哪些建模选项
	这个项目？ 因此，团队的默认选项实际上是在选定的时间点对响应进行建模。
	在标准软件中很容易做到这一点，当然，缺点是无法预测结果
	在其他时间点，最佳值可能在特定时间点之间。 因此，随着时间的推移对模型进行建模可以更好地了解过程参数如何随时间影响响应的曲线，
	因此您更有可能达到最佳状态。 但是，为此，您当然需要更高级的建模功能。
	因此，我们看了JMP中可用的第一拟合曲线。
	而且对于我们的初始数据集来说，它工作得很好，所以这是函数之一，即双指数4，
	当您知道对某些响应进行建模时，我们过去使用的批处理似乎非常适合我们最初制作的大多数批次，并且在右侧的示例中，此类曲线如何很好地拟合了我们的数据。
	我们遇到的问题之一是，它不适用于所有批次，因此，例如，在某些情况下，我们没有足够的时间点。 左边没有足够的时间
	看看...适合那个模型。 例如，对于此特定模型，您至少需要五个。 在右侧，我们有一种方法可以拥有足够的时间点，但是该特定类型的曲线与该特定模型不太吻合。
	因此，很难将其用于我们拥有的较大数据集，因此，由于这个原因，我们没有继续采用该方法。
	我们还研究了Functional Data Explorer。
	因此，您可以在这里查看该平台的10个不同批次，您可以在左侧看到那些，以及如何拟合轮廓...
	随时间变化的配置文件，因此这里没有缺少数据点的问题。
	这样可以很好地了解批次之间的差异。 因此，例如
	在右侧图表中的绿色处，您可以看到快速批处理位于该空间的该部分中，而慢速批处理则在该空间的不同部分中出现，突出显示了差异
	在这些配置文件之间，当您查看左侧的图形时，可能不太明显。
	因此，使用Functional Data Explorer获得的是
	它会随着时间的推移将配置文件分解为不同的主要成分，因此我们在此处看到的FPC值，
	这就是您接下来用于工作流程的部分。 因此，这在JMP Pro中可用；我忘了说了。 因此，首先，在向您展示JMP的外观之前，我只是想带您了解
	工作流程是什么样子，我们正在尝试做什么。 所以我们开始...为此表示歉意...我们开始
	具有关键质量属性，响应的时间表，我们有我们的时间点，然后是每个时间点，
	是的，关键的质量属性，以及我们将用于生成批次的过程参数。
	因此，您随后就可以使用这些数据并使用FDE来获取模型，这意味着您可以将CQA，响应作为时间的函数以及那些功能性主要成分FBC进行表达。
	因此，输出将是您获得摘要表。 对于每个批次，您都有CPP和FPC（功能主要组件），然后可以应用标准建模
	然后获得预测模型以根据您的过程参数来表达这些FPC。
	然后最后一步是将该模型导入回原始表中，这样就可以...然后可以将响应表示为时间和过程参数的函数，
	然后，您可以使用它来找到最佳条件，并使用这些模型进行确认批次。
	因此，我要说的是，为了进行建模，我将在JMP中向您展示这一点，我们将这种模型验证策略用于设计的实验，
	三年前在探索峰会上。 我不会详细介绍它，但是如果您想查找的话，那可以作为参考。
	好的，现在我将带您了解JMP中的工作流程，然后切换到JMP，以便...找到我的
	JMP日记。
	好的，将其移到这里。
	好的，所以我们先从
	原始数据表，所以我们有许多批次，所以有38批次。 每批有
	一些时间点。 例如，在这里的第一批，我们有10个不同的时间点。 您有六列是过程参数。
	然后，我们对每个响应都有两个响应
	数据点。 因此，向您展示的第一件事是查看数据表并可视化该数据集，这是什么样的。 因此，这里有一个使用Graph Builder的脚本，它可以非常快速地概述
	数据是什么样的。 因此，例如，您有一个响应
	铣削时间位于底部，您可以直接看到轮廓有所不同，取决于批次，有些轮廓比其他轮廓陡峭，有些很浅，有些是在较长或较短的时间内收集的。
	因此，我们现在将更详细地介绍配置文件，并考察我们采用的两种建模方法。
	在幻灯片中之前谈到过。
	因此，第一个方法是使用拟合曲线，因此它是在分析平台下，在专用建模下进行的。
	因此，如果我选择拟合曲线。
	我将用我的X和我的回答之一来选择铣削时间，然后选择批次。 因此，我将为每个批次执行此操作。 单击确定。 然后我有一个...对于每一批我都有一个配置文件，随着时间的推移会做出响应。
	然后我要
	使用已经存储的JMP模型之一，这就是这个双指数4P，我
	之前已经讨论过，所以我不会经历这些差异，您会知道不同的模型，但是我知道这是我们之前针对数据查看的模型之一。 因此，例如，对于此批次来说，还可以，但对于某些数据点来说并不是很好。
	对于这一点，没有足够的时间点，所以您没有，
	您知道，您无法真正使用它，但是对于某些批次，
	因此，举例来说，这非常合适，因此您拥有四个系数（您知道）和估算值，并且它们在统计上具有显着性。
	因此，您要做的就是导出所有这些数据，并以与我们对Functional Data Explorer相同的方式获取摘要表，但是... 因此，在此演示中，我不再使用拟合曲线做任何事情，但是可以使用相同的方法。
	因此，让我们转到Functional Data Explorer，它也是JMP Pro中的专用建模工具。
	我将选择响应和铣削时间，并且我的ID是我的批号。
	因此，我不会再详细解释，要记住...记住我们的时间，
	用于此类数据的建模方式。 我知道B-Spline在我的数据集上可以很好地工作，所以这就是我要使用的。
	正如您所看到的，JMP为我们数据表中的每个批次都拟合了一个模型，看起来非常合适。
	因此，如果我往下看，您会发现它已将配置文件分解为不同的组件。
	您可以在此处的图表中看到批次的规格。 现在，对于这种特殊的响应，FPC1在顶部实际上解释了数据中96％的变化，这非常好，因此在这种情况下，我们不需要
	看一下FPC2和FPC3。 在这种情况下，我们可能只需要保留第一个。 例如，对于此数据集中的其他响应，情况并非如此，但是在这里，我将FPC的数量限制为一个。
	然后我要
	导出我的摘要数据，因此当我单击“保存摘要”时，会出现一个新表
	在JMP中。 这样，您可以看到38行，因此每批次有一行，有批次号，有FPC值，并且有一些预测公式。
	所以我现在要关闭该表并使用我之前准备的表
	FPC，用于我要在数据集中查看的所有响应。
	让我这样做，然后切换回我的日记。 好的，现在我们进入第二步，在该步骤中，我已经准备好一个汇总表，并为我的FPC提供了每个响应的列。
	所以我要做的第一件事就是使用这个
	验证
	DOE技术，我将在其中创建额外的行，并将这些行用于验证报告。 因此，如果您想进一步了解该技术，我可以在幻灯片中给您提供参考，您可以这样做。 所以我们接下来要
	为我的一个FPC拟合模型。
	我们将要根据我的某些工艺参数进行检查。
	然后单击运行。
	我将使用最小AICc的停止规则。 单击转到。
	因此，JMP找到了几个过程参数以及重要的相互作用。 您可以看到R平方和R平方已调整
	看起来不错，您还可以通过使用这些来获得...添加此额外的R平方验证，例如，这也表明它看起来不错，并且模型尚未过度拟合。 所以我要点击制作模型
	和
	然后
	我有一个模型，可以看到铣削速度和尺寸很重要，并且某些交互作用项也很重要，因此下一步需要保存预测公式。
	而且，我也可以保存脚本，以备日后再次使用时将其保存到数据表中。
	因此，我将关闭此窗口。 因此，您需要执行此练习，以为数据表中的每个FPC值拟合模型。
	最后要做的就是使用我们的预测公式，所以这就是我刚刚为FPC1保存的公式。
	这是早前来自FDE的预测公式。 因此，如果我单击鼠标右键，这就是它的样子。 所以我每批都有FPC1
	然后我有那些额外的列，它们是时间的函数。 因此，我现在需要使用的是实际值，而不是FPC1，而是我的预测公式，
	现在，这取决于我的过程参数。 只是从字面上替换这里的公式。 我要单击“应用”。
	再次确认，对于生成的任何模型都需要执行此操作，然后将其保存在数据表中。
	因此，我将结束本节，我们将继续进行期刊的下一步。
	好的，那么您需要做的就是将这些我们刚刚保存到原始表中的公式导入回去，这样我们就可以看到响应随时间和过程参数的变化。 因此，我将打开时间数据表，并使用模型打开摘要表。
	因此，我将使用模型选择这些列，然后将这些列复制到
	我原来的桌子，现在已经丢失了。
	在那里。 现在，我要单击“粘贴列”。
	我只想仔细检查一下它是否复制了我的公式。
	因此，例如，如果我去那里，是的，我的公式已被复制。 所以我现在所拥有的是
	该模型根据时间和过程参数预测响应。 因此，我将不再保存该数据，而是使用最终表，该表具有随后进行优化所需的所有模型。
	所以这是最后一步。
	现在，我又有了过程参数，铣削时间，两个响应以及预测公式，这些都是汇总表中的内容。 因此，我现在将与分析器一起使用这两列。
	我还需要研究因子等级，因此该团队希望将API浓度，赋形剂和大小设置为他们想要找到最佳条件的特定设置。 因此，如果您锁定了这些设置，请单击“确定”。
	然后，您可以使用需求函数来设置规格限制，这已经完成了。
	然后最大化可取性，然后这些
	让JMP找到最佳条件，以提供满足我们想要的设置要求的产品。 S这是我们使用的一种技术。
	因此，我现在要退出JMP，回到幻灯片，只是向您展示此工作流程的结果。
	因此，我将切换回屏幕。 好的。 因此，在我们由荷兰团队制造的38批产品中，只有四个有一个时间点，
	至少一个时间点，两个结果都在设定的范围内。 但是您可以在右边的表格中看到，对于四种情况下的跨度响应，这都非常接近于
	规格上限，团队真的很感兴趣寻找可以产生产品的条件，而该特定响应在一定范围内
	同时保持其他响应（也在目标范围内）。
	是的，我们取得了不错的成绩。 选择条件的模型预测的跨度为1.63。 该批次的实际结果是1.78，是最低的
	所有批次完成的跨度。 因此，团队对此结果感到非常满意。 因此，尽管该模型被低估了，但这仍然是一个很好的结果。 您可以在此处的屏幕中看到
	该批次显示为绿色，并且完全在所有其他批次的左侧。
	这就是为什么我们能够取得良好结果的原因。 我想是因为使用了稍微不同的参数组合才能实现此结果。
	因此，仅得出一个结论，就是JMP Pro中的Functional Data Explorer对于该应用程序确实运行良好。 它产生了一个良好的预测模型和迄今为止最好的结果。
	尽管最初有希望，但我们无法很好地利用拟合曲线方法
	我们在研究开始时就已经看到的结果，我们无法将其用于整个数据集，但是
	但是，团队深信随着时间的推移查看个人资料的价值以及这种方法的价值。 当然，您也可以将其应用于其他类型的数据，例如在已知的配方中，体外释放或在API开发反应转化中。
	因此，这是演示的结尾，谢谢荷兰的许多批次研磨人员，
	感谢Andrea，他是本次演讲的优秀作者之一。 而且我们在双方之间有着良好的互动，因此取得了一些不错的成绩。 因此，感谢您的收听，并希望您喜欢演示文稿并喜欢“发现”的其余部分。

爆发美国能源部预测建模回复：优化研磨工艺以匹配创新药物产品的质量属性（2021-EU-30MP-749）

克里斯托尔，您好，非常漂亮的演示文稿和出色的工作，有助于了解不同预测模型之间的联系。 祝你好运！ 坦率