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優化研磨工藝以匹配創新藥物產品的質量屬性（2021-EU-30MP-749）

級別：中級

 

Reddy博士實驗室歐盟有限公司高級分析科學家Christel Kronig
雷迪博士實驗室有限公司製劑工藝開發科學家安德里亞·塞庫洛維奇（Andrea Sekulovic）

 

仿製藥開發的一個關鍵方面是必須證明與創新產品的相同性。 在這項研究中，目標是優化研磨工藝，以生產具有與創新產品相同粒徑範圍的粒徑產品。

評估了兩種不同的建模技術以對隨時間變化的粒度屬性進行建模：Functional Data Explorer與Fit Curve。 然後，根據工藝參數對曲線參數或功能原理組件（FPC）進行建模。 最後，使用獲得的模型來預測隨時間變化的粒度屬性，並確定可能產生所需質量藥物的過程參數的組合。 進行了驗證實驗，結果是產品的粒度屬性符合要求。

 

 

自動產生的筆錄...

 

揚聲器	成績單
克里斯特爾·克羅尼格（Christel Kronig）	大家好，謝謝大家參加這次演講。 我叫Christel Kronig，我是英國劍橋雷迪博士的科學家。 一世
	幫助進行了該項目的數據分析。 我的同事也是Andrea Sekulovic，她也從事這項研究，她住在荷蘭的Reddy博士，她是配方科學家。
	因此，今天我將與您討論研磨工藝的優化，以使其與創新者的藥品質量屬性相匹配。
	因此，演講的第一部分將與您討論過程開發，項目目標以及研究涉及的內容以及
	以及我們考慮了哪些建模選項，然後第二部分，我將研究我們在JMP中為該研究開發的工作流程。
	好的，所以本研究的目的是真正了解銑削工藝的工藝參數之間的關係。
	以及我們製造的藥品的任何質量屬性，因此我們的回應。 因此，我們希望獲得一個可用於擴大規模並優化此過程所需條件的預測模型。
	因此，作為研究的一部分，我們必須檢查幾種響應，它們是粒度屬性。
	因此，我們研究了微米和跨度，並且通過研究創新產品，我們還知道...要確保我們擁有的產品在規格範圍內並且與創新產品相似，範圍是多少。
	因此，響應的曲線將根據銑削時間和銑削工藝參數而變化，以找到最佳條件，我們需要優化這些參數以確保我們的產品在設計範圍內能夠滿足規格要求。
	研磨速度，流量，尺寸，我們還有一個加載參數，賦形劑百分比，API濃度，當然還有研磨時間。
	所以過程開發是...
	我們從製作一些初始批次開始。 我們並非直接從進行實驗設計開始。 我們
	研究了前幾批需要收集的數據，並研究了建模選項。 然後團隊
	在荷蘭決定進行I最優設計，因此他們研究了三個參數和時間並進行了一些初始建模，
	在這些第一個數據集之後，決定添加額外的三個附加參數。 因此，我們記錄了此設計，並添加了10個其他實驗。 所以我們最終的數據集
	進行了優化，共有38個批次，其中包括六個參數和時間，這就是我們在本研究中用於優化的目的。 因此，之後我們進行了一些確認，以檢查是否
	新設置將生成符合要求的產品。
	好吧，那麼我們考慮了哪些建模選項
	這個項目？ 因此，團隊的默認選項實際上是在選定的時間點對響應進行建模。
	在標準軟件中很容易做到這一點，當然，缺點是無法預測結果
	在其他時間點，最佳值可能在特定時間點之間。 因此，隨著時間的推移對模型進行建模可以更好地了解過程參數如何隨時間影響響應的曲線，
	因此您更有可能達到最佳狀態。 但是，為此，您當然需要更高級的建模功能。
	因此，我們看了JMP中可用的第一擬合曲線。
	對於我們的初始數據集來說，它運作良好，所以這是函數之一，即雙指數4，
	當您知道對某些響應進行建模時，我們過去使用的批處理似乎非常適合我們最初製作的大多數批次，並且在右側的示例中，此類曲線如何很好地擬合了我們的數據。
	我們遇到的問題之一是，它不適用於所有批次，因此，例如，在某些情況下，我們沒有足夠的時間點。 左邊沒有足夠的時間
	看看...適合那個模型。 例如，對於此特定模型，您至少需要五個。 在右側，我們有一種方法可以擁有足夠的時間點，但是該特定類型的曲線與該特定模型不太吻合。
	因此，很難將其用於我們擁有的較大數據集，因此，由於這個原因，我們沒有繼續採用該方法。
	我們還研究了Functional Data Explorer。
	因此，您可以在這裡查看該平台的10個不同批次，您可以在左側看到那些，以及如何擬合輪廓...
	隨時間推移而變化，因此這裡沒有數據點的問題。
	這樣可以很好地了解批次之間的差異。 因此，例如
	在右側圖表的綠色部分，您可以看到快速批處理位於該空間的這一部分，而慢速批處理則在空間的不同部分，並且突出顯示了差異
	在這些配置文件之間，當您查看左側的圖形時，可能不太明顯。
	因此，使用Functional Data Explorer獲得的是
	它會隨著時間的推移將配置文件分解為不同的主要成分，因此我們在此處看到的FPC值，
	這就是您接下來用於工作流程的部分。 因此，這在JMP Pro中可用；我忘了說了。 因此，首先，在向您展示JMP的外觀之前，我只是想帶您了解
	工作流程是什麼樣子，我們正在嘗試做什麼。 所以我們開始...為此表示歉意...我們開始
	具有關鍵質量屬性，響應的時間表，我們有我們的時間點，然後是每個時間點，
	是的，關鍵的質量屬性，以及我們將用於生成批次的過程參數。
	因此，您隨後就可以使用該數據並使用FDE來獲取模型，這意味著您可以將CQA，響應作為時間的函數以及這些功能主要成分FBC進行表達。
	因此，輸出將是您獲得摘要表。 對於每個批次，您都有CPP和FPC（功能主要組件），然後可以應用標準建模
	然後獲得預測模型以根據您的過程參數來表達這些FPC。
	然後最後一步是將該模型導入回原始表中，這樣就可以...然後可以將響應表示為時間和過程參數的函數，
	然後，您可以使用它來找到最佳條件，並使用這些模型進行確認批次。
	因此，我要說的是，為了進行建模，我將在JMP中向您展示這一點，我們將這種模型驗證策略用於設計的實驗，
	三年前在探索峰會上。 我不會詳細介紹它，但是如果您想查找它，可以在那裡參考。
	好的，現在我將帶您了解JMP中的工作流程，然後切換到JMP，以便...找到我的
	JMP日記。
	好的，將其移到這裡。
	好的，所以我們先從
	原始數據表，所以我們有許多批次，所以有38批次。 每批有
	一些時間點。 例如，在這裡的第一批，我們有10個不同的時間點。 您有六列是過程參數。
	然後，我們對每個響應都有兩個響應
	數據點。 因此，向您展示的第一件事是查看數據表並可視化該數據集，這是什麼樣的。 因此，這裡有一個使用Graph Builder的腳本，它可以非常快速地概述
	數據是什麼樣的。 因此，例如，您有一個響應
	銑削時間位於底部，您可以直接看到輪廓有所不同，取決於批次，有些輪廓比其他輪廓陡峭，有些很淺，有些是在較長或較短的時間內收集的。
	因此，我們現在將更詳細地介紹配置文件，並考察我們採用的兩種建模方法。
	在幻燈片中之前談到過。
	因此，第一個方法是使用擬合曲線，該曲線位於分析平台下的專用建模下。
	因此，如果我選擇擬合曲線。
	我將用我的X和我的回答之一來選擇銑削時間，然後選擇批次。 因此，我將為每個批次執行此操作。 單擊確定。 然後我有一個...對於每一批我都有一個配置文件，隨著時間的推移會做出響應。
	然後我要
	使用已經存儲的JMP模型之一，這就是這個雙指數4P，我
	之前已經討論過，所以我不會去討論它們之間的差異，您會知道不同的模型，但是我知道這是我們之前針對數據所研究的模型之一。 因此，例如，對於此批次來說，還可以，但對於某些數據點來說並不是很好。
	對於這一點，沒有足夠的時間點，所以您沒有，
	您知道，您無法真正使用它，但是對於某些批次，
	因此，舉例來說，這非常合適，因此您擁有四個係數（您知道）和估算值，並且它們在統計上具有顯著性。
	因此，您要做的就是導出所有這些數據，並以與我們對Functional Data Explorer相同的方式獲取摘要表，但是... 因此，在此演示中，我不再使用擬合曲線做任何事情，但是可以使用相同的方法。
	因此，讓我們轉到Functional Data Explorer，它也是JMP Pro中的專用建模工具。
	我將選擇響應和銑削時間，並且我的ID是我的批號。
	因此，我不會再詳細解釋，要記住...記住我們的時間，
	用於此類數據的建模方式。 我知道B-Spline在我的數據集上可以很好地工作，所以這就是我要使用的。
	正如您所看到的，JMP為我們數據表中的每個批次都擬合了一個模型，看起來非常合適。
	因此，如果我往下看，您會發現它已將配置文件分為不同的組件。
	您可以在此處的圖表中看到批次的規格。 現在，對於這種特殊的響應，FPC1在頂部實際上解釋了數據中96％的變化，這非常好，因此在這種情況下，我們不需要
	看一下FPC2和FPC3。 在這種情況下，我們可能只需要保留第一個。 例如，對於此數據集中的其他響應，情況並非如此，但是在這裡，我將FPC的數量限制為一個。
	然後我要
	導出我的摘要數據，因此當我單擊“保存摘要”時，會出現一個新表
	在JMP中。 這樣，您可以看到38行，因此每批次有一行，有批次編號，有FPC值，並且有一些預測公式。
	所以我現在要關閉該表並使用我之前準備的表
	FPC，用於我要在數據集中查看的所有響應。
	讓我這樣做，然後切換回我的日記。 好的，現在我們進入第二步，在這裡，我已經準備好了一個匯總表，並為我的FPC提供了每個響應的列。
	所以我要做的第一件事就是使用這個
	驗證
	DOE的技術，我將在其中創建額外的行，並將這些行用於驗證報告。 因此，如果您想進一步了解該技術，我可以在幻燈片中給您提供參考，您可以這樣做。 所以我們接下來要
	為我的一個FPC擬合模型。
	我們將要根據我的某些工藝參數進行檢查。
	然後單擊運行。
	我將使用最小AICc的停止規則。 單擊轉到。
	因此，JMP找到了一些過程參數以及重要的相互作用。 您可以看到R平方和R平方已調整
	看起來不錯，您還可以通過使用這些來獲得...添加此額外的R平方驗證，例如，這也表明它看起來不錯，並且模型尚未過度擬合。 所以我要點擊製作模型
	和
	然後
	我有一個模型，可以看到銑削速度和尺寸很重要，並且某些交互作用項也很重要，因此下一步需要保存預測公式。
	而且，我也可以保存腳本，以備日後再次使用時將其保存到數據表中。
	因此，我將關閉此窗口。 因此，您將需要進行此練習，以為數據表中的每個FPC值擬合模型。
	最後要做的就是使用我們的預測公式，所以這就是我剛剛為FPC1保存的公式。
	這是早前來自FDE的預測公式。 因此，如果我單擊鼠標右鍵，這就是它的樣子。 所以我每批都有FPC1
	然後我有那些額外的列，它們是時間的函數。 因此，我現在需要使用的是實際值，而不是FPC1，而是我的預測公式，
	現在，這取決於我的過程參數。 只是從字面上替換此處的公式。 我要單擊“應用”。
	再次確定，對於生成的任何模型都需要執行此操作，然後將其保存在數據表中。
	因此，我將結束本節，我們將繼續進行期刊的下一步。
	好的，那麼您需要做的就是將這些我們剛剛保存到原始表中的公式導入回去，以便我們可以看到響應隨時間和過程參數的變化。 因此，我將打開時間數據表，並使用模型打開摘要表。
	因此，我將使用模型選擇這些列，然後將這些列複製到
	我原來的桌子，現在已經丟失了。
	在那裡。 現在，我要單擊“粘貼列”。
	我只想仔細檢查一下它是否複製了我的公式。
	因此，例如，如果我去那裡，是的，我的公式已被複製。 所以我現在所擁有的是
	該模型根據時間和過程參數預測響應。 因此，我將不再保存該數據，而是使用最終表，該表具有隨後進行優化所需的所有模型。
	所以這是最後一步。
	現在，我又有了過程參數，銑削時間，兩個響應以及預測公式，這些將在匯總表中顯示。 因此，我現在將與分析器一起使用這兩列。
	我還需要研究因子等級，因此團隊希望將API濃度，賦形劑和大小設置為他們想要找到最佳條件的特定設置。 因此，如果您鎖定了這些設置，請單擊“確定”。
	然後，您可以使用需求函數來設置規格限制，這已經完成了。
	然後最大化可取性，然後這些
	讓JMP找到最佳條件，以提供滿足我們想要的設置要求的產品。 S這是我們使用的一種技術。
	因此，我現在要退出JMP，回到幻燈片，只是向您展示此工作流程的結果。
	因此，我將切換回屏幕。 好的。 因此，在我們由荷蘭團隊製造的38批產品中，只有四個有一個時間點，
	至少一個時間點，兩個結果都在設定的範圍內。 但是您可以在右邊的表格中看到，對於這四種情況下的跨度響應，這非常接近於
	規格上限，團隊真的很感興趣尋找可以產生產品的條件，而該特定響應在一定範圍內
	同時保持其他響應（也在目標範圍內）。
	是的，我們取得了不錯的成績。 選擇條件的模型預測的跨度為1.63。 該批次的實際結果是1.78，是最低的
	所有批次完成的跨度。 因此，團隊對此結果感到非常滿意。 因此，儘管該模型被低估了，但這仍然是一個很好的結果。 您可以在此處的屏幕中看到
	該批次顯示為綠色，並且完全在所有其他批次的左側。
	這就是為什麼我們能夠取得良好結果的原因。 我想是因為使用了稍微不同的參數組合才能實現此結果。
	因此，僅得出一個結論，就是JMP Pro中的Functional Data Explorer對於該應用程序確實運行良好。 它產生了一個良好的預測模型和迄今為止最好的結果。
	儘管最初有希望，但我們無法很好地利用擬合曲線方法
	我們在研究開始時就已經看到的結果，我們無法將其用於整個數據集，但是
	但是，團隊深信隨著時間的推移查看個人資料的價值以及這種方法的價值。 當然，您也可以將其應用於其他類型的數據，例如在已知的配方中，體外釋放或在API開發反應轉化中。
	所以，這是演示的結尾，謝謝荷蘭的同事，他們參與了很多批次的製粉工作，並且
	感謝Andrea，他是本次演講的優秀作者之一。 而且我們在雙方之間有著良好的互動，因此取得了一些巨大的成果。 因此，感謝您的收聽，並希望您喜歡演示文稿並喜歡“發現”的其餘部分。

爆發美國能源部預測建模回复：優化研磨工藝以匹配創新藥物產品的質量屬性（2021-EU-30MP-749）

克里斯托爾，您好，非常漂亮的演示文稿和出色的工作，有助於了解不同預測模型之間的聯繫。 祝你好運！ 坦率