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先発医薬品の品質特性に合わせた製粉プロセスの最適化 (2021-EU-30MP-749)

レベル: 中級

 

Christel Kronig 氏、上級分析科学者、Dr Reddy's Laboratories EU Ltd
アンドレア・セクロビッチ氏、Dr. Reddy's Laboratories Ltd.、製剤プロセス開発科学者

 

ジェネリック医薬品開発の重要な側面は、先発品との同一性を証明する必要があることです。 この研究の目的は、先発品と同じ範囲の粒径特性を持つ医薬品を生成するための粉砕プロセスの最適化でした。

時間の経過に伴う粒子サイズ属性をモデル化するために、Functional Data Explorer と Fit Curve という 2 つの異なるモデリング手法が評価されました。 次に、曲線パラメーターまたは機能原理コンポーネント (FPC) がプロセス パラメーターの関数としてモデル化されました。 最後に、得られたモデルを使用して、経時的な粒径特性を予測し、望ましい品質の医薬品を生成する可能性が高いプロセス パラメーターの組み合わせを特定しました。 検証実験を行った結果、要件を満たす粒径特性を備えた製品が得られました。

 

 

自動生成されたトランスクリプト...

 

スピーカー	成績証明書
クリステル・クローニッヒ	皆さん、こんにちは。この講演にご参加いただきありがとうございます。 私の名前はクリステル・クローニッグ、イギリスのケンブリッジにあるレディーズ博士の科学者です。 私
	このプロジェクトのデータ分析に協力してくれました。 この研究にも携わった私の同僚のアンドレア・セクロビッチは、オランダのレディーズ博士に拠点を置く製剤科学者です。
	そこで今日は、革新者の医薬品品質特性に合わせた製粉プロセスの最適化についてお話します。
	プレゼンテーションの最初の部分では、プロセス開発、プロジェクトの目的、研究の内容についてお話します。
	そして、どのようなモデリング オプションを検討したかについて説明します。その後、第 2 部として、この調査のために JMP で開発したワークフローを見ていきます。
	さて、この研究の目的は実際には、フライス加工プロセスのプロセスパラメータ間の関係を理解することでした。
	そして、私たちが製造している医薬品の品質特性、つまり私たちの対応。 そこで、スケールアップに使用できる予測モデルを取得し、このプロセスに必要な条件を最適化したいと考えました。
	したがって、研究の一環として調査する必要のある応答がいくつかありました。それらは粒子サイズの属性です。
	そこで私たちはミクロンとスパンを検討し、イノベーター製品を研究することで、仕様内にありイノベーター製品に類似した製品を確実に得るにはどの範囲が必要なのかもわかりました。
	したがって、応答のプロファイルは、仕様要件を満たす設計範囲内の製品を確実に得るためにこれらのパラメータを最適化するために必要な最適条件を見つけるためのミリング時間とミリングプロセスパラメータに基づいて変化します。
	粉砕速度、流量、サイズ、充填パラメータ、賦形剤パーセント、API 濃度、そしてもちろん粉砕時間も必要でした。
	それで、プロセス開発は...
	私たちはいくつかの初期バッチを作ることから始めました。 私たちは実験計画を行うことから直接始めたわけではありません。 私たちは
	作成された最初のいくつかのバッチで収集する必要のあるデータを調べ、モデリング オプションを検討しました。 それからチームは
	オランダでは、I 最適設計を行うことを決定し、3 つのパラメーターと時間を調べて初期モデリングを実行しました。
	これらの最初のデータセットの後、さらに 3 つのパラメータを追加することにしました。 そこで私たちはこの設計を文書化し、さらに 10 回の実験を追加しました。 したがって、最終的なデータセットは、
	最適化のために調べたものには 6 つのパラメーターと時間が含まれる 38 個のバッチがあり、これがこの研究の最適化に使用されるものです。 そこで、その後、いくつかの確認バッチを作成して、
	新しい設定により、要件を満たす製品が生成されます。
	さて、どのようなモデリング オプションを検討しましたか
	このプロジェクトのために？ したがって、チームのデフォルトのオプションは、実際には、選択した時点での応答をモデル化することでした。
	標準ソフトウェアでそれを行うのは簡単ですが、もちろん、結果を予測できないという欠点があります。
	他の時点では、最適値は特定の時点の間にある可能性があります。 したがって、経時的なプロファイルをモデル化すると、プロセスパラメータが経時的な応答のプロファイルにどのような影響を与えるかをより深く理解できるようになります。
	そのため、最適な値に到達する可能性が高くなります。 ただし、このためには、もちろん、より高度なモデリング機能が必要です。
	そこで、JMP で利用できるファースト フィット カーブを調べました。
	そして、最初のデータセットは非常にうまく機能しました。これは関数の 1 つである Biexponential 4 です。
	一部の応答のモデリングがわかっていて、このタイプの曲線がどのようにデータに非常によく適合するかを示す例が右側にある場合、私たちが使用したバッチは、最初に作成したほとんどのバッチによく適合しているように見えました。
	そして、私たちが遭遇した問題の 1 つは、すべてのバッチで機能しなかったため、たとえば、場合によっては十分なタイム ポイントがなかったことです。 左側にはタイムポイントが足りません
	見るために...そのモデルに適合させるために。 たとえば、この特定のモデルの場合、少なくとも 5 つ必要になります。 右側には、十分な時点がある 1 つの方法がありますが、その特定のタイプの曲線はこの特定のモデルにあまりよく適合しません。
	つまり、私たちが所有していた大規模なデータセットにこれを使用するのは困難でした。そのため、そのアプローチを続行しませんでした。
	また、Functional Data Explorer についても調べました。
	このプラットフォームを 10 個の異なるバッチで見ると、左側のバッチとプロファイルがどのように適合されているかがわかります。
	プロファイルは時間の経過とともに変化するため、ここではデータ ポイントの不足による問題はありませんでした。
	これにより、バッチ間の違いがよくわかりました。 したがって、たとえば、
	右側のグラフの緑色の部分では、高速バッチが空間のこの部分にあり、低速バッチが空間の別の部分に表示され、違いが強調されていることがわかります。
	これらのプロファイル間の違いは、左側のグラフを見るとそれほど明らかではないかもしれません。
	Functional Data Explorer で得られるものは次のとおりです。
	時間の経過とともにプロファイルをさまざまな主成分に分解します。したがって、ここで表示される FPC 値は、
	これをワークフローの次の部分で使用します。 したがって、これは JMP Pro で利用できます。これを言うのを忘れていました。 それでは、まず、JMP がどのようなものかを説明する前に、概要を説明したいと思います。
	ワークフローがどのようなものなのか、私たちが何をしようとしているのか。 それで、私たちは...から始めます...申し訳ありません...から始めます
	この重要な品質属性、応答を含むタイムテーブルには、時点があり、それらの時点ごとに、
	そして、重要な品質属性と、バッチの生成に使用するプロセス パラメーターも重要です。
	次に、そのデータを取得し、FDE を使用してモデルを取得します。これは、CQA と応答を時間と機能主成分 FBC の関数として表現できることを意味します。
	したがって、その出力は要約テーブルを取得することになります。 バッチごとに CPP と FPC、機能主コンポーネントがあり、標準モデリングを適用できます。
	次に、それらの FPC をプロセス パラメーターの関数として表す予測モデルを取得します。
	そして最後のステップは、そのモデルを元のテーブルにインポートして戻すことです。これにより、時間とプロセス パラメーターの関数として応答を表現できるようになります。
	これにより、これを使用して最適な条件を見つけ、それらのモデルを使用して確認バッチを作成することができます。
	それで、私が言わなければならないのは、モデリングについては、JMP で説明しますが、計画された実験にはこのモデル検証戦略を使用します。それが私が提示されたものです。
	3年前のディスカバリーサミットでのこと。 詳細については説明しませんが、調べたい場合は参考にしてください。
	それでは、このワークフローが JMP でどのように見えるかを説明します。その後、JMP に切り替えます。
	JMPの日記です。
	さて、これをここに移動します。
	さて、それではまず、
	元のデータ テーブルでは、作成されたバッチの数があるため、バッチは 38 になります。 各バッチには、
	いくつかの時点。 たとえば、ここの最初のバッチには 10 の異なる時点があります。 プロセスパラメータである 6 つの列があります。
	そして、それらのそれぞれに対して 2 つの応答があります
	データポイント。 したがって、最初に示すことは、データ テーブルを見て、そのデータ セットがどのようなものであるかを視覚化することです。 そこで、グラフ ビルダーを使用したスクリプトをここに用意しました。これにより、概要がすぐに得られます。
	データがどのように見えるか。 たとえば、次のような応答があります。
	ここの一番下に粉砕時間を示します。バッチに応じて、プロファイルがかなり異なっていることがすぐにわかります。一部は他のものより急勾配であり、一部は非常に浅く、また一部はより長いまたは短い期間にわたって収集されました。 。
	そこで、プロファイルをもう少し詳しく見て、私たちが行う 2 つのモデリング アプローチを見ていきます。
	以前のスライドで説明しました。
	最初のものはフィット曲線を使用しており、これは分析プラットフォームの下、特殊なモデリングの下にあります。
	そこで、フィットカーブを選択すると、
	X と応答の 1 つを使用してミリング時間を選択し、次にバッチを選択します。 したがって、バッチごとにそれを行うつもりです。 「OK」をクリックします。 次に、バッチごとにプロファイル、つまり経時的な応答を取得します。
	そして、私はそうするつもりです
	JMP にすでに保存されているモデルの 1 つを使用します。これがこの双指数 4P です。
	については前に説明したので、違いについては説明しません。さまざまなモデルがあることはご存知でしょうが、これが以前にデータを調べたモデルの 1 つであることは知っています。 たとえば、このバッチでは問題なく適合しますが、一部のデータ ポイントではうまく適合しません。
	これについては、十分なタイムポイントがないのでやめてください。
	実際には使用できませんが、一部のバッチでは、
	たとえば、これは非常によく適合し、4 つの係数の推定値が得られ、統計的に有意でした。
	したがって、Functional Data Explorer で行うのと同じ方法で、すべてのデータをエクスポートして概要テーブルを取得するだけですが... したがって、このデモではフィット カーブを使用することはこれ以上行いませんが、同じアプローチを使用することもできます。
	それでは、Functional Data Explorer に行きましょう。これも JMP Pro の特殊なモデリングにあります。
	そして、応答と製粉時間を選択します。また、ID はバッチ番号です。
	時間があるので、これ以上詳しくは説明しません。
	このタイプのデータにどのようなモデリングを使用するか。 B-Spline が私のデータセットで非常にうまく機能することはわかっているので、これを使用します。
	ご覧のとおり、JMP はデータ テーブルにある各バッチにモデルを適合させており、非常によく適合しているようです。
	さらに下を見ると、プロファイルがさまざまなコンポーネントに分割されていることがわかります。
	ここのグラフでは、バッチが仕様内にあることがわかります。 さて、この特定の応答についてですが、ここの最上部の FPC1 は実際にデータの変動の 96% を説明しています。これは非常に優れているため、この場合は次のようにする必要はありません。
	FPC2 と FPC3 を見てください。 この例では、おそらく最初のものだけを保持する必要があります。 たとえば、このデータセットにある他の応答の場合は当てはまりませんが、ここでは FPC の数を 1 つに制限します。
	そして、私はそうするつもりです
	概要データをエクスポートするので、[概要の保存] をクリックすると、新しいテーブルが表示されます。
	JMPで。 これはご覧のとおり、38 行なので、バッチごとに 1 行があり、バッチ番号、FPC 値、および予測式があります。
	そこで、このテーブルを閉じて、以前に準備したテーブルを使用します。
	データセット内で確認したいすべての応答の FPC。
	それをして、日記に戻りましょう。 さて、ステップ 2 に進みます。ここでは、要約表を準備し、FPC に対する各回答の列を用意しました。
	ここで最初にやりたいことは、これを使用することです
	検証
	DOE のテクニック。検証レポートに使用する追加の行を作成します。 そのため、そのテクニックについてさらに詳しく知りたい場合は、スライドでリファレンスを提供しました。 それでは、次のことを行います
	私のFPCの1つのモデルに適合します。
	いくつかのプロセスパラメータの関数として調べたいと思います。
	そして「実行」をクリックします。
	そして、最小の AICc である停止ルールを使用します。 「実行」をクリックします。
	そのため、JMP はいくつかのプロセス パラメータと、重要であると考えられる相互作用を発見しました。 R 2 乗と調整された R 2 乗が確認できます。
	これは、たとえば、見た目が良く、モデルが過剰に適合していないことも示します。 それではモデルの作成をクリックします
	そして
	それから
	フライス加工の速度とサイズが重要であり、相互作用項の一部も重要であることがわかるモデルがあるので、次に行う必要があるのは、予測式を保存することです。
	また、後でもう一度実行したいときのためにスクリプトを保存し、それをデータ テーブルに保存することもできます。
	それでは、このウィンドウを閉じます。 したがって、データ テーブルの各 FPC 値に対してモデルを当てはめるこの演習を行う必要があります。
	最後に行う必要があるのは、予測式を使用することです。これが FPC1 用に保存した式です。
	これは以前に FDE から提供された予測式です。 ということで右クリックするとこんな感じです。 したがって、各バッチにFPC1があります
	そして、時間の関数である追加の列があります。 したがって、ここで行う必要があるのは、FPC1 の実際の値の代わりに、予測式を使用することです。
	これはプロセスパラメータの関数です。 ここの式に文字通り置き換えるだけです。 「適用」をクリックしてみます。
	OK、繰り返しますが、生成したモデルのいずれかに対してこれを実行し、それらをデータ テーブルに保存する必要があります。
	それではこれを閉じて、日記の次のステップに進みます。
	さて、それでは、元のテーブルに保存したこれらの数式をインポートして戻す必要があります。これにより、時間とプロセス パラメーターの関数として応答がどのように変化するかを確認できます。 そこで、時間データ テーブルを開き、モデルを含む集計テーブルを開きます。
	そこで、モデルを含む列を選択し、それらの列を にコピーしたいと思います。
	元のテーブルはもう紛失してしまいました。
	そこにそれがある。 そこで、[列の貼り付け] をクリックします。
	そして、私の数式がコピーされていることを再確認したいだけです。
	たとえば、そこに行くと、はい、私の公式がコピーされています。 それで、私が今持っているものは
	時間とプロセスパラメータの関数として応答を予測するモデル。 したがって、ここでもこれを保存せず、最適化を行うために必要なすべてのモデルが含まれる最終テーブルを使用します。
	これが最後のステップです。
	これで、プロセス パラメータ、粉砕時間、2 つの応答、そして要約テーブルから得られる予測式が再び得られました。 そこで、これら 2 つの列をプロファイラーで使用することにします。
	また、因子グレードも確認する必要があるため、チームは API の濃度、賦形剤、サイズを最適な条件を見つけるための特定の設定に設定したいと考えました。 したがって、これらの設定をロックする場合は、「OK」をクリックします。
	そして、満足度関数を使用して仕様限界を設定できます。これはすでに実行しました。
	そして、望ましさを最大化すると、次のようになります。
	JMPに問い合わせて、設定された要件を満たす製品を提供するために最適な条件を見つけてください。 これは私たちが使用したテクニックです。
	そこで、ここで JMP を終了し、このワークフローの結果がどうなったかを示すためにスライドに戻ります。
	ということで画面に戻ります。 わかった。 つまり、私たちが作った、オランダのチームが作った 38 のバッチのうち、1 つの時点があったのは 4 つだけでした。
	少なくとも 1 つの時点で、これらの結果の両方が設定された範囲内にありました。 しかし、右側の表を見ると、スパン応答については、4 つのケースすべてで、これが次の値に非常に近かったことがわかります。
	チームは、特定の応答が範囲内に収まる製品を生成する条件を見つけることに非常に興味を持っていました。
	他の応答も目標範囲内に維持しながら。
	そして、はい、素晴らしい結果が得られました。 選択された条件のモデルは、1.63 のスパンを予測しました。 このバッチの実際の結果は 1.78 で、これが最低でした。
	作成されたすべてのバッチで達成されたスパン。 だからチームはその結果に本当に満足していました。 したがって、モデルがわずかに過小評価されていたにもかかわらず、これは依然としてかなり良い結果でした。 ここの画面でわかるように、
	このバッチは緑色で表示され、他のすべてのバッチの完全に左側にあります。
	だからこそ、私たちは良い結果を達成することができたのです。 おそらく、少し異なるパラメータの組み合わせを使用したことで、この結果が得られたのだと思います。
	結論としては、JMP Pro の Functional Data Explorer がこのアプリケーションで非常にうまく機能したということです。 これにより、優れた予測モデルが得られ、これまでで最高の結果が得られました。
	当初は有望であったにもかかわらず、フィットカーブアプローチをうまく活用できませんでした。
	研究の初めに見た結果であり、それをデータセット全体に使用することはできませんでしたが、
	それにもかかわらず、チームはプロファイルを長期的に観察することの価値と、このアプローチの価値を確信していました。 そしてもちろん、これを他のタイプのデータ、たとえば製剤、インビトロリリースや API 開発反応変換などに適用することもできます。
	これでプレゼンテーションは終わりです。多くのバッチの製粉に携わったオランダの同僚に感謝します。
	このプレゼンテーションの共著者である Andrea の素晴らしいチームワークに感謝します。 そして、双方の間で良好な相互作用があり、それがいくつかの素晴らしい結果につながりました。 ご清聴ありがとうございました。プレゼンテーションを楽しんでいただき、Discovery の残りの部分をお楽しみいただければ幸いです。

起こるエネルギー省予測モデリングRe: 先発医薬品の品質特性に合わせた製粉プロセスの最適化 (2021-EU-30MP-749)

こんにちは、クリステル。非常に素晴らしいプレゼンテーションと素晴らしい仕事で、さまざまな予測モデル間のリンクを確認するのに役立ちます。 これからも頑張ってください！ フランク