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イノベーター医薬品の品質属性に一致するミリングプロセスの最適化（2021-EU-30MP-749）

レベル：中級

 

Christel Kronig、シニア分析科学者、Dr Reddy's Laboratories EU Ltd
アンドレア・セクロビッチ、科学者処方プロセス開発、ドクター・レッディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド。

 

ジェネリック医薬品開発の重要な側面は、イノベーター製品との同一性を実証する必要があるということです。 この研究の目的は、粉砕プロセスを最適化して、イノベーター製品と同じ範囲の粒子サイズ属性を持つ医薬品を生成することでした。

粒子サイズ属性を経時的にモデル化するために、2つの異なるモデリング手法が評価されました。機能データエクスプローラーとフィットカーブです。 次に、曲線パラメータまたは機能原理コンポーネント（FPC）がプロセスパラメータの関数としてモデル化されました。 最後に、得られたモデルを使用して、経時的な粒子サイズ属性を予測し、目的の品質の医薬品を生成する可能性のあるプロセスパラメータの組み合わせを特定しました。 検証実験が行われ、要件に一致する粒子サイズ属性を持つ製品が得られました。

 

 

自動生成されたトランスクリプト...

 

スピーカー	トランスクリプト
Christel Kronig	みなさん、こんにちは。この講演にご参加いただきありがとうございます。 私の名前はChristelKronigで、英国のケンブリッジにあるDr.Reddy'sの科学者です。 私
	このプロジェクトのデータ分析を支援しました。 この研究にも携わった私の同僚はAndreaSekulovicであり、彼女はオランダのDr Reddy'sを拠点としており、製剤科学者です。
	それで、今日は、イノベーターの医薬品品質属性に一致するように粉砕プロセスを最適化することについてお話します。
	そのため、プレゼンテーションの最初の部分では、プロセス開発、プロジェクトの目的、および調査の内容と内容について説明します。
	そして、どのモデリングオプションを検討したか、そして第2部では、この調査のためにJMPで開発したワークフローを見ていきます。
	さて、この研究の目的は、ミリングプロセスのプロセスパラメータ間の関係を理解することでした。
	そして、私たちが作っている医薬品の品質属性、つまり私たちの対応。 そのため、スケールアップと、このプロセスに必要な条件の最適化に使用できる予測モデルを取得したいと考えました。
	そのため、調査の一環として調査する必要のあるいくつかの応答があり、それらは粒子サイズの属性です。
	そこで、ミクロンとスパンを調べ、イノベーター製品を調査することで、仕様の範囲内でイノベーター製品に類似した製品を確実に入手するために必要な範囲もわかりました。
	したがって、応答のプロファイルは、ミリング時間とミリングプロセスパラメータに基づいて変化し、これらのパラメータを最適化して仕様要件を満たす設計範囲の製品を確保するために必要な最適条件を見つけます。
	ミリング速度、フロー、サイズ、ローディングパラメータ、賦形剤の割合、API濃度、そしてもちろん、ミリングの時間もありました。
	つまり、プロセス開発は...
	最初のバッチを作成することから始めました。 実験計画法から直接始めたわけではありません。 私達
	作成された最初のいくつかのバッチで収集する必要のあるデータを調べ、モデリングオプションを調べました。 そしてチーム
	オランダでは、I最適設計を行うことを決定したため、3つのパラメーターと時間を調べて、初期モデリングを実行しました。
	これらの最初のデータセットの後で、さらに3つのパラメーターを追加することにしました。 そこで、この設計を文書化し、さらに10個の実験を追加しました。 つまり、最終的なデータセットは
	最適化を検討したところ、6つのパラメーターと時間を含む38のバッチがあり、これがこの調査の最適化に使用したものです。 その後、確認バッチを作成して、
	新しい設定では、要件を満たす製品が生成されます。
	では、どのモデリングオプションを検討しましたか
	このプロジェクトのために？ したがって、チームのデフォルトオプションは、実際には、選択した時点での応答をモデル化することでした。
	そして、標準ソフトウェアでそれを行うのは簡単です、そしてもちろん欠点は結果を予測することができないということです
	他の時点で、最適なのは特定の時点の間にある場合があります。 したがって、時間の経過に伴うプロファイルのモデリングにより、プロセスパラメータが時間の経過に伴う応答のプロファイルにどのように影響するかをより深く理解できます。
	そのため、最適に到達する可能性が高くなります。 ただし、これにはもちろん、より高度なモデリング機能が必要です。
	そこで、JMPで利用できるファーストフィットカーブを調べました。
	そして、非常にうまく機能する初期データセットの場合、これは関数の1つであり、この双指数4です。
	いくつかの応答のモデリングを知っているときに、最初に作成したほとんどのバッチに適しているように見えました。このタイプの曲線がデータに非常によく適合した例が右側にあります。
	また、発生した問題の1つは、すべてのバッチで機能しなかったため、たとえば、十分な時点がなかった場合などです。 左側には十分な時点がありません
	見る...そのモデルに合うように。 たとえば、この特定のモデルには最低5つ必要です。 右側には、十分な時点がある1つの方法がありますが、その特定のタイプの曲線は、この特定のモデルにあまり適合していません。
	それで、私たちが持っていたより大きなデータセットにこれを使用することは困難でした、そしてそれで、私たちはそのアプローチを続けませんでした。
	また、Functional DataExplorerについても説明しました。
	したがって、ここで、このプラットフォームを10の異なるバッチで見ると、左側にあるものと、プロファイルがどのように適合されているかを確認できます...
	時間の経過とともにプロファイルが作成されるため、ここにデータポイントがないという問題はありませんでした。
	これにより、バッチ間の違いがよくわかりました。 だから、例えば、
	右側のグラフの緑色で、高速バッチがスペースのこの部分にあり、低速バッチがスペースの別の部分に表示され、違いが強調されていることがわかります。
	左側のグラフを見ると、おそらくそれほど明白ではないプロファイル間です。
	つまり、Functional DataExplorerで得られるのは
	プロファイルを時間の経過とともにさまざまな主成分に分解するため、ここに表示されるFPC値は
	これが、ワークフローの次の部分で使用するものです。 したがって、これはJMPProで利用できます。私はこれを言うのを忘れました。 それで、最初に、JMPでどのように見えるかをお見せする前に、私はあなたを紹介したかっただけです
	ワークフローがどのように見えるか、私たちがやろうとしていること。 だから私たちはから始めています...そのための謝罪...私たちはから始めています
	この重要な品質属性、応答を備えたタイムテーブルには、時点があり、それらの各時点について、
	はい、重要な品質属性と、バッチの生成に使用するプロセスパラメータです。
	したがって、そのデータを取得し、FDEを使用してモデルを取得します。これは、CQA、応答を時間の関数として表現し、それらの機能的主成分FBCを表現できることを意味します。
	したがって、その出力は、要約テーブルを取得することです。 バッチごとに、CPPとFPC、機能的主成分があり、標準モデリングを適用できます。
	次に、これらのFPCをプロセスパラメータの関数として表現する予測モデルを取得します。
	そして最後のステップは、そのモデルを元のテーブルにインポートして戻すことです。これで、時間とプロセスパラメータの関数として応答を表すことができます。
	これにより、これを使用して最適な条件を見つけ、それらのモデルを使用して確認バッチを作成することができます。
	そして、私が言わなければならないのは、モデリングのためにこれをJMPでお見せし、このモデル検証戦略を計画実験に使用するということです。
	3年前のディスカバリーサミット。 詳細については説明しませんが、詳しく調べたい場合は参考にしてください。
	では、このワークフローがJMPでどのように表示されるかを説明し、JMPに切り替えます。
	JMPジャーナル。
	さて、これをここに移動します。
	さて、最初に
	元のデータテーブルなので、作成されたバッチの数が多いので、38バッチです。 各バッチには
	いくつかの時点。 たとえば、ここの最初のバッチには、10の異なる時点があります。 プロセスパラメータである6つの列があります。
	そして、それらのそれぞれに対して2つの応答があります
	データポイント。 したがって、最初に示すことは、データテーブルを見て、そのデータセットを視覚化することです。 グラフビルダーを使用したスクリプトがあります。これにより、
	データがどのように見えるか。 したがって、たとえば、応答の1つがあります
	ここの下部に粉砕時間があり、バッチによってプロファイルがかなり異なることがすぐにわかります。いくつかは他よりも急で、いくつかは非常に浅く、いくつかはより長いまたはより短い期間にわたって収集されました。
	そこで、プロファイルをもう少し詳しく見て、2つのモデリングアプローチを見ていきます。
	スライドで以前に話しました。
	したがって、最初の方法はフィットカーブを使用しているため、分析プラットフォームの下で、特殊なモデリングの下にあります。
	したがって、フィットカーブを選択した場合。
	Xと応答の1つを使用してミリング時間を選択し、次にバッチを選択します。 だから私はバッチごとにそれをするつもりです。 [OK]をクリックします。 次に、...バッチごとに、プロファイル、時間の経過に伴う応答があります。
	そして、私は行きます
	JMPがすでに持っている、保存されているモデルの1つを使用します。これは、この双指数4Pです。
	前に話したので、違いについては説明しません。モデルの違いはご存知でしょうが、これは以前にデータを調べたモデルの1つです。 したがって、たとえば、このバッチの場合は問題なく適合しますが、一部のデータポイントには見事に適合しません。
	これについては、十分な時点がないので、あなたはそうしません、
	ご存知のとおり、実際には使用できませんが、一部のバッチでは、
	たとえば、これは非常によく適合しているので、4つの係数が推定され、統計的に有意でした。
	したがって、あなたがすることは、そのすべてのデータをエクスポートし、Functional Data Explorerで行うのと同じ方法で要約テーブルを取得することですが、... したがって、このデモではフィットカーブを使用することはこれ以上行いませんが、同じアプローチを使用できます。
	それでは、Functional Data Explorerに移動してみましょう。これは、JMPProの特殊なモデリングにも当てはまります。
	そして、応答とミリング時間を選択します。また、IDはバッチ番号です。
	ですから、私たちが持っている時間を念頭に置いて、これ以上詳しく説明することはしません。
	このタイプのデータに使用するモデリング。 Bスプラインが私のデータセットで非常にうまく機能することを知っているので、これを使用します。
	また、JMPがデータテーブルにある各バッチのモデルに適合していることがわかるように、非常によく適合しているようです。
	したがって、さらに下を見ると、プロファイルがさまざまなコンポーネントに分割されていることがわかります。
	そして、ここのグラフで、バッチが仕様に含まれていることがわかります。 この特定の応答について、ここの上部にあるFPC1は、実際にはデータの変動の96％を説明しています。これはかなり良いので、この場合、次のことを行う必要はありません。
	FPC2とFPC3を見てください。 この場合、おそらく最初のものだけを保持する必要があります。 たとえば、このデータセットにある他の応答の場合は当てはまりませんが、ここではFPCの数を1つに制限します。
	そして、私は行きます
	サマリーデータをエクスポートするので、[サマリーの保存]をクリックすると、新しいテーブルが表示されます
	JMPで。 つまり、38行あるので、バッチごとに1行、バッチ番号、FPC値、および予測式があります。
	それで、今このテーブルを閉じて、前に準備したテーブルを使用します。
	データセットで確認したいすべての応答のFPC。
	それをして、私のジャーナルに戻りましょう。 さて、これでステップ2に進みます。ここでは、準備した要約テーブルと、FPCの各応答の列があります。
	だから私がここで最初にしたいのはこれを使うことです
	検証
	DOEの手法。ここでは、検証レポートに使用する追加の行を作成します。 そのため、そのテクニックについてもっと理解したい場合は、スライドでリファレンスを提供しました。それは可能です。 だから私たちは次に行きます
	私のFPCの1つのモデルに適合します。
	私のプロセスパラメータのいくつかの関数として調べたいと思います。
	そして、実行をクリックします。
	そして、最小AICcである停止ルールを使用します。 [移動]をクリックします。
	そのため、JMPは、いくつかのプロセスパラメータと、重要であると判断した相互作用を発見しました。 決定係数と決定係数が調整されていることがわかります
	見栄えが良く、これらを使用することでも得られます...この余分なR二乗検証を追加します。これは、たとえば、見栄えがよく、モデルが適合しすぎていないことも示します。 だから私はモデルを作るをクリックするつもりです
	そして
	その後
	ミリングの速度とサイズが重要であり、相互作用項のいくつかも重要であることがわかるモデルがあるので、次に行う必要があるのは、予測式を保存することです。
	また、後でもう一度実行したい場合に備えてスクリプトを保存し、データテーブルに保存することもできます。
	それで、このウィンドウを閉じます。 したがって、データテーブルにあるFPC値ごとにモデルを適合させるというこの演習を行う必要があります。
	そして、最後に行う必要があるのは、予測式を使用することです。これは、FPC1用に保存した式です。
	そして、これは以前にFDEから来た予測式です。 右クリックするとこんな感じです。 だから私は各バッチのFPC1を持っています
	そして、時間の関数である余分な列があります。 したがって、ここで行う必要があるのは、FPC1の代わりに、実際の値であり、予測式を使用します。
	これは私のプロセスパラメータの関数になりました。 ここの式で文字通りそれを置き換えてください。 [適用]をクリックします。
	繰り返しになりますが、生成するモデルのいずれかに対してこれを実行してから、それらをデータテーブルに保存する必要があります。
	それで、これを閉じて、ジャーナルの次のステップに進みます。
	さて、あなたがする必要があるのは、元のテーブルに保存したばかりのこれらの数式をインポートして戻すことです。これにより、時間とプロセスパラメータの関数として応答がどのように変化するかを確認できます。 そこで、時間データテーブルを開き、モデルを使用してサマリーテーブルを開きます。
	モデルでそれらの列を選択し、それらの列をにコピーしたいと思います
	私が今失った私の元のテーブル。
	そこにそれがある。 それでは、[列を貼り付け]をクリックします。
	そして、数式がコピーされていることを再確認したいだけです。
	したがって、たとえば、そこに行くと、はい、数式がコピーされています。 だから私が今持っているのは
	時間とプロセスパラメータの関数として応答を予測するモデル。 したがって、これを保存するのではなく、ファイナルテーブルを使用します。このテーブルには、最適化を行うために必要なすべてのモデルが含まれています。
	これが最後のステップです。
	これで、プロセスパラメータ、ミリング時間、2つの応答、そして要約テーブルから出てきた予測式が再び得られました。 したがって、これら2つの列をプロファイラーで使用します。
	また、ファクターグレードを確認する必要があるため、チームはAPI濃度、添加剤、サイズを、最適な条件を見つけたい特定の設定に設定したいと考えていました。 したがって、これらの設定をロックする場合は、[OK]をクリックします。
	そして、desirability関数を使用して、仕様の制限を設定できます。これは、すでに行っています。
	そして、望ましさを最大化すると、これらは
	JMPに、設定された要件を満たす製品を提供するための最適な条件を見つけてもらいます。 Sこれは私たちが使用した手法です。
	それで、私は今JMPから出て、このワークフローの結果が何であったかを示すためにスライドに戻ります。
	それで、画面に戻ります。 はい。 したがって、オランダのチームが作成した38のバッチのうち、1つの時点があったのは4つだけでした。
	少なくとも1つの時点で、これらの結果は両方とも設定された範囲内にありました。 しかし、右の表を見ると、スパン応答の場合、4つのケースすべてで、これは非常に近いことがわかります。
	仕様の上限であり、チームは、その特定の応答が範囲内に十分収まる製品を生成する条件を見つけることに本当に興味を持っていました。
	他の応答を維持しながら、これもターゲット範囲内です。
	そして、ええ、私たちは素晴らしい結果を出しました。 選択された条件のモデルは、1.63のスパンを予測しました。 このバッチの実際の結果は1.78で、これが最低でした。
	作成されたすべてのバッチで達成されたスパン。 そのため、チームはその結果に本当に満足していました。 したがって、モデルをわずかに過小評価しているにもかかわらず、これはまだかなり良い結果でした。 そして、あなたはここの画面でどこを見ることができます
	このバッチは緑色で表示され、他のすべてのバッチの完全に左側にあります。
	これが、私たちが良い結果を達成できた理由です。 この結果を達成することができたのは、わずかに異なるパラメーターの組み合わせを使用したことだと思います。
	したがって、JMPProのFunctionalDataExplorerがこのアプリケーションで非常にうまく機能したという結論に過ぎません。 これにより、優れた予測モデルとこれまでで最高の結果が得られました。
	最初の有望にもかかわらず、フィットカーブアプローチをうまく利用することができませんでした
	調査の開始時に見た結果であり、データセット全体に使用することはできませんでしたが、
	それにもかかわらず、チームは、時間の経過とともにプロファイルを確認することの価値と、このアプローチの価値を確信していました。 そしてもちろん、これを他のタイプのデータに適用することもできます。たとえば、定式化、in vitroリリース、API開発反応変換などです。
	以上で、プレゼンテーションは終了です。大量のバッチのミリングに携わったオランダの同僚に感謝します。
	素晴らしいチームワークのためにこのプレゼンテーションの共著者であるアンドレアに。 そして、私たちは双方の間で良い相互作用を持っていたので、それはいくつかの素晴らしい結果につながりました。 聞いてくれてありがとう、そしてプレゼンテーションを楽しんで、そしてディスカバリーの残りを楽しんでくれることを願っています。

起こるDOE予測モデリングRe：イノベーター医薬品の品質属性に一致するミリングプロセスの最適化（2021-EU-30MP-749）

こんにちはクリステル、非常に素晴らしいプレゼンテーションと優れた作品、さまざまな予測モデル間のリンクを確認するのに役立ちます。 さらに頑張ってください！ フランク