Conférencier
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Transcription
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| Christel Kronig |
Eh bien, bonjour à tous et merci d'avoir participé à cette conférence. Je m'appelle Christel Kronig et je suis scientifique au Dr Reddy's à Cambridge au Royaume-Uni. je |
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aidé à l’analyse des données sur ce projet. Ma collègue, qui a également travaillé sur cette étude, s'appelle Andrea Sekulovic. Elle travaille chez le Dr Reddy aux Pays-Bas et est scientifique en formulation. |
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Aujourd'hui, je vais vous parler de l'optimisation d'un processus de broyage pour qu'il corresponde aux attributs de qualité des produits pharmaceutiques de l'innovateur. |
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Ainsi, la première partie de la présentation sera de vous parler du développement du processus, de l'objectif du projet et de ce qu'impliquait l'étude et |
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et quelles options de modélisation nous avons envisagées, puis dans la deuxième partie, j'examinerai le flux de travail que nous avons développé dans JMP pour cette étude. |
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D'accord, donc et l'objectif de cette étude était vraiment de comprendre la relation entre le paramètre de processus pour le processus de fraisage |
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et tous les attributs de qualité du produit médicamenteux que nous fabriquons, donc nos réponses. Nous voulions donc obtenir un modèle prédictif que nous pourrions utiliser pour une mise à l'échelle et également pour optimiser les conditions dont nous aurions besoin pour ce processus. |
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Il y a donc plusieurs réponses que nous avons dû examiner dans le cadre de l’étude et ce sont des attributs de taille des particules. |
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Nous avons donc examiné le micron et l'envergure et, en étudiant le produit innovateur, nous savions également quelle... quelle devait être la gamme pour nous assurer que nous avions un produit conforme aux spécifications et similaire au produit innovateur. |
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Ainsi, le profil des réponses varierait en fonction du temps de broyage et des paramètres du processus de broyage afin de trouver les conditions optimales dont nous avions besoin pour optimiser ces paramètres afin de garantir que nous aurions un produit dans la plage de conception répondant aux exigences des spécifications. |
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la vitesse de broyage, le débit, la taille, nous avions également un paramètre de chargement, le pourcentage d'excipient, la concentration en API et, bien sûr, le temps de broyage. |
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Le développement du processus a donc été... |
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nous avons commencé par réaliser quelques premiers lots. Nous n’avons pas commencé directement par un plan d’expériences. Nous |
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Nous avons examiné les données qui devaient être collectées avec les premiers lots créés et nous avons examiné les options de modélisation. Et puis l'équipe |
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aux Pays-Bas ont décidé de réaliser une conception I-optimale, ils ont donc examiné trois paramètres et le temps et effectué une modélisation initiale, |
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après ces premiers ensembles de données, nous avons décidé d'ajouter trois paramètres supplémentaires. Nous avons donc documenté cette conception et ajouté 10 expériences supplémentaires. Ainsi, l'ensemble de données final que nous |
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examiné pour l'optimisation comportait 38 lots comprenant six paramètres et une durée, et c'est ce que nous utilisons pour l'optimisation de cette étude. Ensuite, nous avons effectué quelques lots de confirmation pour vérifier si le |
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de nouveaux paramètres généreraient des produits répondant aux exigences. |
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D'accord, alors quelles options de modélisation avons-nous envisagées ? |
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pour ce projet ? L’option par défaut de l’équipe était donc de modéliser la réponse à des moments précis. |
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Et c'est facile à faire dans le logiciel standard et l'inconvénient est bien sûr qu'il n'est pas possible de prédire le résultat. |
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à d’autres moments et l’optimum peut se situer entre des moments spécifiques. Ainsi, la modélisation du profil au fil du temps permet de mieux comprendre comment les paramètres du procédé affectent le profil de la réponse au fil du temps, |
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vous avez donc plus de chances d'atteindre un optimum. Mais pour cela, bien sûr, vous avez besoin de capacités de modélisation plus avancées. |
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Nous avons donc examiné la première courbe d'ajustement, disponible dans JMP. |
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Et pour notre ensemble de données initial, cela fonctionne plutôt bien, c'est donc l'une des fonctions, ce Biexponentiel 4, |
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que nous avons utilisé semble être un bon ajustement pour la plupart des lots que nous avons créés initialement lorsque vous savez modéliser certaines des réponses et il y a un exemple sur la droite de la façon dont ce type de courbe s'adapte assez bien à nos données. |
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Et l'un des problèmes que nous avons rencontrés est que cela ne fonctionnait pas pour tous les lots. Par exemple, dans certains cas, nous n'avions pas suffisamment de points de temps. Sur la gauche, il n'y a pas assez de points temporels |
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à voir...pour s'adapter à ce modèle. Il vous en faudrait au moins cinq, par exemple, pour ce modèle particulier. Sur la droite, nous avons une façon d'avoir suffisamment de points dans le temps, mais ce type particulier de courbe ne correspond pas très bien à ce modèle particulier. |
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Il était donc difficile d'utiliser cela pour le plus grand ensemble de données dont nous disposions, et donc, pour cette raison, nous n'avons pas continué avec cette approche. |
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Et nous avons également examiné Functional Data Explorer. |
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Vous pouvez donc voir ici, en regardant cette plateforme pour 10 lots différents, vous pouvez voir ceux de gauche et comment le profil a été ajusté... |
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profil au fil du temps, il n’y avait donc aucun problème de manque de points de données ici. |
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Cela a donné une bonne vision des différences entre les lots. Ainsi, par exemple, |
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en vert sur le graphique de droite, vous pouvez voir que le lot rapide est dans cette partie de l'espace et que le lot lent apparaît dans une autre partie de l'espace et cela met en évidence la différence |
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entre ces profils, ce qui n'est peut-être pas si évident quand on regarde le graphique de gauche. |
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Donc, ce que vous obtenez avec l'explorateur de données fonctionnelles est |
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il décompose le profil au fil du temps en différents composants principaux, donc les valeurs FPC que nous voyons ici, |
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et c'est ce que vous utilisez ensuite pour la partie suivante du flux de travail. Ceci est donc disponible dans JMP Pro ; J'ai oublié de dire ça. Donc, avant de vous montrer à quoi cela ressemble dans JMP, je voulais juste vous expliquer |
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à quoi ressemble le flux de travail, ce que nous essayons de faire. Nous commençons donc par... excuses pour cela... nous commençons par |
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un calendrier qui a ces attributs de qualité critiques, les réponses, nous avons nos points temporels et ensuite pour chacun de ces points temporels, |
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et oui, les attributs de qualité critiques, ainsi que les paramètres de processus que nous utiliserons pour générer les lots. |
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Donc, vous prenez ensuite ces données et vous utilisez FDE pour obtenir un modèle, ce qui signifie que vous pourrez exprimer vos CQA, vos réponses, en fonction du temps et de ces principaux composants fonctionnels FBC. |
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Le résultat sera donc que vous obtiendrez un tableau récapitulatif. Pour chaque lot vous disposez des CPP et du FPC, composant principal fonctionnel, puis vous pouvez appliquer une modélisation standard |
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pour ensuite obtenir le modèle prédictif pour exprimer ces FPC en fonction des paramètres de votre processus. |
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Et puis la dernière étape consiste à réimporter ce modèle dans la table d'origine, vous avez donc... vous pouvez ensuite exprimer vos réponses en fonction du temps et des paramètres de votre processus, |
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ce qui vous permet ensuite de l'utiliser pour trouver des conditions optimales et réaliser des lots de confirmation à l'aide de ces modèles. |
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Et donc, et ce que je dois dire, c'est que pour la modélisation, je vais vous montrer ceci dans JMP, nous utilisons cette stratégie de validation de modèle pour les expériences conçues, c'est quelque chose qu'on m'a présenté. |
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il y a trois ans au Discovery Summit. Je n'entrerai pas dans les détails, mais c'est là à titre de référence si vous souhaitez rechercher cela. |
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Alors d'accord, je vais maintenant vous expliquer à quoi ressemble ce flux de travail dans JMP et je vais passer à JMP alors... trouvez simplement mon |
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Revue JMP. |
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D'accord, je vais déplacer ça ici. |
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D'accord, nous allons donc commencer par le |
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table de données originale, nous avons donc un certain nombre de lots qui ont été réalisés, donc 38 lots. Chaque lot a |
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un certain nombre de points temporels. Par exemple, le premier lot ici, nous avons 10 moments différents. Vous avez vos six colonnes qui sont les paramètres du processus. |
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Et puis nous avons deux réponses pour chacune d'entre elles |
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points de données. La première chose à vous montrer est donc de regarder le tableau de données et de visualiser cet ensemble de données, à quoi il ressemble. J'ai donc ici un script utilisant Graph Builder, qui donne très rapidement un bon aperçu de |
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à quoi ressemblent les données. Ainsi, par exemple, vous avez l'une des réponses |
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avec le temps de mouture ici en bas, et on voit tout de suite que les profils sont bien différents, selon les lots, certains sont plus raides que d'autres, certains sont très superficiels et aussi certains ont été récoltés sur une période de temps plus ou moins longue . |
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Nous allons donc maintenant examiner le profil un peu plus en détail et examiner les deux approches de modélisation que nous avons |
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évoqué précédemment dans les diapositives. |
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La première consiste donc à utiliser la courbe d'ajustement, c'est donc sous la plateforme d'analyse, sous une modélisation spécialisée. |
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Donc, si je sélectionne la courbe d’ajustement. |
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Je vais choisir mon temps de fraisage avec mon X et une de mes réponses, puis je vais sélectionner le lot. Je vais donc faire ça pour chaque lot. Cliquez sur OK. J'ai ensuite un... pour chaque lot j'ai un profil, la réponse dans le temps. |
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Et puis je vais |
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utilisez l'un des modèles stockés, vous savez, que JMP possède déjà, et c'est ce 4P biexponentiel, que je |
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J'ai déjà parlé, donc je ne vais pas passer en revue les différences, vous connaissez les différents modèles, mais je sais que c'est l'un de ceux que nous avons examinés précédemment pour nos données. Ainsi, par exemple, pour ce lot, cela correspond bien, mais pas brillamment pour certains points de données. |
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Pour celui-ci, il n'y a pas assez de points de temps donc vous ne le faites pas, |
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vous savez, vous ne pouvez pas vraiment l'utiliser, mais pour certains lots, |
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donc celui-ci, par exemple, s'ajustait très bien, donc vous aviez les quatre coefficients, vous savez, des estimations et ils étaient statistiquement significatifs. |
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Donc, ce que vous feriez alors, c'est simplement exporter toutes ces données et obtenir un tableau récapitulatif de la même manière que nous allons le faire pour l'explorateur de données fonctionnelles, mais... Je n'utiliserai donc plus la courbe d'ajustement dans cette démo, mais la même approche pourrait être utilisée. |
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Passons donc au Functional Data Explorer, donc c'est aussi en modélisation spécialisée dans JMP Pro. |
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Et je vais sélectionner ma réponse et mon temps de fraisage et aussi mon identifiant c'est mon numéro de lot. |
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Je ne vais donc pas expliquer à nouveau de manière trop détaillée, compte tenu du temps dont nous disposons. |
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quelle modélisation utiliser pour ce type de données. Je sais que B-Spline fonctionne assez bien avec mon ensemble de données, c'est donc ce que je vais utiliser. |
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Et comme vous pouvez le voir, JMP a installé un modèle pour chacun des lots que nous avons dans notre tableau de données, cela semble assez bien s'adapter. |
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Donc, si je regarde plus bas, vous pouvez voir que le profil est divisé en différents composants. |
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Et vous pouvez voir sur le graphique ici où les lots sont conformes aux spécifications. Maintenant, pour cette réponse particulière, FPC1 ici en haut explique en fait 96 % de la variation des données, ce qui est plutôt bon, donc nous n'aurions pas besoin, dans ce cas, de |
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regardez FPC2 et FPC3. Dans ce cas, nous n’aurons probablement besoin que du premier. Ce ne serait pas le cas, par exemple, pour l'autre réponse que nous avons dans cet ensemble de données, mais ici je vais limiter le nombre de FPC à un. |
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Et puis je vais |
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exporter mes données récapitulatives, donc lorsque je clique sur enregistrer le résumé, un nouveau tableau apparaît |
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dans JMP. C'est ainsi, vous pouvez le voir, 38 lignes, donc j'ai une ligne par lot, j'ai mon numéro de lot, j'ai ma valeur FPC et j'ai une formule de prédiction. |
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Je vais donc fermer ce tableau maintenant et en utiliser un que j'ai préparé plus tôt, qui a le |
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FPC pour toutes les réponses que je souhaite examiner dans mon ensemble de données. |
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Laissez-moi faire ça et revenez à mon journal. Bon, nous en sommes maintenant à la deuxième étape, où j'ai un tableau récapitulatif que j'ai préparé et j'ai les colonnes pour chacune de mes réponses pour mes FPC. |
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Donc la première chose que je veux faire ici est d'utiliser ceci |
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validation |
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technique pour DOE, où je vais créer des lignes supplémentaires, que je vais utiliser pour le rapport de validation. Je vous ai donc donné la référence dans les diapositives si vous voulez en savoir plus sur cette technique, vous pouvez le faire. Nous allons donc alors |
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adapter un modèle pour l'un de mes FPC. |
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Nous voudrons examiner en fonction de certains de mes paramètres de processus. |
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Et cliquez sur exécuter. |
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Et je vais utiliser une règle d'arrêt qui est au minimum AICc. Cliquez sur Aller. |
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JMP a donc identifié plusieurs paramètres de processus ainsi que des interactions qu'il juge importants. Vous pouvez voir le R au carré et le R au carré ajusté |
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regardez bien et vous obtenez également en les utilisant... en ajoutant cette validation supplémentaire du carré R, qui indique également qu'il a l'air bien et que le modèle n'est pas trop ajusté, par exemple. Je vais donc cliquer sur créer un modèle |
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et |
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alors |
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J'ai un modèle dans lequel je peux voir que la vitesse et la taille de fraisage étaient importantes et que certains termes d'interaction sont également importants, donc ce que je dois faire ensuite est de sauvegarder la formule de prédiction. |
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Et je peux également enregistrer le script lorsque je souhaite le refaire plus tard et l'enregistrer dans ma table de données. |
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Je vais donc fermer cette fenêtre. Vous devrez donc faire cet exercice d'ajustement du modèle pour chacune des valeurs FPC que vous avez pour votre table de données. |
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Et la dernière chose que nous devons faire est d'utiliser notre formule de prédiction, c'est donc la formule que je viens de sauvegarder pour FPC1. |
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Et c’est la formule de prédiction qui est venue plus tôt de FDE. Donc, si je fais un clic droit, voici à quoi cela ressemble. J'ai donc le FPC1 pour chaque lot |
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et puis j'ai ces colonnes supplémentaires qui sont fonction du temps. Donc ce que je dois faire maintenant, c'est, au lieu de FPC1, la valeur réelle, je vais utiliser ma formule de prédiction, |
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ce qui est maintenant fonction de mes paramètres de processus. Remplacez simplement cela littéralement dans la formule ici. Je vais cliquer sur Appliquer. |
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OK, encore une fois, vous devrez le faire pour tous les modèles que vous générez, puis les enregistrer dans votre table de données. |
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Je vais donc clore ceci et nous passerons à l'étape suivante du journal. |
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D'accord, ce que vous devez faire, alors, c'est réimporter ces formules que nous venons de sauvegarder dans le tableau d'origine, afin que nous puissions voir comment la réponse varie en fonction du temps et des paramètres du processus. Je vais donc ouvrir mon tableau de données temporelles et je vais ouvrir mon tableau récapitulatif avec mon modèle. |
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Je vais donc sélectionner ces colonnes avec les modèles et je veux copier ces colonnes dans |
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ma table d'origine, que j'ai maintenant perdue. |
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Le voilà. Je vais donc cliquer sur Coller les colonnes maintenant. |
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Et je veux juste vérifier qu'il a copié mes formules. |
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Donc par exemple si j'y vais, oui, ma formule a été copiée. Alors, ce que j'ai maintenant, c'est |
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le modèle qui prédit la réponse en fonction du temps et des paramètres du processus. Je ne vais donc pas encore sauvegarder cela mais utiliser la table finale, qui contient tous les modèles dont j'ai besoin pour ensuite effectuer l'optimisation. |
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C'est donc la dernière étape. |
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J'ai donc à nouveau mes paramètres de processus, mon temps de fraisage, les deux réponses et ensuite la formule de prédiction, qui serait ressortie du tableau récapitulatif. Je vais donc utiliser ces deux colonnes maintenant et avec le profileur. |
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Et ce que je dois faire également, c'est examiner la qualité des facteurs. L'équipe a donc voulu définir la concentration, l'excipient et la taille de l'API selon des paramètres spécifiques pour lesquels elle souhaitait trouver les conditions optimales. Donc, si vous verrouillez ces paramètres, cliquez sur OK. |
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Et puis vous pouvez utiliser les fonctions de désirabilité pour définir la limite de spécification, ce que j'ai déjà fait. |
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Et puis maximiser la désirabilité et alors ceux-ci |
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demander à JMP de trouver les meilleures conditions pour fournir un produit qui répondrait aux exigences définies et que nous souhaitions. S c’est une technique que nous avons utilisée. |
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Je vais donc sortir de JMP maintenant et revenir à la diapositive juste pour vous montrer quel a été le résultat de ce flux de travail. |
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Je vais donc revenir à l'écran. D'accord. Donc, sur les 38 lots que nous avons réalisés, que l'équipe des Pays-Bas a réalisés, il n'y en a que quatre pour lesquels nous avons eu un moment précis, |
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au moins un moment où ces deux résultats se situaient dans la plage définie. Mais vous pouvez voir dans le tableau ici à droite que pour la réponse de durée, dans les quatre cas, elle était très proche de la |
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limite supérieure de spécification, et l'équipe était vraiment intéressée à trouver des conditions qui généreraient un produit où la réponse particulière était, vous savez, bien dans la plage |
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tout en maintenant l'autre réponse, également dans la plage cible. |
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Et oui, nous avons eu un excellent résultat. Le modèle avec les conditions sélectionnées prédit un intervalle de 1,63. Le résultat réel pour ce lot était de 1,78 et c'était le plus bas |
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durée qui a été atteinte pour tous les lots réalisés. L’équipe était donc vraiment contente de ce résultat. Ainsi, malgré la légère sous-estimation du modèle, cela reste un assez bon résultat. Et vous pouvez voir sur l'écran ici où |
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ce lot apparaît en vert et il est complètement à gauche de tous les autres lots. |
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Et c’est pour cela, vous savez, que nous avons pu obtenir un bon résultat. Je suppose que c'est, vous savez, l'utilisation d'une combinaison de paramètres légèrement différente qui a permis d'obtenir ce résultat. |
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Donc juste une conclusion : l'explorateur de données fonctionnelles de JMP Pro a très bien fonctionné pour cette application. Il en résulte un bon modèle prédictif et le meilleur résultat à ce jour. |
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Nous n'avons pas pu utiliser aussi bien l'approche de la courbe d'ajustement, malgré les premiers résultats prometteurs. |
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résultats que nous avions vus au début de l'étude, et nous ne pouvions pas les utiliser pour l'ensemble des données, mais |
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néanmoins, l’équipe était convaincue de l’intérêt d’examiner les profils dans le temps et de l’intérêt de cette approche. Et bien sûr, vous pouvez appliquer cela à d'autres types de données, par exemple dans la formulation, vous savez, la libération in vitro ou dans la conversion des réactions de développement d'API, par exemple. |
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Et voilà, c'est la fin de la présentation, merci aux collègues des Pays-Bas qui ont participé au broyage de nombreux lots, et |
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à Andrea qui est le co-auteur de cette présentation pour son excellent travail d'équipe. Et nous avons eu de bonnes interactions entre les deux parties, ce qui a conduit à d'excellents résultats. Merci donc de votre écoute et j'espère que vous avez apprécié la présentation et que vous apprécierez le reste de Discovery. |
