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Optimisation d'un processus de broyage pour correspondre aux attributs de qualité des produits pharmaceutiques innovants (2021-EU-30MP-749)

Niveau: intermédiaire

 

Christel Kronig, scientifique analytique senior, Dr Reddy's Laboratories EU Ltd
Andrea Sekulovic, scientifique du développement des processus de formulation, Dr. Reddy's Laboratories Ltd.

 

Un aspect clé du développement des médicaments génériques est que la similitude avec le produit innovateur doit être démontrée. Dans cette étude, l'objectif était l'optimisation d'un processus de broyage pour générer un produit médicamenteux avec des attributs de taille de particule tous dans la même gamme que celle du produit innovateur.

Deux techniques de modélisation différentes ont été évaluées pour modéliser les attributs de taille des particules au fil du temps: l'Explorateur de données fonctionnelles et la courbe d'ajustement. Les paramètres de courbe ou composants de principe fonctionnel (FPC) ont ensuite été modélisés en fonction des paramètres du processus. Enfin, les modèles obtenus ont été utilisés pour prédire les attributs granulométriques au fil du temps et identifier des combinaisons de paramètres de procédé susceptibles de générer un produit médicamenteux de la qualité souhaitée. Une expérience de vérification a été réalisée qui a abouti à un produit avec des attributs de taille de particule correspondant aux exigences.

 

 

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Christel Kronig	Salut à tous et merci d'avoir participé à cette conférence. Je m'appelle Christel Kronig et je suis scientifique au Dr. Reddy's à Cambridge au Royaume-Uni. je
	aidé à l'analyse des données sur ce projet. Ma collègue, qui a également travaillé sur cette étude, est Andrea Sekulovic et elle est basée chez le Dr Reddy aux Pays-Bas et elle est une scientifique en formulation.
	Et donc aujourd'hui, je vais vous parler de l'optimisation d'un processus de broyage pour correspondre aux attributs de qualité des produits pharmaceutiques de l'innovateur.
	Et donc la première partie de la présentation sera de vous parler du développement du processus, de l'objectif du projet et de ce que l'étude a impliqué et
	et quelles options de modélisation nous avons envisagées, puis la deuxième partie, je vais examiner le flux de travail que nous avons développé dans JMP pour cette étude.
	D'accord, donc et l'objectif de cette étude était vraiment de comprendre la relation entre le paramètre de processus pour le processus de fraisage
	et tous les attributs de qualité pour le produit pharmaceutique que nous fabriquons, donc nos réponses. Nous voulions donc obtenir un modèle prédictif que nous pourrions utiliser pour la mise à l'échelle et également pour optimiser les conditions dont nous aurions besoin pour ce processus.
	Il y a donc eu plusieurs réponses que nous avons dû examiner dans le cadre de l'étude et ce sont des attributs de taille de particule.
	Nous avons donc examiné le micron et la portée et en étudiant le produit innovateur, nous savions également laquelle ... quelle était la gamme nécessaire pour nous assurer que nous avions un produit conforme aux spécifications et similaire au produit innovateur.
	Ainsi, le profil des réponses varierait en fonction du temps de fraisage et des paramètres du processus de fraisage pour trouver les conditions optimales dont nous avions besoin pour optimiser ces paramètres afin de nous assurer que nous aurions un produit dans la gamme de conception qui répond aux exigences des spécifications.
	la vitesse de broyage, le débit, la taille, nous avions également un paramètre de chargement, le pourcentage d'excipient, la concentration d'API et, bien sûr, le temps de broyage.
	Le développement du processus était donc ...
	nous avons commencé par créer des lots initiaux. Nous n'avons pas commencé directement par concevoir des expériences. Nous
	Nous avons examiné les données qui devaient être collectées avec les premiers lots fabriqués et nous avons examiné les options de modélisation. Et puis l'équipe
	aux Pays-Bas ont décidé de faire une conception I-optimale, ils ont donc examiné trois paramètres et le temps et ont effectué une modélisation initiale,
	après ces premiers ensembles de données, a décidé d'ajouter trois paramètres supplémentaires supplémentaires. Nous avons donc documenté cette conception, ajouté 10 expériences supplémentaires. Donc, l'ensemble de données final que nous
	examiné pour l'optimisation avait 38 lots qui comprenaient six paramètres et l'heure, et c'est ce que nous utilisons pour l'optimisation de cette étude. Donc, après cela, nous avons ensuite fait quelques lots de confirmation pour vérifier si le
	de nouveaux paramètres généreraient des produits répondant aux exigences.
	D'accord, alors quelles options de modélisation avons-nous envisagées
	pour ce projet? Donc, l'option par défaut pour l'équipe était vraiment de modéliser la réponse à des moments choisis.
	Et c'est facile de le faire dans le logiciel standard et l'inconvénient bien sûr est qu'il n'est pas possible de prédire le résultat
	à d'autres moments et l'optimum peut se situer entre des moments spécifiques. Ainsi, la modélisation du profil au fil du temps permet de mieux comprendre comment les paramètres du processus affectent le profil de la réponse au fil du temps,
	vous avez donc plus de chances d'atteindre un optimum. Mais pour cela, bien sûr, vous avez besoin de capacités de modélisation plus avancées.
	Nous avons donc examiné la première courbe d'ajustement, disponible dans JMP.
	Et pour notre ensemble de données initial qui fonctionne assez bien, c'est donc l'une des fonctions, ce Biexponential 4,
	que nous avons utilisé semblait être un bon ajustement pour la plupart des lots que nous avons créés au départ lorsque vous savez modéliser certaines des réponses et qu'il y a un exemple à droite de la façon dont ce type de courbe s'adapte assez bien à nos données.
	Et l'un des problèmes que nous avons rencontrés est que cela ne fonctionnait pas pour tous les lots, donc, par exemple, dans certains cas, nous n'avions pas suffisamment de points temporels. Sur la gauche, il n'y a pas assez de points temporels
	à voir ... pour s'adapter à ce modèle. Vous auriez besoin d'un minimum de cinq, par exemple, pour ce modèle particulier. Sur la droite, nous avons une façon dont nous avons suffisamment de points dans le temps, mais ce type particulier de courbe ne correspond pas très bien à ce modèle particulier.
	Donc, il était difficile de l'utiliser pour l'ensemble de données plus large que nous avions, et donc, pour cette raison, nous n'avons pas continué avec cette approche.
	Et nous avons également examiné l'Explorateur de données fonctionnelles.
	Vous pouvez donc voir ici, en regardant cette plate-forme pour 10 lots différents, vous pouvez voir ceux sur la gauche et comment le profil a été ajusté ...
	profil au fil du temps, il n'y avait donc pas de problème de manque de points de données ici.
	Cela a donné une bonne vue des différences entre les lots. Ainsi, par exemple,
	en vert sur le graphique de droite, vous pouvez voir que le lot rapide se trouve dans cette partie de l'espace et le lot lent apparaît dans une autre partie de l'espace et cela met en évidence la différence
	entre ces profils, ce qui n'est peut-être pas si évident lorsque vous regardez le graphique sur le côté gauche.
	Donc, ce que vous obtenez avec l'Explorateur de données fonctionnelles est
	il décompose le profil au fil du temps en différents composants principaux, donc les valeurs FPC que nous voyons ici,
	et c'est ce que vous utilisez ensuite pour la partie suivante du flux de travail. Ceci est donc disponible dans JMP Pro; J'ai oublié de dire ça. Alors, d'abord, avant de vous montrer à quoi ça ressemble dans JMP, je voulais juste vous expliquer
	à quoi ressemble le flux de travail, ce que nous essayons de faire. Donc nous commençons par ... excuses pour ça ... nous commençons par
	un calendrier qui a ces attributs de qualité critiques, les réponses, nous avons nos points de temps et ensuite pour chacun de ces points de temps,
	et oui, les attributs de qualité critiques, ainsi que les paramètres de processus que nous utiliserons pour générer les lots.
	Alors vous prenez ces données et vous utilisez FDE pour obtenir un modèle, et cela signifie que vous pouvez exprimer vos CQA, vos réponses, en fonction du temps et de ces principaux composants fonctionnels FBC.
	Le résultat sera donc que vous obtiendrez alors un tableau récapitulatif. Pour chaque lot, vous disposez des CPP et du FPC, composant principal fonctionnel, puis vous pouvez appliquer la modélisation standard
	pour ensuite obtenir le modèle prédictif pour exprimer ces FPC en fonction de vos paramètres de processus.
	Et puis la dernière étape est de réimporter ce modèle dans la table d'origine, donc vous avez alors ... vous pouvez alors exprimer vos réponses en fonction du temps et de vos paramètres de processus,
	ce qui vous permet ensuite de l'utiliser pour trouver les conditions optimales et pour faire des lots de confirmation en utilisant ces modèles.
	Et donc, et ce que j'ai à dire, c'est que pour la modélisation, je vais vous montrer cela dans JMP, nous utilisons cette stratégie de validation de modèle pour des expériences conçues, c'est quelque chose qui m'a été présenté
	il y a trois ans au Discovery Summit. Je n'entrerai pas dans les détails, mais c'est là pour référence si vous voulez faire une recherche.
	Alors d'accord, je vais maintenant vous expliquer à quoi ressemble ce flux de travail dans JMP et je vais passer à JMP alors ... trouvez simplement mon
	Journal JMP.
	Ok, je vais déplacer ça ici.
	D'accord, nous allons donc commencer par le
	table de données d'origine, nous avons donc un certain nombre de lots qui ont été fabriqués, soit 38 lots. Chaque lot a
	un certain nombre de points dans le temps. Par exemple, le premier lot ici, nous avons 10 moments différents. Vous avez vos six colonnes qui sont les paramètres du processus.
	Et puis nous avons deux réponses pour chacune de ces
	points de données. La première chose à vous montrer est donc de regarder la table de données et de visualiser cet ensemble de données, à quoi cela ressemble. J'ai donc ici un script utilisant Graph Builder, qui donne très rapidement un bon aperçu de
	à quoi ressemblent les données. Ainsi, par exemple, vous avez l'une des réponses
	avec le temps de fraisage ici en bas, et vous pouvez tout de suite voir que les profils sont assez différents, selon les lots, certains sont plus raides que les autres, certains sont très peu profonds et aussi certains ont été collectés sur une période plus ou moins longue .
	Nous allons donc maintenant examiner le profil un peu plus en détail et examiner les deux approches de modélisation que nous
	mentionné précédemment dans les diapositives.
	Donc, le premier utilise la courbe d'ajustement, donc c'est sous la plate-forme d'analyse, sous la modélisation spécialisée.
	Donc, si je sélectionne la courbe d'ajustement.
	Je vais choisir mon temps de fraisage avec mon X et l'une de mes réponses, puis je vais sélectionner le lot. Je vais donc le faire pour chaque lot. Cliquez sur OK. J'ai alors un ... pour chaque lot j'ai un profil, la réponse dans le temps.
	Et puis je vais
	utilisez l'un des modèles qui est stocké, vous savez, que JMP a déjà, et c'est ce 4P biexponentiel, que je
	parlé avant, donc je ne vais pas passer en revue les différences, vous connaissez les différents modèles, mais je sais que c'est l'un de ceux que nous avons examinés précédemment pour nos données. Ainsi, par exemple, pour ce lot, cela convient, mais pas parfaitement pour certains points de données.
	Pour celui-ci, il n'y a pas assez de points dans le temps donc vous ne le faites pas,
	vous savez, vous ne pouvez pas vraiment l'utiliser, mais pour certains lots,
	donc celui-ci, par exemple, qui correspondait très bien, donc vous aviez les quatre coefficients, vous savez, les estimations et ils étaient statistiquement significatifs.
	Donc, ce que vous feriez, c'est simplement exporter toutes ces données et obtenir un tableau récapitulatif de la même manière que nous allons le faire pour l'explorateur de données fonctionnelles, mais ... Je n'utiliserai donc plus la courbe d'ajustement dans cette démo, mais la même approche pourrait être utilisée.
	Passons donc à l'explorateur de données fonctionnelles, il s'agit donc également de la modélisation spécialisée dans JMP Pro.
	Et je vais sélectionner ma réponse et mon temps de fraisage et aussi mon identifiant est mon numéro de lot.
	Je ne vais donc pas vous expliquer à nouveau avec beaucoup de détails, compte tenu du temps dont nous disposons,
	quelle modélisation utiliser pour ce type de données. Je sais que B-Spline fonctionne assez bien avec mon ensemble de données, c'est donc ce que je vais utiliser.
	Et comme vous pouvez le voir, JMP a installé un modèle pour chacun des lots que nous avons dans notre tableau de données, semble bien convenir.
	Donc, si je regarde plus bas, vous pouvez voir que le profil est divisé en différents composants.
	Et vous pouvez voir sur le graphique ici où les lots sont dans les spécifications. Maintenant, pour cette réponse particulière, FPC1 ici, le haut explique en fait 96% de la variation des données, ce qui est plutôt bon, nous n'aurions donc pas besoin, dans ce cas, de
	regardez FPC2 et FPC3. Dans ce cas, nous n'avons probablement besoin de conserver que le premier. Ce ne serait pas le cas, par exemple, pour l'autre réponse que nous avons dans cet ensemble de données, mais ici je vais limiter le nombre de FPC à un.
	Et puis je vais
	exporter mes données récapitulatives, donc lorsque je clique sur enregistrer le résumé, un nouveau tableau apparaît
	dans JMP. Il en est ainsi, vous pouvez le voir, 38 lignes, donc j'ai une ligne par lot, j'ai mon numéro de lot, j'ai ma valeur FPC et j'ai une formule de prédiction.
	Je vais donc fermer ce tableau maintenant et utiliser celui que j'ai préparé plus tôt, qui a le
	FPC pour toutes les réponses que je souhaite consulter dans mon ensemble de données.
	Laissez-moi faire cela et revenir à mon journal. D'accord, nous en sommes maintenant à la deuxième étape, où j'ai un tableau récapitulatif que j'ai préparé et j'ai les colonnes pour chacune de mes réponses pour mes FPC.
	Donc la première chose que je veux faire ici est d'utiliser ceci
	validation
	technique pour DOE, où je vais créer des lignes supplémentaires, que je vais utiliser pour le rapport de validation. Alors je vous ai donné la référence dans les diapositives si vous voulez en savoir plus sur cette technique, vous pouvez le faire. Alors nous allons ensuite
	adapter un modèle pour l'un de mes FPC.
	Nous voudrons examiner en fonction de certains de mes paramètres de processus.
	Et cliquez sur exécuter.
	Et je vais utiliser une règle d'arrêt qui est AICc minimum. Cliquez sur Go.
	JMP a donc trouvé plusieurs paramètres de processus et aussi des interactions qu'il jugeait importants. Vous pouvez voir le R au carré et le R au carré ajusté
	bien paraître et vous obtenez également en les utilisant ... en ajoutant cette validation supplémentaire du carré R, qui indique également qu'il a l'air bien et que le modèle n'a pas été trop ajusté, par exemple. Alors je vais cliquer sur faire modèle
	et
	alors
	J'ai un modèle dans lequel je peux voir que la vitesse et la taille de fraisage étaient importantes et que certains des termes d'interaction étaient également importants, donc ce que je dois faire ensuite, c'est enregistrer la formule de prédiction.
	Et je peux également enregistrer le script lorsque je veux le refaire plus tard et l'enregistrer dans ma table de données.
	Je vais donc fermer cette fenêtre. Vous devrez donc faire cet exercice d'ajustement du modèle pour chacune des valeurs FPC que vous avez pour votre table de données.
	Et la dernière chose que nous devons faire est d'utiliser notre formule de prédiction, c'est donc la formule que je viens de sauvegarder pour FPC1.
	Et c'est la formule de prédiction qui est venue de FDE plus tôt. Donc, si je clique droit, voici à quoi cela ressemble. J'ai donc le FPC1 pour chaque lot
	et puis j'ai ces colonnes supplémentaires qui sont des fonctions du temps. Donc, ce que je dois faire maintenant, c'est, au lieu de FPC1, la valeur réelle, je vais utiliser ma formule de prédiction,
	qui est maintenant une fonction de mes paramètres de processus. Remplacez simplement cela dans la formule ici. Je vais cliquer sur appliquer.
	OK, encore une fois, vous devrez le faire pour tous les modèles que vous générez, puis les enregistrer dans votre table de données.
	Je vais donc clore cela et nous passerons à l'étape suivante du journal.
	D'accord, alors ce que vous devez faire est de réimporter ces formules que nous venons de sauvegarder dans la table d'origine, afin que nous puissions voir comment la réponse varie en fonction du temps et des paramètres du processus. Je vais donc ouvrir mon tableau de données de temps et je vais ouvrir mon tableau de synthèse avec mon modèle.
	Je vais donc sélectionner ces colonnes avec les modèles et je veux copier ces colonnes dans
	ma table d'origine, que j'ai maintenant perdue.
	Le voilà. Je vais donc cliquer sur coller les colonnes maintenant.
	Et je veux juste vérifier que mes formules sont copiées.
	Donc, par exemple, si j'y vais, oui, ma formule a été copiée. Alors ce que j'ai maintenant est
	le modèle qui prédit la réponse en fonction du temps et des paramètres du processus. Je ne vais donc pas non plus enregistrer cela, mais utiliser la table finale, qui contient tous les modèles dont j'ai besoin pour effectuer ensuite l'optimisation.
	C'est donc la dernière étape.
	J'ai donc à nouveau mes paramètres de processus, mon temps de fraisage, les deux réponses puis la formule de prédiction, qui serait ressortie du tableau récapitulatif. Je vais donc utiliser ces deux colonnes maintenant et avec le profileur.
	Et ce que je dois également faire, c'est examiner la note factorielle, donc l'équipe a voulu définir la concentration, l'excipient et la taille de l'API sur des paramètres spécifiques pour lesquels elle souhaitait trouver les conditions optimales. Donc, si vous verrouillez ces paramètres, cliquez sur OK.
	Et puis vous pouvez utiliser les fonctions de désirabilité pour définir la limite de spécification, ce que j'ai déjà fait.
	Et puis maximiser la désirabilité et alors ceux-ci seraient
	demandez à JMP de trouver la meilleure condition pour fournir un produit qui répondrait aux exigences fixées, que nous voulions. S c'est une technique que nous avons utilisée.
	Je vais donc sortir de JMP maintenant et revenir à la diapositive juste pour vous montrer quel a été le résultat de ce flux de travail.
	Je vais donc revenir à l'écran. D'accord. Donc sur les 38 lots que nous avons faits, que l'équipe en Hollande a fait, il n'y en avait que quatre pour lesquels nous avions un point dans le temps,
	au moins un point dans le temps, où ces deux résultats se situaient dans la plage définie. Mais vous pouvez voir dans le tableau ici à droite, que pour la réponse span que dans les quatre cas, c'était très proche de la
	limite de spécification supérieure, et l'équipe était vraiment intéressée par la recherche de conditions qui permettraient de générer un produit où la réponse en question était, vous savez, bien dans la fourchette
	tout en maintenant l'autre réponse, également dans la plage cible.
	Et oui, nous avons eu un excellent résultat. Le modèle avec les conditions qui ont été sélectionnées a prédit la portée de 1,63. Le résultat réel pour ce lot était de 1,78 et c'était le plus bas
	portée qui a été atteinte de tous les lots réalisés. L'équipe était donc très satisfaite de ce résultat. Donc, malgré la légère sous-estimation du modèle, c'était quand même un très bon résultat. Et vous pouvez voir sur l'écran ici où
	ce lot apparaît en vert et il est complètement à gauche de tous les autres lots.
	Et c'est pourquoi, vous savez, nous avons pu obtenir un bon résultat. Je suppose que c'était, vous savez, l'utilisation d'une combinaison légèrement différente de paramètres qui a permis d'atteindre ce résultat.
	Donc juste une conclusion vraiment que l'Explorateur de données fonctionnelles dans JMP Pro a très bien fonctionné pour cette application. Il a donné un bon modèle prédictif et le meilleur résultat à ce jour.
	Nous ne pouvions pas si bien utiliser l'approche de la courbe d'ajustement, malgré les promesses initiales
	résultats que nous avions vus au début de l'étude, et nous ne pouvions pas les utiliser pour l'ensemble de données, mais
	néanmoins, l'équipe était convaincue de l'intérêt de regarder les profils dans le temps et de la valeur de cette approche. Et bien sûr, vous pouvez l'appliquer à d'autres types de données, par exemple en formulation, vous savez, en version in vitro ou en conversion de réaction de développement d'API, par exemple.
	Et donc, c'est la fin de la présentation, merci aux collègues des Pays-Bas qui ont été impliqués dans le broyage de lots de lots, et
	à Andrea, co-auteur de cette présentation pour un excellent travail d'équipe. Et nous avons eu de bonnes interactions entre les deux parties, ce qui a conduit à d'excellents résultats. Merci donc d'avoir écouté et j'espère que vous avez apprécié la présentation et que vous appréciez le reste de Discovery.

ÉclaterBICHEModélisation prédictiveObjet: Optimisation d'un processus d'usinage pour correspondre aux attributs de qualité des produits pharmaceutiques innovants (2021-EU-30MP-749)

Bonjour Christel, très belle présentation & excellent travail, utile pour voir le lien entre les différents modèles de prédiction. Bonne chance plus loin! Franc