Altoparlanti | trascrizione |
| Anne Catherine Portman | Ciao, oggi ti presenterò il potere dietro i dati. Questa presentazione si basa sull'idea che un principio di questa presentazione ci consentirà di studiare in modo efficiente i dati di oltre 80 lotti di produzione. |
| Grazie alla conoscenza del processo e all'analisi statistica siamo riusciti a migliorare la resa del prodotto di oltre il 26%. L'analisi statistica consente inoltre di identificare le fasi chiave del processo che hanno un impatto sulla resa del prodotto. |
| Se voglio |
| introdurremo prima Lonza Pharma Biotech e poi passeremo all'analisi dei dati storici. |
| Lonza Pharma Biotech venne fondata per la prima volta nel 1897 e poco dopo si trasformò |
| al produttore di prodotti chimici. |
| Oggi siamo uno dei fornitori leader a livello mondiale |
| all’industria farmaceutica, sanitaria e delle scienze della vita. |
| Qui a Visp, siamo uno dei siti più grandi di Lonza |
| e siamo particolarmente importanti per la ricerca e sviluppo, lo sviluppo e la produzione. |
| Noi abbiamo una nuova parte dell'azienda, le soluzioni Ibex, dove siamo in grado di completare cicli biofarmaceutici dalla fase preclinica a quella commerciale, dalle sostanze farmaceutiche al prodotto farmaceutico, tutto questo in un'unica sede. |
| Probabilmente ne avete sentito parlare ultimamente nel vaccino Moderna contro il COVID-19, |
| ma non è l'unico prodotto che stiamo producendo qui. Stiamo anche producendo piccole molecole, prodotti biofarmaceutici per mammiferi e microbi, API altamente potenti, peptidi e bioconiugati, compresi coniugati anticorpo-farmaco. |
| Ora che sai qualcosa in più su Lonza, passerò all'analisi dei dati storici. |
| Quindi, prima di tutto, vi presenterò questo processo su cui vengono eseguiti gli 80 lotti. |
| Quindi, prima la parte a monte. Quindi la parte a monte ha prima la parte di fermentazione, dove il prodotto viene generato dal microrganismo. |
| Quindi il prodotto crea un microrganismo. |
| IL... |
| prodotto per produrre...il prodotto, i microrganismi |
| è prodotto (???) dal DNA |
| durante la fermentazione. Poi abbiamo la lisi cellulare in cui disturbiamo la membrana cellulare e permettiamo il rilascio del prodotto e di tutto ciò che è nella cellula. |
| e avere accesso a questo prodotto. Allora diventa la separazione. Nella parte di separazione rimuoviamo i frammenti cellulari, come la membrana cellulare o il DNA. |
| Poi arriviamo alla parte a valle, che si basa su tre diverse cromatografie e consente la purificazione del prodotto. Quindi il prodotto è qui in giallo nel |
| parte inferiore della diapositiva. E possiamo vedere che durante ciascuna parte della cromatografia, siamo in grado di profilare un po' di più il prodotto. Al termine effettuiamo una filtrazione sterile del prodotto. |
| Quindi l'obiettivo era aumentare la resa complessiva del progetto e, per farlo, raccogliamo prima i dati degli 80 lotti e li ordiniamo in modo da poterli analizzare. |
| Quindi eseguiamo l'analisi del rendimento. |
| E poi discutiamo il risultato con l'analisi del processo. |
| Con le PMI, quindi gli esperti in materia. |
| Poi abbiamo visto e... siamo andati all'analisi dei dati per la parte a monte e lo eseguiamo per l'analisi a sinistra della diapositiva. |
| Quindi passiamo alla parte a valle e ci concentriamo sulla cromatografia 1. Alla fine traiamo una conclusione da tutto ciò che vediamo nell'analisi e da ciò che ordina l'esperto in materia. E alla fine ricalcoliamo il rendimento. |
| Vediamo cosa...come organizziamo i nostri dati. Quindi abbiamo basato i dati sui principi dei dati ordinati. |
| Questa è una parte importante del... prima dell'analisi, che richiede tempo, ma è davvero importante avere dati puliti e fare un'analisi efficiente in seguito. Quindi per prima cosa abbiamo l'unità di osservazione, ad esempio, possiamo dire della fermentazione. |
| E poi su ogni riga del...del file includiamo ogni volta un batch. |
| Per ogni colonna, prendiamo un parametro. Ad esempio, per la fermentazione, il pH, la temperatura, tutto |
| titolo (vale a dire |
| l'importo del prodotto alla fine). |
| E poi, per ogni valore, |
| qui corrisponde al valore corretto della colonna e del batch. |
| E con questo possiamo andare su JMP ed eseguire l'analisi. |
| Vediamo quindi come calcoliamo la resa. |
| Quindi, per prima cosa calcoliamo la resa per ogni passaggio, iniziando dal 100% per la fermentazione |
| e vedere come diminuisce durante il processo. |
| Quindi quello che osserviamo è che abbiamo una grande variazione nella fase di fermentazione. |
| E poi abbiamo una diminuzione della quantità nel prodotto |
| nella fase di separazione, così come nella fase 1 della cromatografia. |
| E quindi andiamo con questi dati agli esperti in materia |
| e ci hanno detto che la complessa variabilità dei terreni influisce sul titolo finale della fermentazione, quindi dobbiamo esplorare questo punto. |
| Poi, per la separazione, la strategia secondo cui ciò che si sceglie potrebbe avere un impatto diverso sui rapporti di massa. |
| E per la cromatografia 1, la strategia di pooling ha molto probabilmente un impatto. |
| Allora vedremo cosa dicono i dati. Quindi esaminiamo la parte a monte ed eseguiamo analisi diverse. Quindi la prima analisi è stata l'analisi multivariata di ciascuna di queste fasi del processo USP. |
| Quindi ci concentriamo sulla fermentazione, lisi cellulare e separazione. E vedi tutti i parametri, come potrebbero essere correlati al prodotto alla fine. |
| Quindi qui, ciò che vediamo durante la fermentazione, la quantità aggiunta al Reattore 1 aveva una correlazione media con una buona probabilità di significatività. Per la separazione, il rapporto di massa finale. |
| Il rapporto di massa alla separazione intermedia ha entrambi un impatto maggiore su una probabilità significativa. |
| Vedi che altri parametri, come il pH iniziale del Reattore 2, è molto vicino alla soglia di correlazione media |
| e hanno una probabilità significativa. E vedremo se questo parametro nella prossima analisi. |
| Anche qui abbiamo selezionato solo il parametro scientificamente significativo |
| anche per l'altra analisi. |
| Poi siamo passati ai minimi quadrati parziali. Per i minimi quadrati parziali, vediamo che per la fermentazione abbiamo una correlazione positiva per tutti questi parametri. Quindi vediamo nuovamente la quantità di Reattore 2, il pH iniziale del Reattore 2 e la quantità iniziale di Reattore 2. |
| Oltre ad un nuovo parametro, ovvero il tempo di attesa. |
| E lo vediamo |
| la quantità del Reattore 2 ha una correlazione positiva con questa analisi, ma negativa con MVA. |
| E questo potrebbe essere spiegato a causa degli 80 lotti con cui... semplicemente si eseguiva la produzione, ma non erano progettati per rispondere a una domanda di correlazione positiva o negativa sul prodotto... sul prodotto finale. COSÌ |
| ciò potrebbe essere fatto in futuro, in un'altra analisi con una progettazione adeguata. |
| Con ??? per dire ancora che abbiamo un impatto sul prodotto finale. |
| Per gli altri parametri, negli altri passaggi della parte a monte, vediamo anche che la previsione corrisponde ai risultati multivariati. |
| E abbiamo anche la possibilità di migliorare il titolo. Qui vediamo con il profiler di previsione che possiamo anche ottimizzare |
| in futuro e il rendimento del progetto. |
| Quindi testiamo il prodotto... lo screening predittivo. E qui abbiamo eseguito 10 volte lo screening dei predittori e sono stati selezionati i cinque parametri che si troveranno sempre tra i primi 10. Ed ecco cosa vediamo. È il pH iniziale del reattore 2, |
| il rapporto di massa alla fine della separazione, il rapporto di massa alla separazione intermedia, |
| la quantità iniziale del reattore 2, |
| la quantità del reattore 2 e la quantità del reattore 1. Quindi, ancora una volta, abbiamo lo stesso parametro che sembra avere un impatto. |
| Quindi siamo passati all'apprendimento automatico. |
| Questa analisi di apprendimento automatico, XGBoost, è un algoritmo di apprendimento automatico dell'albero decisionale. E per evitare di avere in questo risultato parametri che non fanno parte |
| del... |
| nella parte superiore del nostro parametro, includiamo un parametro falso, che ci fornisce una sorta di soglia nell'importanza del parametro. |
| E tutti i parametri che appaiono al di sopra di questa soglia sono stati considerati influenti. Gli altri sono considerati casuali e al di sotto di questo parametro casuale e non hanno alcun impatto o un impatto non significativo sul prodotto finale. |
| E qui possiamo vedere che la correlazione negativa apparirà per il reattore 1. Il pH del reattore 2 e la quantità iniziale del reattore 2 hanno una correlazione positiva. |
| E per il rapporto di massa abbiamo una correlazione negativa. Ancora una volta, come ho spiegato prima, la differenza tra correlazione negativa e positiva non era l'obiettivo e non è stata progettata per questo esperimento, quindi sappiamo che è un impatto, ma non sappiamo ancora se sia positivo o negativo. |
| Poi andremo alla parte a valle, |
| in particolare sulla cromatografia 1. |
| E qui utilizziamo il modello predittivo neurale. |
| Quindi nella normale modellazione predittiva utilizziamo il |
| una frazione diversa della cromatografia. Quindi nel grafico a destra vediamo che la Frazione 8 ha... è la frazione principale, quindi dove abbiamo trovato la maggior parte del prodotto, la purezza più elevata. E poi diminuendo dalle Frazioni 7-1, abbiamo prodotto, ma anche più impurità. |
| altro |
| Finora nella nostra analisi tenevamo conto della Frazione 4 e vorremmo vedere se possiamo includere anche le Frazioni 3, 2 e 1. |
| E quello che abbiamo visto è che aumentando il numero di frazioni, aumentiamo la resa ma diminuiamo molto poco la purezza. |
| Quindi nel grafico a sinistra vediamo che se andiamo alla Frazione 2, diminuiamo la purezza a meno dell'1% ma la resa aumenta al 5%. E poi, quando includiamo la Frazione 1, abbiamo una diminuzione maggiore della purezza ma è poco più dell'1%. |
| Più dell'1% della purezza diminuisce e la resa è invece aumentata di circa il 10%. |
| Allora con questo risultato proviamo a riassumere tutto insieme. |
| Finora, la fermentazione, abbiamo un volume finale dei serbatoi e del reattore, che sono stati identificati con la maggior parte dei metodi. |
| Il pH iniziale del fermentatore è stato identificato anche dagli esperti di processo attraverso i diversi metodi di analisi e la complessa variabilità dei composti. E per poter vedere l’effetto della complessa variabilità del composto, avremo bisogno di ulteriori indagini in laboratorio. |
| Quindi per la separazione abbiamo il rapporto di massa, che è stato identificato con alcuni metodi, |
| analisi dei dati ma anche con il processo…da parte degli esperti di processo. |
| E la strategia è molto interessante. |
| Gli esperti di processo decidono di esaminarlo e provare a fare alcuni test per poter migliorare la resa in produzione. |
| Per la cromatografia 1, la strategia di pooling è stata identificata dall'esperto di processo sull'analisi della rete neurale. E qui |
| il metodo può essere facilmente implementato in laboratorio e anche in produzione. E la resa aumenta davvero moltissimo con questo metodo. |
| Allora ricalcoliamo con la previsione... |
| profiler di previsione come possiamo aumentare la resa dei diversi passaggi. E per la fermentazione siamo riusciti ad aumentare la resa fino al 16%. |
| Per la separazione siamo in grado di aumentarlo fino al 5% e per la cromatografia 1 qui abbiamo aumentato |
| fino a 5%. Nell'altra diapositiva abbiamo scritto fino al 10%, quindi proviamo ad essere lo scenario peggiore per dire fino al 5%. E, alla fine, avremo un aumento totale alla fine |
| 26%, quindi è un buon modo per migliorare il nostro processo e concentrarci esattamente sulla parte in cui possiamo avere un grande impatto. E basandosi solo sui dati, senza fare molti esperimenti in laboratorio, |
| è anche più economico eseguire queste analisi con JMP poiché è necessario eseguire molti esperimenti in laboratorio. Quindi alla fine avremo molti guadagni. |
| Quindi, grazie mille a tutti voi per avermi ascoltato oggi, e un grande ringraziamento anche al mio collega, |
| Ludovic, Helge, Lea, Nicholas e Sven con il ??? di questa presentazione. |
