Altoparlante | Trascrizione |
| Anne-Catherine Portmann | Ciao, oggi ti presenterò il potere dei dati. Questa presentazione si basa sull'idea che una principale questa presentazione ci permetterà di studiare in modo efficiente i dati di oltre 80 lotti di produzione. |
| Siamo stati in grado di migliorare la resa del prodotto di oltre il 26% sulla base della conoscenza del processo e dell'analisi statistica. L'analisi statistica consente inoltre di identificare le fasi chiave del processo che hanno un impatto sulla resa del prodotto. |
| Quindi lo farò |
| per prima cosa presentiamo Lonza Pharma Biotech e poi andremo all'analisi dei dati storici. |
| Lonza Pharma Biotech è stata fondata per la prima volta nel 1897 e poco dopo è stata trasformata |
| al produttore chimico. |
| Oggi siamo uno dei principali fornitori mondiali |
| all'industria farmaceutica, sanitaria e delle scienze della vita. |
| Qui a Visp, siamo uno dei più grandi siti di Lonza |
| e siamo più importanti per la ricerca e lo sviluppo, lo sviluppo e la produzione. |
| Siamo, abbiamo una nuova parte dell'azienda, le soluzioni Ibex, dove siamo in grado di completare i cicli biofarmaceutici dalla fase preclinica a quella commerciale, dalle sostanze farmaceutiche al prodotto farmaceutico, tutto questo in un unico luogo. |
| Probabilmente ne hai sentito parlare ultimamente nel vaccino Moderna contro il COVID-19, |
| ma non è l'unico prodotto che stiamo producendo qui in questo. Stiamo anche producendo piccole molecole, biofarmaci di mammiferi e microbici, API potenti, peptidi e bioconiugati, inclusi coniugati farmaco-anticorpo. |
| Ora che sai qualcosa in più su Lonza, passerò all'analisi dei dati storici. |
| Quindi, prima di tutto, ti presenterò questo processo su cui vengono eseguiti gli 80 batch. |
| Quindi, prima la parte a monte. Quindi la parte a monte ha prima la parte di fermentazione, dove il prodotto è generato dal microrganismo. |
| Quindi il prodotto crea un microrganismo. |
| Il... |
| prodotto per produrre ... il prodotto, i microrganismi |
| è prodotto (???) dal DNA |
| durante la fermentazione. Quindi abbiamo la lisi cellulare in cui disturbiamo la membrana cellulare e permettiamo di rilasciare il prodotto e tutto ciò che è nella cellula. |
| e avere accesso a questo prodotto. Allora diventa la separazione. Nella parte di separazione, rimuoviamo i frammenti cellulari, come la membrana cellulare o il DNA. |
| Veniamo quindi alla parte a valle, che si basa su tre differenti cromatografie e permette la purificazione del prodotto. Quindi il prodotto è qui in giallo nel file |
| sotto una parte della diapositiva. E possiamo vedere che durante ciascuna parte della cromatografia, siamo in grado di profilare un po 'di più del prodotto. Al termine, eseguiamo una filtrazione sterile del prodotto. |
| Quindi l'obiettivo era aumentare la resa complessiva del progetto e, per farlo, raccogliamo prima i dati degli 80 lotti e li ordiniamo in modo da poterli analizzare. |
| Quindi eseguiamo l'analisi del rendimento. |
| E poi discutiamo il risultato con l'analisi del processo. |
| Con le PMI, quindi gli esperti in materia. |
| Poi abbiamo visto e ... siamo passati all'analisi dei dati per la parte a monte e la eseguiamo per l'analisi a sinistra della diapositiva. |
| Quindi andiamo per la parte a valle e ci concentriamo sulla cromatografia 1. Alla fine, traggiamo una conclusione da tutto ciò che vediamo nel ... nell'analisi e da ciò che l'esperto in materia ordina. E alla fine, ricalcoliamo la resa. |
| Vediamo cosa ... come organizziamo i nostri dati. Quindi abbiamo basato i dati sui principi dei dati ordinati. |
| Questa è una parte importante del ... prima dell'analisi, che richiede tempo, ma è davvero importante avere dati puliti e fare un'analisi efficiente in seguito. Quindi prima abbiamo circa, cioè, l'unità di osservazione, per esempio, possiamo dire alla fermentazione. |
| E poi su ogni riga del ... del file includiamo un batch ogni volta. |
| Per ogni colonna, prendiamo un parametro. Ad esempio, per la fermentazione, il pH, la temperatura, tutto il |
| titolo (che significa |
| la quantità del prodotto alla fine). |
| E poi, per ogni valore, |
| qui corrisponde il valore corretto dalla colonna e dal batch. |
| E con questo, possiamo andare su JMP ed eseguire l'analisi. |
| Quindi vediamo come calcoliamo la resa. |
| Quindi, per prima cosa calcoliamo la resa per ogni passaggio, iniziando dal 100% per la fermentazione |
| e vedere come diminuisce durante il processo. |
| Quindi quello che osserviamo è che abbiamo una grande variazione nella fase di fermentazione. |
| E poi abbiamo una diminuzione della quantità di prodotto |
| nella fase di separazione, così come nella fase 1 della cromatografia. |
| E così andiamo con questi dati agli esperti in materia |
| e ci hanno detto che la complessa variabilità dei media influisce sul titolo finale di fermentazione, quindi dobbiamo esplorare questo punto. |
| Quindi, per la separazione, la strategia scelta potrebbe avere un impatto diverso sui rapporti di massa. |
| E per la cromatografia 1, la strategia di pooling ha molto probabilmente un impatto. |
| Quindi, vedremo cosa dicono i dati. Quindi guardiamo la parte a monte ed eseguiamo analisi diverse. Quindi la prima analisi è stata l'analisi multivariata di ciascuna di queste fasi del processo USP. |
| Quindi ci concentriamo sulla fermentazione, lisi cellulare e separazione. E vedi tutti i parametri, come potrebbero essere correlati al prodotto alla fine. |
| Quindi qui, quello che vediamo la fermentazione, la quantità aggiunta al reattore 1 aveva una correlazione media con una buona probabilità di significatività. Per la separazione, il rapporto di massa finale. |
| Il rapporto di massa alla separazione intermedia ha sia un impatto importante su una probabilità significativa. |
| Si vede che altri parametri, come il pH iniziale del Reattore 2, è molto vicino alla soglia di correlazione media |
| e hanno una probabilità significativa. E vedremo se questo parametro nella prossima analisi. |
| Abbiamo anche selezionato qui solo il parametro, che è scientificamente significativo |
| anche per l'altra analisi. |
| Quindi siamo passati ai minimi quadrati parziali. Per i minimi quadrati parziali, vediamo che abbiamo per la fermentazione una correlazione positiva per tutti questi parametri. Quindi di nuovo vediamo la quantità di Reator 2, il pH iniziale di Reactor 2 e la quantità iniziale di Reactor 2. |
| Oltre a un nuovo parametro, questo è il tempo di attesa. |
| E lo vediamo |
| la quantità di Reattore 2 ha una correlazione positiva con questa analisi, ma negativa con MVA. |
| E questo potrebbe essere spiegato, a causa degli 80 lotti per cui solo ... che stavano eseguendo la produzione, ma non erano progettati per rispondere a una domanda di correlazione positiva o negativa sul prodotto ... sul prodotto finale. Così |
| che potrebbe essere fatto in futuro, in un'altra analisi con una progettazione adeguata. |
| Con ??? per dire ancora che abbiamo un impatto sul prodotto finale. |
| Per gli altri parametri, negli altri passaggi della parte a monte, vediamo anche che la previsione corrisponde ai risultati multivariati. |
| E abbiamo anche la possibilità di migliorare il titolo. Qui vediamo con il profiler di previsione che possiamo anche ottimizzare |
| in futuro e il rendimento del progetto. |
| Quindi testiamo il prodotto ... lo screening predittivo. E qui abbiamo eseguito 10 volte lo screening predittivo e sono stati selezionati i cinque parametri che si troveranno sempre nei primi 10. Ed ecco cosa vediamo. È il pH iniziale del Reattore 2, |
| il rapporto di massa alla fine della separazione, il rapporto di massa alla separazione intermedia, |
| la quantità iniziale di Reactor 2, |
| la quantità di Reactor 2 e la quantità di Reactor 1. Quindi, ancora una volta, abbiamo lo stesso parametro che sembra avere un impatto. |
| Quindi, siamo passati al machine learning. |
| Questa analisi di apprendimento automatico, XGBoost, è un algoritmo di apprendimento automatico dell'albero decisionale. E per evitare di avere in questo risultato un parametro che non fa parte |
| del ... |
| della parte superiore del nostro parametro, includiamo un parametro falso, che ci dà una sorta di soglia nell'importanza del parametro. |
| E tutti i parametri che appaiono al di sopra di questa soglia sono stati considerati avere un impatto. Gli altri sono considerati casuali e inferiori a questo parametro casuale e non hanno alcun impatto o impatto non significativo sul prodotto finale. |
| E qui possiamo vedere che la correlazione negativa apparirà per il reattore 1. Il pH del Reattore 2 e la quantità iniziale di Reattore 2, abbiamo una correlazione positiva. |
| E per il rapporto di massa, abbiamo una correlazione negativa. Ancora una volta, come ho spiegato prima, la differenza tra correlazione negativa e positiva non era l'obiettivo e non era progettata per questo esperimento, quindi sappiamo che è un impatto, ma non sappiamo ancora se è positivo o negativo. |
| Poi andremo alla parte a valle, |
| specificatamente sulla cromatografia 1. |
| E qui usiamo la modellazione predittiva neurale. |
| Quindi nella normale modellazione predittiva usiamo il |
| una frazione diversa della cromatografia. Quindi sul grafico a destra, vediamo che la frazione 8 ha ... è la frazione principale, quindi dove abbiamo trovato la maggior parte del prodotto, la massima purezza. E poi diminuendo dalle frazioni 7-1, abbiamo prodotto, ma anche più impurità. |
| e |
| Finora abbiamo tenuto conto della Frazione 4 nella nostra analisi e vorremmo vedere se possiamo includere anche le Frazioni 3, 2 e 1. |
| E quello che abbiamo visto è che aumentando il numero di frazioni, aumentiamo la resa ma diminuiamo pochissimo la purezza. |
| Quindi dal grafico a sinistra, vediamo che se andiamo alla Frazione 2, diminuiamo la purezza a meno dell'1% ma la resa è stata aumentata al 5%. E poi, quando includiamo la frazione 1, abbiamo una maggiore diminuzione della purezza ma è di poco inferiore all'1%. |
| Più dell'1% di diminuzione della purezza e la resa dall'altra parte è stata di circa il 10%. |
| Quindi, con questo risultato proviamo a riassumere tutto insieme. |
| Finora, fermentazione, abbiamo un volume finale dei serbatoi e del reattore, che sono stati identificati dalla maggior parte dei metodi. |
| Il pH iniziale del fermentatore è stato identificato anche dai diversi metodi di analisi e dalla complessa variabilità del composto da parte degli esperti di processo. E per poter vedere l'effetto della complessa variabilità del composto, avremo bisogno di ulteriori indagini in laboratorio. |
| Quindi per la separazione, abbiamo il rapporto di massa, che è stato identificato con alcuni metodi, |
| analisi dei dati ma anche con il processo ... dagli esperti di processo. |
| E la strategia è molto interessante. |
| L'esperto di processo decide di esaminarlo e provare a fare dei test per poter migliorare la resa nella produzione. |
| Per la cromatografia 1, la strategia di pooling è stata identificata dall'esperto di processo sull'analisi della rete neurale. E qui |
| il metodo può essere facilmente implementato in laboratorio e anche in produzione. E la resa sta davvero aumentando molto con questo metodo. |
| Quindi, quindi, ricalcoliamo con la previsione ... |
| profiler di previsione come possiamo aumentare la nostra resa dei diversi passaggi. E per la fermentazione siamo stati in grado di aumentare la resa fino al 16%. |
| Per la separazione, siamo in grado di aumentarla fino al 5% e per la cromatografia 1, qui abbiamo alzato |
| fino a 5%. Nell'altra diapositiva abbiamo scritto fino al 10%, quindi cerchiamo di essere lo scenario peggiore per dire fino al 5%. E, alla fine, avremo un aumento totale alla fine del |
| 26%, quindi è un buon modo per migliorare il nostro processo e concentrarci esattamente sulla parte in cui possiamo avere un grande impatto. E basandoci sui dati senza fare molti esperimenti in laboratorio, |
| è anche più economico fare queste analisi con JMP poiché si fanno molti esperimenti in laboratorio. Quindi abbiamo molti guadagni alla fine. |
| Quindi, grazie mille a tutti voi per avermi ascoltato oggi, e anche un grande grazie al mio collega, |
| Ludovic, Helge, Lea, Nichola e Sven con il ??? di questa presentazione. |
