揚聲器 | 成績單 |
| 安妮·凱瑟琳·波特曼 | 大家好，今天我將向您展示數據背後的力量。 本演示文稿的理念是，本演示文稿的原理將使我們能夠有效地研究 80 多個生產批次的數據。 |
| 基於工藝知識和統計分析，我們能夠將產品良率提高 26% 以上。 統計分析還可以識別對產品產量有影響的關鍵工藝步驟。 |
| 如果我願意 |
| 首先介紹一下Lonza Pharma Biotech，然後我們將進行歷史數據分析。 |
| Lonza Pharma Biotech 於 1897 年首次成立，此後不久進行了轉型 |
| 到化學品製造商。 |
| 今天我們是世界領先的供應商之一 |
| 製藥、醫療保健和生命科學行業。 |
| 在 Visp，我們是 Lonza 最大的工廠之一 |
| 我們在研發、開發和製造方面最為重要。 |
| 我們是公司的一個新部門，即 Ibex 解決方案，我們能夠在一個地點完成從臨床前到商業階段、從原料藥到藥品的生物製藥週期。 |
| 您最近可能在針對 COVID-19 的 Moderna 疫苗中聽說過這一點， |
| 但這並不是我們在此生產的唯一產品。 我們還生產小分子、哺乳動物和微生物生物製藥、高效 API、肽和生物共軛物，包括抗體-藥物共軛物。 |
| 現在您對 Lonza 有了更多的了解，我將進行歷史數據分析。 |
| 首先，我將向您展示運行 80 個批次的流程。 |
| 因此，首先是上游部分。 因此，上游部分首先是發酵部分，其中產物由微生物產生。 |
| 所以產品會產生微生物。 |
| 這... |
| 產品生產...產品、微生物 |
| 由 DNA 產生 (???) |
| 發酵過程中。 然後我們進行細胞裂解，擾亂細胞膜並釋放產物和細胞中的所有物質。 |
| 並有權使用該產品。 然後就變成了分離。 在分離部分，我們去除細胞碎片，例如細胞膜或DNA。 |
| 然後我們來到下游部分，它基於三種不同的色譜法並允許產物的純化。 所以產品在這裡是黃色的 |
| 幻燈片部分的下方。 我們可以看到，在每個色譜部分中，我們都能夠對產品進行更多分析。 最後，我們對產品進行無菌過濾。 |
| 所以我們的目標是提高整個項目的產量，為此，我們首先收集 80 個批次的數據，並以我們可以分析的方式對它們進行排序。 |
| 然後我們進行良率分析。 |
| 然後我們通過過程分析討論結果。 |
| 有了中小企業，所以有了主題專家。 |
| 然後我們看到......我們進行了上游部分的數據分析，並在幻燈片左側執行此分析。 |
| 然後我們進入下游部分，重點關注色譜 1。 最後，我們根據我們在分析中看到的所有內容以及主題專家的命令得出結論。 最後，我們重新計算產量。 |
| 讓我們看看我們如何組織數據。 因此，我們將數據建立在整潔數據原則的基礎上。 |
| 這是分析之前的一個重要部分，這需要時間，但擁有乾淨的數據並在事後進行有效的分析非常重要。 首先我們有一個觀察單元，例如，我們可以說發酵。 |
| 然後在文件的每一行中，我們每次都包含一批。 |
| 對於每一列，我們採用一個參數。 例如，對於發酵，pH、溫度、所有 |
| 效價（這意味著 |
| 最後的產品數量）。 |
| 然後，對於每個值， |
| 這裡對應於列和批次的正確值。 |
| 有了這個，我們就可以進入 JMP 並進行分析。 |
| 那麼讓我們看看如何計算收益率。 |
| 因此，首先我們計算每個步驟的產量，從 100% 發酵開始 |
| 並觀察其在整個過程中如何減少。 |
| 所以我們觀察到發酵步驟有很大的變化。 |
| 然後我們的產品數量減少了 |
| 在分離步驟，以及色譜1步驟。 |
| 因此，我們將這些數據提供給主題專家 |
| 他們告訴我們，複雜的培養基變異性會影響發酵的最終滴度，所以我們必須探索這個點。 |
| 然後，對於分離，選擇的策略可能會對質量比產生不同的影響。 |
| 對於色譜法 1，合併策略很可能會產生影響。 |
| 那麼，接下來我們就看看數據怎麼說。 所以我們看看上游部分並進行不同的分析。 因此，第一個分析是對每個 USP 流程階段進行多變量分析。 |
| 所以我們專注於發酵、細胞裂解和分離。 並查看所有參數，它們如何與最終的產品相關聯。 |
| 因此，在這裡，我們看到的發酵情況，添加到反應器 1 的量具有中等相關性，具有良好的顯著性概率。 對於分離，最終的質量比。 |
| 中間分離處的質量比對顯著概率都有重大影響。 |
| 您會看到其他參數，例如反應器 2 的初始 pH 值非常接近中等相關閾值 |
| 並且有顯著的概率。 我們將在接下來的分析中看看這個參數是否有效。 |
| 我們這裡也只選擇了參數，這個參數是有科學意義的 |
| 也用於其他分析。 |
| 然後我們進行偏最小二乘。 對於偏最小二乘法，我們發現發酵過程中所有這些參數都呈正相關。 因此，我們再次看到反應器 2 的量、反應器 2 的初始 pH 值以及反應器 2 的初始量。 |
| 還有一個新參數，那就是保持時間。 |
| 我們看到 |
| Reactor 2 的量與該分析呈正相關，但與 MVA 呈負相關。 |
| 這是可以解釋的，因為 80 個批次只是……正在運行生產，但它們的設計目的並不是要回答產品……最終產品的正相關或負相關問題。 所以 |
| 這可以在未來通過適當設計的另一次分析來完成。 |
| 和 ？？？仍然可以說我們對最終產品有影響。 |
| 對於其他參數，在上游部分的其他步驟中，我們也看到預測與多變量結果相匹配。 |
| 我們還有可能提高滴度。 在這裡我們看到我們還可以使用預測分析器進行優化 |
| 未來和項目產量。 |
| 然後我們測試產品……預測因子篩選。 在這裡，我們運行了 10 次預測因子篩選，並選擇了總是出現在前 10 名中的 5 個參數。 這是我們所看到的。 這是反應器 2 的初始 pH， |
| 分離結束時的質量比、 分離中間時的質量比、 |
| Reactor 2 的初始量， |
| 反應器2的數量和反應器1的數量。 同樣，我們有相同的參數似乎會產生影響。 |
| 那麼，我們就轉向機器學習。 |
| 這種機器學習分析，XGBoost，是一種決策樹機器學習算法。 並避免在此結果參數中出現不屬於的部分 |
| 的... |
| 在參數的頂部，我們包含一個假參數，它為我們提供了參數重要性的一種閾值。 |
| 所有出現在該閾值之上的參數都被認為有影響。 其他被認為是隨機的並且低於該隨機參數並且對最終產品沒有影響或沒有顯著影響。 |
| 在這裡我們可以看到，Reactor 1 會出現負相關。 反應器 2 的 pH 值和反應器 2 的初始量呈正相關。 |
| 對於質量比，我們存在負相關關係。 同樣，正如我之前所解釋的，負相關和正相關之間的差異不是目標，也不是為該實驗設計的，所以我們知道這是一種影響，但我們還不知道它是正相關還是負相關。 |
| 然後我們就去下游部分， |
| 特別是色譜法1。 |
| 這裡我們使用神經預測模型。 |
| 所以在正常的預測建模中我們使用 |
| 色譜的不同部分。 因此，在右側的圖表中，我們看到餾分 8...是主要餾分，因此我們發現大部分產品的純度最高。 然後從分數 7-1 開始遞減，我們得到了產物，但也得到了更多的雜質。 |
| 其他 |
| 到目前為止，我們在分析中考慮了分數 4，我們想看看是否也可以包括分數 3、2 和 1。 |
| 我們看到的是，通過增加餾分數量，我們提高了產量，但純度幾乎沒有降低。 |
| 因此，從左圖我們可以看到，如果我們轉到餾分 2，我們會將純度降低到 1% 以下，但收率增加到 5%。 然後，當我們包含分數 1 時，純度會出現較大下降，但略高於 1%。 |
| 純度下降了百分之一以上，而收率卻增加了約百分之十。 |
| 那麼，通過這個結果，我們嘗試將所有內容總結在一起。 |
| 到目前為止，發酵，我們已經有了罐子和反應器的最終體積，這是通過大多數方法確定的。 |
| 工藝專家還通過不同的分析方法和復雜的化合物變異性確定了發酵罐的初始 pH 值。 為了能夠看到復雜化合物變異性的影響，我們需要在實驗室進行進一步的研究。 |
| 然後對於分離，我們有質量比，通過一些方法確定， |
| 過程專家不僅對數據進行分析，而且還對過程進行分析。 |
| 而且這個策略非常有趣。 |
| 工藝專家決定對其進行研究並嘗試進行一些測試，以便能夠提高生產中的良率。 |
| 對於色譜 1，合併策略由神經網絡分析過程專家確定。 和這裡 |
| 該方法可以在實驗室和生產中輕鬆實施。 而且通過這種方法，產量確實增加了很多。 |
| 那麼，我們用預測重新計算...... |
| 預測分析器如何提高不同步驟的產量。 對於發酵，我們能夠將產量提高至 16%。 |
| 對於分離，我們可以將其提高到 5%，對於色譜 1，我們在這裡提高了 |
| 高達 5%。 在另一張幻燈片中，我們寫的是最多 10%，因此我們嘗試將最壞的情況設定為最多 5%。 最後，我們將在年底獲得總增長 |
| 26%，所以這是改進我們流程並專注於我們可以產生重大影響的部分的好方法。 只是基於數據而沒有在實驗室做大量實驗， |
| 使用 JMP 進行這些分析也比在實驗室進行大量實驗更便宜。 所以最後我們還是有很多收穫的。 |
| 所以，非常感謝大家今天聆聽我的演講，也非常感謝我的同事， |
| Ludovic、Helge、Lea、Nichola 和 Sven 與 ???本次演講的內容。 |
