Lautsprecher | Transkript |
| Anne-Catherine Portmann | Hallo, heute werde ich Ihnen die Kraft hinter Daten vorstellen. Diese Präsentation basiert auf der Idee, dass ein Prinzip dieser Präsentation es uns ermöglicht, die Daten von mehr als 80 Produktionschargen effizient zu untersuchen. |
| Basierend auf dem Prozesswissen und der statistischen Analyse konnten wir die Produktausbeute um mehr als 26% verbessern. Die statistische Analyse ermöglicht es auch, den wichtigsten Prozessschritt zu identifizieren, der sich auf die Produktausbeute auswirkt. |
| So werde ich |
| Stellen Sie zuerst Lonza Pharma Biotech vor und dann gehen wir zur Analyse der historischen Daten. |
| Lonza Pharma Biotech wurde erstmals 1897 gefunden und kurz darauf transformiert |
| an den chemischen Hersteller. |
| Heute sind wir einer der weltweit führenden Lieferanten |
| für die Pharma-, Gesundheits- und Biowissenschaftsindustrie. |
| Hier bei Visp sind wir einer der größten Standorte von Lonza |
| und wir sind für F & E, Entwicklung und Fertigung von größter Bedeutung. |
| Wir haben einen neuen Teil des Unternehmens, die Ibex-Lösungen, in denen wir biopharmazeutische Zyklen von der präklinischen bis zur kommerziellen Phase, von Arzneimittelsubstanzen bis zu Arzneimitteln, an einem Ort abschließen können. |
| Sie haben wahrscheinlich kürzlich im Moderna-Impfstoff gegen COVID-19 davon gehört. |
| Aber es ist nicht das einzige Produkt, das wir hier produzieren. Wir produzieren auch kleine Moleküle, Säugetier- und mikrobielle Biopharmazeutika, hochwirksame Wirkstoffe, Peptide und Biokonjugate, einschließlich Antikörper-Wirkstoff-Konjugate. |
| Nachdem Sie ein wenig mehr über Lonza wissen, gehe ich zur Analyse der historischen Daten. |
| Zunächst werde ich Ihnen diesen Prozess vorstellen, bei dem die 80 Chargen ausgeführt werden. |
| Also zuerst der vorgelagerte Teil. Der stromaufwärtige Teil hat also zuerst den Fermentationsteil, wo das Produkt vom Mikroorganismus erzeugt wird. |
| Das Produkt bildet also einen Mikroorganismus. |
| Das... |
| Produkt zu produzieren ... das Produkt, die Mikroorganismen |
| wird aus der DNA hergestellt (???) |
| während der Gärung. Dann haben wir die Zelllyse, bei der wir die Zellmembran stören und das Produkt und alles, was sich in der Zelle befindet, freisetzen dürfen. |
| und haben Zugriff auf dieses Produkt. Dann wird die Trennung. Im Separationsteil entfernen wir die Zellfragmente wie die Zellmembran oder die DNA. |
| Dann kommen wir zum nachgeschalteten Teil, der auf drei verschiedenen Chromatographien basiert und die Reinigung des Produkts ermöglicht. Das Produkt ist also hier in gelb in der |
| unter einem Teil der Folie. Und wir können sehen, dass wir während jedes Chromatographieteils ein bisschen mehr von dem Produkt profilieren können. Am Ende führen wir eine Sterilfiltration des Produkts durch. |
| Ziel war es also, den Gesamtprojektertrag zu steigern. Dazu sammeln wir zunächst die Daten der 80 Chargen und ordnen sie so an, dass wir sie analysieren können. |
| Dann führen wir eine Ertragsanalyse durch. |
| Und dann diskutieren wir das Ergebnis mit der Prozessanalyse. |
| Mit den KMU also die Fachexperten. |
| Dann haben wir gesehen und ... wir sind zur Datenanalyse für den vorgelagerten Teil gegangen und führen diese zur Analyse auf der linken Seite der Folie durch. |
| Dann gehen wir zum stromabwärtigen Teil und konzentrieren uns auf die Chromatographie 1. Am Ende ziehen wir eine Schlussfolgerung aus all dem, was wir in der Analyse sehen und was der Fachexperte anordnet. Und am Ende berechnen wir die Rendite neu. |
| Mal sehen, was ... wie wir unsere Daten organisieren. Deshalb haben wir die Daten auf die Prinzipien der ordentlichen Daten gestützt. |
| Das ist ein großer Teil der ... vor der Analyse, die Zeit braucht, aber es ist wirklich wichtig, saubere Daten zu haben und danach eine effiziente Analyse durchzuführen. Als erstes haben wir also ungefähr die Beobachtungseinheit, die wir zum Beispiel zur Fermentation sagen können. |
| Und dann fügen wir in jede Zeile der ... der Datei jedes Mal einen Stapel ein. |
| Für jede Spalte nehmen wir einen Parameter. Zum Beispiel für die Fermentation, den pH-Wert, die Temperatur, alle |
| Titer (das heißt |
| die Menge des Produkts am Ende). |
| Und dann für jeden Wert, |
| hier entspricht der korrekte Wert aus der Spalte und der Charge. |
| Und mit diesem können wir zu JMP gehen und die Analyse durchführen. |
| Mal sehen, wie wir den Ertrag berechnen. |
| Also berechnen wir zuerst die Ausbeute für jeden Schritt, beginnend bei 100% für die Fermentation |
| und sehen, wie es im Laufe des Prozesses abnimmt. |
| Was wir also beobachten, ist, dass wir beim Fermentationsschritt eine große Variation haben. |
| Und dann haben wir einen Rückgang der Produktmenge |
| im Trennschritt sowie im Chromatographieschritt 1. |
| Und so gehen wir mit diesen Daten zu den Fachexperten |
| und sie sagten uns, dass die komplexe Medienvariabilität den endgültigen Fermentationstiter beeinflusst, also müssen wir diesen Ort erkunden. |
| Dann könnte für die Trennung die gewählte Strategie einen anderen Einfluss auf die Massenverhältnisse haben. |
| Und für die Chromatographie 1 hat die Pooling-Strategie höchstwahrscheinlich einen Einfluss. |
| Dann werden wir sehen, was die Daten sagten. Also schauen wir uns den vorgelagerten Teil an und führen verschiedene Analysen durch. Die erste Analyse war also die multivariate Analyse jeder dieser USP-Prozessstufen. |
| Deshalb konzentrieren wir uns auf die Fermentation, Zelllyse und Trennung. Und sehen Sie alle Parameter, wie sie am Ende mit dem Produkt korrelieren könnten. |
| Wie wir hier bei der Fermentation sehen, hatte die dem Reaktor 1 zugesetzte Menge eine mittlere Korrelation mit einer guten Signifikanzwahrscheinlichkeit. Zur Trennung das endgültige Massenverhältnis. |
| Das Massenverhältnis bei der Zwischentrennung hat beide einen großen Einfluss auf eine signifikante Wahrscheinlichkeit. |
| Sie sehen, dass andere Parameter, wie der anfängliche pH-Wert von Reaktor 2, sehr nahe an der mittleren Korrelationsschwelle liegen |
| und haben eine signifikante Wahrscheinlichkeit. Und wir werden in der nächsten Analyse sehen, ob dieser Parameter vorliegt. |
| Wir haben hier auch nur den Parameter ausgewählt, der wissenschaftlich bedeutsam ist |
| auch für die andere Analyse. |
| Dann gingen wir zu den kleinsten Teilquadraten. Für die partiellen kleinsten Quadrate sehen wir, dass wir für die Fermentation eine positive Korrelation für alle diese Parameter haben. Wir sehen also wieder die Menge an Reator 2, den anfänglichen pH-Wert von Reaktor 2 und die anfängliche Menge an Reaktor 2. |
| Neben einem neuen Parameter ist dies die Haltezeit. |
| Und das sehen wir |
| Die Menge an Reaktor 2 korreliert positiv mit dieser Analyse, die negative mit MVA. |
| Und dies könnte aufgrund der 80 Chargen erklärt werden, bei denen nur ... die Produktion liefen, aber nicht darauf ausgelegt waren, eine Frage der positiven oder negativen Korrelation auf dem Produkt ... auf dem Endprodukt zu beantworten. So |
| Dies könnte in Zukunft in einer anderen Analyse mit einem geeigneten Design geschehen. |
| Mit ??? um noch zu sagen, dass wir einen Einfluss auf das Endprodukt haben. |
| Bei den anderen Parametern in den anderen Schritten des vorgelagerten Teils sehen wir auch, dass die Vorhersage mit den multivariaten Ergebnissen übereinstimmt. |
| Und wir haben auch die Möglichkeit, den Titer zu verbessern. Hier sehen wir mit dem Vorhersageprofiler, dass wir auch optimieren können |
| in der Zukunft und der Projektertrag. |
| Dann testen wir das Produkt ... das Prädiktor-Screening. Und hier haben wir das 10-fache des Prädiktor-Screenings durchgeführt und die fünf Parameter ausgewählt, die immer in den Top 10 zu finden sind. Und hier was wir sehen. Es ist der anfängliche pH-Wert von Reaktor 2, |
| das Massenverhältnis am Ende der Trennung, das Massenverhältnis bei der Zwischentrennung, |
| die anfängliche Menge von Reaktor 2, |
| die Menge an Reaktor 2 und die Menge an Reaktor 1. Wir haben also wieder denselben Parameter, der Auswirkungen zu haben scheint. |
| Also gingen wir zum maschinellen Lernen. |
| Diese Analyse des maschinellen Lernens, XGBoost, ist ein Entscheidungsbaum-Algorithmus für maschinelles Lernen. Und um zu vermeiden, dass dieser Ergebnisparameter nicht Teil ist |
| des... |
| Oben in unserem Parameter enthalten wir einen gefälschten Parameter, der uns eine Art Schwelle für die Wichtigkeit des Parameters gibt. |
| Und alle Parameter, die oberhalb dieser Schwelle erscheinen, wurden als wirkungsvoll angesehen. Die anderen werden als zufällig und unterhalb dieses zufälligen Parameters betrachtet und haben keine oder keine signifikanten Auswirkungen auf das Endprodukt. |
| Und hier können wir sehen, dass die negative Korrelation für Reaktor 1 erscheint. Der pH-Wert von Reaktor 2 und die Anfangsmenge von Reaktor 2 haben eine positive Korrelation. |
| Und für das Massenverhältnis haben wir eine negative Korrelation. Wie ich bereits erklärt habe, war der Unterschied zwischen negativer und positiver Korrelation nicht das Ziel und wurde nicht für dieses Experiment entwickelt. Wir wissen also, dass es sich um eine Auswirkung handelt, aber wir wissen noch nicht, ob es positiv oder negativ ist. |
| Dann gehen wir zum stromabwärtigen Teil, |
| speziell auf die Chromatographie 1. |
| Und hier verwenden wir die neuronale Vorhersagemodellierung. |
| In der normalen Vorhersagemodellierung verwenden wir also die |
| eine andere Fraktion der Chromatographie. In der Grafik rechts sehen wir also, dass Fraktion 8 ... die Hauptfraktion ist. Wo wir also den größten Teil des Produkts gefunden haben, die höchste Reinheit. Und wenn wir dann von den Fraktionen 7-1 abnehmen, haben wir Produkt, aber auch mehr Verunreinigung. |
| und |
| Bisher haben wir den Bruch 4 in unserer Analyse berücksichtigt und möchten sehen, ob wir auch die Fraktionen 3, 2 und 1 einbeziehen können. |
| Und was wir gesehen haben, ist, dass wir durch Erhöhen der Fraktionszahl die Ausbeute erhöhen, aber nur sehr wenige die Reinheit verringern. |
| In der Grafik links sehen wir also, dass wir, wenn wir zur Fraktion 2 gehen, die Reinheit auf weniger als 1% verringern, aber die Ausbeute auf 5% erhöht wurde. Und dann, wenn wir die Fraktion 1 einbeziehen, haben wir eine größere Abnahme der Reinheit, aber es ist etwas mehr als 1%. |
| Mehr als ein Prozent der Reinheit nahm ab und die Ausbeute stieg auf der anderen Seite um etwa 10%. |
| Mit diesem Ergebnis versuchen wir also, alles zusammenzufassen. |
| Bisher haben wir bei der Fermentation ein Endvolumen der Tanks und des Reaktors, die mit den meisten Methoden identifiziert wurden. |
| Der anfängliche pH-Wert des Fermenters wurde auch durch die verschiedenen Analysemethoden und die Variabilität der komplexen Verbindungen durch die Prozessexperten identifiziert. Und um den Effekt der Variabilität der komplexen Verbindung sehen zu können, müssen wir weitere Untersuchungen im Labor durchführen. |
| Dann haben wir zur Trennung das Massenverhältnis, das durch einige Methoden identifiziert wurde, |
| Analyse der Daten, aber auch des Prozesses ... durch die Prozessexperten. |
| Und die Strategie ist sehr interessant. |
| Der Prozessexperte beschließt, es sich anzusehen und einige Tests durchzuführen, um die Ausbeute in der Produktion zu verbessern. |
| Für die Chromatographie 1 wurde die Pooling-Strategie vom Prozessexperten für die neuronale Netzwerkanalyse identifiziert. Und hier |
| Die Methode kann problemlos im Labor und auch in der Produktion implementiert werden. Und mit dieser Methode steigt der Ertrag wirklich stark an. |
| Also berechnen wir mit der Vorhersage neu ... |
| Vorhersageprofiler, wie wir unseren Ertrag der verschiedenen Schritte erhöhen können. Und für die Fermentation konnten wir die Ausbeute auf 16% steigern. |
| Für die Trennung können wir sie auf 5% erhöhen, und für Chromatographie 1 haben wir hier erhöht |
| bis zu 5%. Auf der anderen Folie haben wir bis zu 10% geschrieben, daher versuchen wir, das Worst-Case-Szenario mit bis zu 5% zu sein. Und am Ende werden wir am Ende eine totale Steigerung haben |
| 26%, das ist also eine gute Möglichkeit, unseren Prozess zu verbessern und sich genau auf den Teil zu konzentrieren, in dem wir einen großen Einfluss haben können. Und nur basierend auf den Daten, ohne viel im Labor zu experimentieren, |
| Das ist auch billiger, um diese Analyse mit JMP durchzuführen, da viele Experimente im Labor durchgeführt werden. Am Ende haben wir also viele Gewinne. |
| Vielen Dank an alle, die mir heute zugehört haben, und ein großes Dankeschön an meinen Kollegen. |
| Ludovic, Helge, Lea, Nichola und Sven mit dem ??? dieser Präsentation. |
