扬声器 | 成绩单 |
| 安妮·凯瑟琳·波特曼 | 大家好，今天我将向您展示数据背后的力量。 本演示文稿的理念是，本演示文稿的原理将使我们能够有效地研究 80 多个生产批次的数据。 |
| 基于工艺知识和统计分析，我们能够将产品良率提高 26% 以上。 统计分析还可以识别对产品产量有影响的关键工艺步骤。 |
| 如果我愿意 |
| 首先介绍一下Lonza Pharma Biotech，然后我们将进行历史数据分析。 |
| Lonza Pharma Biotech 于 1897 年首次成立，此后不久进行了转型 |
| 到化学品制造商。 |
| 今天我们是世界领先的供应商之一 |
| 制药、医疗保健和生命科学行业。 |
| 在 Visp，我们是 Lonza 最大的工厂之一 |
| 我们在研发、开发和制造方面最为重要。 |
| 我们是公司的一个新部门，即 Ibex 解决方案，我们能够在一个地点完成从临床前到商业阶段、从原料药到药品的生物制药周期。 |
| 您最近可能在针对 COVID-19 的 Moderna 疫苗中听说过这一点， |
| 但这并不是我们在此生产的唯一产品。 我们还生产小分子、哺乳动物和微生物生物制药、高效 API、肽和生物共轭物，包括抗体-药物共轭物。 |
| 现在您对 Lonza 有了更多的了解，我将进行历史数据分析。 |
| 首先，我将向您展示运行 80 个批次的流程。 |
| 因此，首先是上游部分。 因此，上游部分首先是发酵部分，其中产物由微生物产生。 |
| 所以产品会产生微生物。 |
| 这... |
| 产品生产...产品、微生物 |
| 由 DNA 产生 (???) |
| 发酵过程中。 然后我们进行细胞裂解，扰乱细胞膜并释放产物和细胞中的所有物质。 |
| 并有权使用该产品。 然后就变成了分离。 在分离部分，我们去除细胞碎片，例如细胞膜或DNA。 |
| 然后我们来到下游部分，它基于三种不同的色谱法并允许产物的纯化。 所以产品在这里是黄色的 |
| 幻灯片部分的下方。 我们可以看到，在每个色谱部分中，我们都能够对产品进行更多分析。 最后，我们对产品进行无菌过滤。 |
| 所以我们的目标是提高整个项目的产量，为此，我们首先收集 80 个批次的数据，并以我们可以分析的方式对它们进行排序。 |
| 然后我们进行良率分析。 |
| 然后我们通过过程分析讨论结果。 |
| 有了中小企业，所以有了主题专家。 |
| 然后我们看到......我们进行了上游部分的数据分析，并在幻灯片左侧执行此分析。 |
| 然后我们进入下游部分，重点关注色谱 1。 最后，我们根据我们在分析中看到的所有内容以及主题专家的命令得出结论。 最后，我们重新计算产量。 |
| 让我们看看我们如何组织数据。 因此，我们将数据建立在整洁数据原则的基础上。 |
| 这是分析之前的一个重要部分，这需要时间，但拥有干净的数据并在事后进行有效的分析非常重要。 首先我们有一个观察单元，例如，我们可以说发酵。 |
| 然后在文件的每一行中，我们每次都包含一批。 |
| 对于每一列，我们采用一个参数。 例如，对于发酵，pH、温度、所有 |
| 效价（这意味着 |
| 最后的产品数量）。 |
| 然后，对于每个值， |
| 这里对应于列和批次的正确值。 |
| 有了这个，我们就可以进入 JMP 并进行分析。 |
| 那么让我们看看如何计算收益率。 |
| 因此，首先我们计算每个步骤的产量，从 100% 发酵开始 |
| 并观察其在整个过程中如何减少。 |
| 所以我们观察到发酵步骤有很大的变化。 |
| 然后我们的产品数量减少了 |
| 在分离步骤，以及色谱1步骤。 |
| 因此，我们将这些数据提供给主题专家 |
| 他们告诉我们，复杂的培养基变异性会影响发酵的最终滴度，所以我们必须探索这个点。 |
| 然后，对于分离，选择的策略可能会对质量比产生不同的影响。 |
| 对于色谱法 1，合并策略很可能会产生影响。 |
| 那么，接下来我们就看看数据怎么说。 所以我们看看上游部分并进行不同的分析。 因此，第一个分析是对每个 USP 流程阶段进行多变量分析。 |
| 所以我们专注于发酵、细胞裂解和分离。 并查看所有参数，它们如何与最终的产品相关联。 |
| 因此，在这里，我们看到的发酵情况，添加到反应器 1 的量具有中等相关性，具有良好的显着性概率。 对于分离，最终的质量比。 |
| 中间分离处的质量比对显着概率都有重大影响。 |
| 您会看到其他参数，例如反应器 2 的初始 pH 值非常接近中等相关阈值 |
| 并且有显着的概率。 我们将在接下来的分析中看看这个参数是否有效。 |
| 我们这里也只选择了参数，这个参数是有科学意义的 |
| 也用于其他分析。 |
| 然后我们进行偏最小二乘。 对于偏最小二乘法，我们发现发酵过程中所有这些参数都呈正相关。 因此，我们再次看到反应器 2 的量、反应器 2 的初始 pH 值以及反应器 2 的初始量。 |
| 还有一个新参数，那就是保持时间。 |
| 我们看到 |
| Reactor 2 的量与该分析呈正相关，但与 MVA 呈负相关。 |
| 这是可以解释的，因为 80 个批次只是......正在运行生产，但它们并不是为了回答产品......最终产品的正相关或负相关问题而设计的。 所以 |
| 这可以在未来通过适当设计的另一次分析来完成。 |
| 和 ？？？仍然可以说我们对最终产品有影响。 |
| 对于其他参数，在上游部分的其他步骤中，我们也看到预测与多变量结果相匹配。 |
| 我们还有可能提高滴度。 在这里我们看到预测分析器也可以优化 |
| 未来和项目产量。 |
| 然后我们测试产品……预测因子筛选。 在这里，我们运行了 10 次预测因子筛选，并选择了总是出现在前 10 名中的 5 个参数。 这是我们所看到的。 这是反应器 2 的初始 pH， |
| 分离结束时的质量比、 分离中间时的质量比、 |
| Reactor 2 的初始量， |
| 反应器2的数量和反应器1的数量。 同样，我们有相同的参数似乎会产生影响。 |
| 那么，我们就转向机器学习。 |
| 这种机器学习分析，XGBoost，是一种决策树机器学习算法。 并避免在此结果参数中出现不属于的部分 |
| 的... |
| 在参数的顶部，我们包含一个假参数，它为我们提供了参数重要性的一种阈值。 |
| 所有出现在该阈值之上的参数都被认为有影响。 其他被认为是随机的并且低于该随机参数并且对最终产品没有影响或没有显着影响。 |
| 在这里我们可以看到，Reactor 1 会出现负相关。 反应器 2 的 pH 值和反应器 2 的初始量呈正相关。 |
| 对于质量比，我们存在负相关关系。 同样，正如我之前所解释的，负相关和正相关之间的差异不是目标，也不是为该实验设计的，所以我们知道这是一种影响，但我们还不知道它是正相关还是负相关。 |
| 然后我们就去下游部分， |
| 特别是色谱法1。 |
| 这里我们使用神经预测模型。 |
| 所以在正常的预测建模中我们使用 |
| 色谱的不同部分。 因此，在右侧的图表中，我们看到馏分 8...是主要馏分，因此我们发现大部分产品的纯度最高。 然后从分数 7-1 开始递减，我们得到了产物，但也得到了更多的杂质。 |
| 其他 |
| 到目前为止，我们在分析中考虑了分数 4，我们想看看是否也可以包括分数 3、2 和 1。 |
| 我们看到的是，通过增加馏分数量，我们提高了产量，但纯度几乎没有降低。 |
| 因此，从左图我们可以看到，如果我们转到馏分 2，我们会将纯度降低到 1% 以下，但收率增加到 5%。 然后，当我们包含分数 1 时，纯度会出现较大下降，但略高于 1%。 |
| 纯度下降了百分之一以上，而收率却增加了约百分之十。 |
| 那么，通过这个结果，我们尝试将所有内容总结在一起。 |
| 到目前为止，发酵，我们已经有了罐子和反应器的最终体积，这是通过大多数方法确定的。 |
| 工艺专家还通过不同的分析方法和复杂的化合物变异性确定了发酵罐的初始 pH 值。 为了能够看到复杂化合物变异性的影响，我们需要在实验室进行进一步的研究。 |
| 然后对于分离，我们有质量比，通过一些方法确定， |
| 过程专家不仅对数据进行分析，而且还对过程进行分析。 |
| 而且这个策略非常有趣。 |
| 工艺专家决定对其进行研究并尝试进行一些测试，以便能够提高生产中的良率。 |
| 对于色谱 1，合并策略由神经网络分析过程专家确定。 和这里 |
| 该方法可以在实验室和生产中轻松实施。 而且通过这种方法，产量确实增加了很多。 |
| 那么，我们用预测重新计算...... |
| 预测分析器如何提高不同步骤的产量。 对于发酵，我们能够将产量提高至 16%。 |
| 对于分离，我们可以将其提高到 5%，对于色谱 1，我们在这里提高了 |
| 高达 5%。 在另一张幻灯片中，我们写的是最多 10%，因此我们尝试将最坏的情况设定为最多 5%。 最后，我们将在年底获得总增长 |
| 26%，所以这是改进我们流程并专注于我们可以产生重大影响的部分的好方法。 只是基于数据而没有在实验室做大量实验， |
| 使用 JMP 进行这些分析也比在实验室进行大量实验更便宜。 所以最后我们还是有很多收获的。 |
| 所以，非常感谢大家今天聆听我的演讲，也非常感谢我的同事， |
| Ludovic、Helge、Lea、Nichola 和 Sven 与 ???本次演讲的内容。 |
