haut-parleurs | transcription |
| Anne-Catherine Portman | Bonjour, aujourd'hui je vais vous présenter la puissance derrière les données. Cette présentation est basée sur l'idée qu'un principe de cette présentation nous permettra d'étudier efficacement les données de plus de 80 lots de production. |
| Nous avons pu améliorer le rendement du produit de plus de 26 % sur la base de la connaissance des processus et de l'analyse statistique. L'analyse statistique permet également d'identifier les étapes clés du processus qui ont un impact sur le rendement du produit. |
| Si je veux |
| Présentons d’abord Lonza Pharma Biotech, puis nous passerons à l’analyse des données historiques. |
| Lonza Pharma Biotech a été fondée en 1897 et peu de temps après, elle a été transformée |
| au fabricant de produits chimiques. |
| Aujourd'hui, nous sommes l'un des principaux fournisseurs mondiaux |
| à l'industrie pharmaceutique, de la santé et des sciences de la vie. |
| Chez Visp, nous sommes l'un des plus grands chantiers de Lonza |
| et nous sommes les plus importants pour la R&D, le développement et la fabrication. |
| Nous le sommes, nous avons une nouvelle partie de l'entreprise, les solutions Ibex, où nous sommes en mesure de compléter les cycles biopharmaceutiques du stade préclinique au stade commercial, des substances médicamenteuses au produit médicamenteux, tout cela en un seul endroit. |
| Vous en avez probablement entendu parler dernièrement à propos du vaccin Moderna contre le COVID-19, |
| mais ce n'est pas le seul produit que nous produisons ici. Nous produisons également de petites molécules, des produits biopharmaceutiques pour mammifères et microbiens, des API très puissants, des peptides et des bioconjugués, notamment des conjugués anticorps-médicament. |
| Maintenant que vous en savez un peu plus sur Lonza, je vais passer à l'analyse des données historiques. |
| Alors, tout d’abord, je vais vous présenter ce procédé sur lequel sont exécutés les 80 lots. |
| Donc, d’abord la partie amont. Ainsi, la partie amont comprend d'abord la partie fermentation, où le produit est généré par le micro-organisme. |
| Le produit constitue donc un micro-organisme. |
| Le... |
| produit à fabriquer...le produit, les micro-organismes |
| est produit (???) à partir de l'ADN |
| pendant la fermentation. Ensuite, nous avons la lyse cellulaire où nous perturbons la membrane cellulaire et permettons de libérer le produit et tout ce qui se trouve dans la cellule. |
| et avoir accès à ce produit. Devenez alors la séparation. Dans la partie séparation, nous retirons les fragments cellulaires, tels que la membrane cellulaire ou l'ADN. |
| On arrive ensuite à la partie aval, qui s'appuie sur trois chromatographies différentes et permet la purification du produit. Le produit est donc ici en jaune dans le |
| sous une partie de la diapositive. Et on voit qu’à chacune des parties de chromatographie, on arrive à profiler un peu plus le produit. A la fin, nous effectuons une filtration stérile du produit. |
| L'objectif était donc d'augmenter le rendement global du projet, et pour ce faire, nous collectons d'abord les données des 80 lots et les classons de manière à pouvoir les analyser. |
| Ensuite, nous effectuons une analyse de rendement. |
| Et puis nous discutons du résultat avec l’analyse du processus. |
| Avec les PME, donc les experts en la matière. |
| Ensuite, nous avons vu et... nous sommes passés à l'analyse des données pour la partie amont et nous effectuons cela pour l'analyse à gauche de la diapositive. |
| Ensuite on passe à la partie aval et on se concentre sur la Chromatographie 1. À la fin, nous tirons une conclusion à partir de tout ce que nous voyons dans l'analyse et de ce que l'expert en la matière ordonne. Et à la fin, on recalcule le rendement. |
| Voyons quoi... comment nous organisons nos données. Nous avons donc basé les données sur les principes des données ordonnées. |
| C'est une grande partie de... avant l'analyse, ce qui prend du temps, mais il est vraiment important d'avoir des données claires et de faire une analyse efficace par la suite. Nous avons donc d'abord environ, c'est-à-dire l'unité d'observation, par exemple, nous pouvons dire à la fermentation. |
| Et puis sur chaque ligne du... du fichier nous incluons un lot à chaque fois. |
| Pour chaque colonne, on prend un paramètre. Par exemple, pour la fermentation, le pH, la température, tous les |
| titre (c'est-à-dire |
| la quantité du produit à la fin). |
| Et puis, pour chaque valeur, |
| correspond ici à la valeur correcte de la colonne et du lot. |
| Et avec celui-ci, nous pouvons accéder à JMP et effectuer l'analyse. |
| Voyons donc comment nous calculons le rendement. |
| Nous calculons donc d'abord le rendement pour chaque étape, en commençant à 100 % pour la fermentation. |
| et voyez comment il diminue au cours du processus. |
| Donc ce qu’on observe, c’est qu’on a une grande variation au niveau de l’étape de fermentation. |
| Et puis on a une diminution de la quantité dans le produit |
| à l'étape de séparation, ainsi qu'à l'étape de chromatographie 1. |
| Nous transmettons donc ces données aux experts en la matière. |
| et ils nous ont dit que la variabilité complexe des milieux avait un impact sur le titre final de la fermentation, nous devons donc explorer cet endroit. |
| Ensuite, pour la séparation, la stratégie choisie pourrait avoir un impact différent sur les rapports de masse. |
| Et pour la chromatographie 1, la stratégie de pooling a très probablement un impact. |
| Nous verrons donc ce que disent les données. Nous regardons donc la partie amont et effectuons différentes analyses. La première analyse a donc été l’analyse multivariée de chacune de ces étapes du processus USP. |
| Nous nous concentrons donc sur la fermentation, la lyse cellulaire et la séparation. Et voyez tous les paramètres, comment ils pourraient être corrélés avec le produit final. |
| Donc ici, ce que nous voyons dans la fermentation, la quantité ajoutée au réacteur 1 avait une corrélation moyenne avec une bonne probabilité de signification. Pour la séparation, le rapport massique final. |
| Le rapport de masse à la séparation intermédiaire a à la fois un impact majeur sur une probabilité significative. |
| Vous voyez que d'autres paramètres, comme le pH initial du réacteur 2, sont très proches du seuil de corrélation du milieu. |
| et ont une probabilité significative. Et nous verrons si ce paramètre est dans la prochaine analyse. |
| Nous avons également sélectionné ici uniquement le paramètre qui a une signification scientifique |
| pour l'autre analyse également. |
| Ensuite nous sommes passés aux moindres carrés partiels. Pour les moindres carrés partiels, on voit que l'on a pour la fermentation une corrélation positive pour tous ces paramètres. Encore une fois, nous voyons la quantité du réacteur 2, le pH initial du réacteur 2 et la quantité initiale du réacteur 2. |
| Ainsi qu'un nouveau paramètre, c'est le temps de maintien. |
| Et on voit ça |
| la quantité du Réacteur 2 a une corrélation positive avec cette analyse, mais négative avec la MVA. |
| Et cela pourrait s'expliquer, à cause des 80 lots par lesquels juste... qui faisaient tourner la production, mais ils n'étaient pas conçus pour répondre à une question de corrélation positive ou négative sur le produit... sur le produit final. Donc |
| cela pourrait être fait à l’avenir, dans une autre analyse avec une conception appropriée. |
| Avec ??? pour dire quand même que nous avons un impact sur le produit final. |
| Pour les autres paramètres, aux autres étapes de la partie amont, on voit également que la prédiction correspond aux résultats multivariés. |
| Et nous avons également la possibilité d'améliorer le titre. Nous voyons ici avec le profileur de prédiction que nous pouvons également optimiser |
| dans le futur et le rendement du projet. |
| Ensuite, nous testons le produit... le dépistage des prédicteurs. Et ici, nous avons effectué 10 fois le filtrage des prédicteurs et les cinq paramètres qui se trouveront toujours dans le top 10 ont été sélectionnés. Et voici ce que nous voyons. C'est le pH initial du réacteur 2, |
| le rapport massique en fin de séparation, le rapport massique en séparation intermédiaire, |
| la quantité initiale du Réacteur 2, |
| la quantité du réacteur 2, et la quantité du réacteur 1. Encore une fois, nous avons le même paramètre qui semble avoir un impact. |
| Nous sommes donc passés à l’apprentissage automatique. |
| Cette analyse d'apprentissage automatique, XGBoost, est un algorithme d'apprentissage automatique d'arbre de décision. Et pour éviter d'avoir dans ce résultat un paramètre qui n'en fait pas partie |
| de la... |
| En haut de notre paramètre, nous incluons un faux paramètre, qui nous donne une sorte de seuil dans l'importance du paramètre. |
| Et tous les paramètres qui apparaissent au-dessus de ce seuil ont été considérés comme ayant un impact. Les autres sont considérés comme aléatoires et en dessous de ce paramètre aléatoire et n'ont pas d'impact ou pas d'impact significatif sur le produit final. |
| Et ici, nous pouvons voir que la corrélation négative apparaîtra pour le réacteur 1. Le pH du réacteur 2 et la quantité initiale du réacteur 2, nous avons une corrélation positive. |
| Et pour le rapport de masse, nous avons une corrélation négative. Encore une fois, comme je l'ai expliqué précédemment, la différence entre une corrélation négative et positive n'était pas l'objectif et n'était pas conçue pour cette expérience, nous savons donc que c'est un impact, mais nous ne savons pas encore s'il est positif ou négatif. |
| Ensuite nous passerons à la partie aval, |
| spécifiquement sur la Chromatographie 1. |
| Et ici, nous utilisons la modélisation prédictive neuronale. |
| Ainsi, dans la modélisation prédictive normale, nous utilisons le |
| une fraction différente de la chromatographie. Donc sur le graphique de droite, nous voyons que la fraction 8 a... est la fraction principale, donc là où nous avons trouvé la majeure partie du produit, la plus haute pureté. Et puis en diminuant à partir des Fractions 7-1, on a du produit, mais aussi plus d'impureté. |
| autre |
| Jusqu’à présent, nous tenions compte de la Fraction 4 dans notre analyse et nous aimerions voir si nous pouvons également inclure les Fractions 3, 2 et 1. |
| Et ce que nous avons vu, c'est qu'en augmentant le nombre de fractions, on augmente le rendement mais on diminue très peu la pureté. |
| Donc le graphique de gauche, on voit que si on passe à la Fraction 2, on diminue la pureté à moins de 1% mais le rendement a été augmenté à 5%. Et puis, quand on inclut la Fraction 1, là on a une diminution plus importante de la pureté mais c'est un peu plus de 1%. |
| La pureté diminue de plus d'un pour cent et le rendement augmente d'environ 10 %. |
| Alors, avec ce résultat, nous essayons de tout résumer ensemble. |
| Jusqu'à présent, pour la fermentation, nous disposons d'un volume final des cuves et du réacteur, qui ont été identifiés par la plupart des méthodes. |
| Le pH initial du fermenteur a également été identifié par les différentes méthodes d'analyse et la variabilité complexe des composés par les experts en procédés. Et pour pouvoir observer l’effet de la variabilité complexe du composé, nous aurons besoin d’investigations plus approfondies en laboratoire. |
| Ensuite, pour la séparation, nous avons le rapport de masse, qui a été identifié par certaines méthodes, |
| analyse des données mais aussi du processus... par les experts du processus. |
| Et la stratégie est très intéressante. |
| L'expert en processus décide de l'examiner et d'essayer de faire quelques tests pour pouvoir améliorer le rendement de la production. |
| Pour la Chromatographie 1, la stratégie de pooling a été identifiée par l'expert procédé sur l'analyse du réseau neuronal. Et ici |
| le procédé peut être facilement mis en œuvre en laboratoire et également en production. Et le rendement augmente vraiment beaucoup avec cette méthode. |
| Alors, on recalcule avec la prédiction... |
| profileur de prédiction comment nous pouvons augmenter notre rendement des différentes étapes. Et pour la fermentation, nous avons pu augmenter le rendement jusqu'à 16 %. |
| Pour la séparation, nous pouvons l'augmenter jusqu'à 5%, et pour la Chromatographie 1, nous avons ici augmenté |
| jusqu'à 5%. Sur l'autre diapositive, nous avons écrit jusqu'à 10 %, nous essayons donc d'utiliser le pire des cas pour dire jusqu'à 5 %. Et, au final, nous aurons une augmentation totale à la fin de |
| 26 %, c'est donc un bon moyen d'améliorer notre processus et de nous concentrer précisément sur la partie où nous pouvons avoir un impact important. Et simplement en me basant sur les données, sans faire beaucoup d'expériences en laboratoire, |
| il est également moins coûteux de faire ces analyses avec JMP que de faire de nombreuses expériences en laboratoire. Nous avons donc beaucoup de gains à la fin. |
| Alors, merci beaucoup à vous tous de m'avoir écouté aujourd'hui, et aussi un grand merci à mon collègue, |
| Ludovic, Helge, Lea, Nichola et Sven avec le ??? de cette présentation. |
