Conférencier | Transcription |
| Anne-Catherine Portmann | Bonjour, aujourd'hui, je vais vous présenter la puissance des données. Cette présentation est basée sur l'idée qu'un principe de cette présentation nous permettra d'étudier efficacement les données de plus de 80 lots de production. |
| Nous avons pu améliorer le rendement du produit de plus de 26% sur la base de la connaissance du processus et de l'analyse statistique. L'analyse statistique permet également d'identifier l'étape clé du processus qui a un impact sur le rendement du produit. |
| Donc je vais |
| présenter d'abord Lonza Pharma Biotech, puis nous passerons à l'analyse des données historiques. |
| Lonza Pharma Biotech a été découvert pour la première fois en 1897 et peu de temps après, il a été transformé |
| au fabricant de produits chimiques. |
| Aujourd'hui, nous sommes l'un des principaux fournisseurs mondiaux |
| à l'industrie pharmaceutique, de la santé et des sciences de la vie. |
| Ici à Visp, nous sommes l'un des plus grands sites de Lonza |
| et nous sommes les plus importants pour la R&D, le développement et la fabrication. |
| Nous sommes, nous avons une nouvelle partie de la société, les solutions Ibex, où nous sommes en mesure de compléter les cycles biopharmaceutiques du stade préclinique au stade commercial, des substances médicamenteuses au produit pharmaceutique, tout cela en un seul endroit. |
| Vous en avez probablement entendu parler récemment dans le vaccin Moderna contre le COVID-19, |
| mais ce n'est pas le seul produit que nous produisons ici. Nous produisons également de petites molécules, des produits biopharmaceutiques pour mammifères et microbiens, des API hautement puissants, des peptides et des bioconjugués, y compris des conjugués anticorps-médicament. |
| Maintenant que vous en savez un peu plus sur Lonza, je vais passer à l'analyse des données historiques. |
| Alors, tout d'abord, je vais vous présenter ce processus sur lequel sont exécutés les 80 lots. |
| Alors, d'abord la partie amont. Ainsi, la partie amont a d'abord la partie fermentation, où le produit est généré par le micro-organisme. |
| Ainsi, le produit fait un micro-organisme. |
| Le... |
| produit à fabriquer ... le produit, les microorganismes |
| est produit (???) à partir de l'ADN |
| pendant la fermentation. Ensuite, nous avons la lyse cellulaire où nous perturbons la membrane cellulaire et permettons de libérer le produit et tout ce qui se trouve dans la cellule. |
| et avoir accès à ce produit. Alors devenez la séparation. Dans la partie séparation, nous retirons les fragments cellulaires, tels que la membrane cellulaire ou l'ADN. |
| Puis on arrive à la partie aval, qui repose sur trois chromatographies différentes et permet la purification du produit. Donc le produit est ici en jaune dans le |
| sous une partie de la diapositive. Et nous pouvons voir que lors de chacune des étapes de chromatographie, nous sommes en mesure de profiler un peu plus le produit. A la fin, nous effectuons une filtration stérile du produit. |
| L'objectif était donc d'augmenter le rendement global du projet, et pour ce faire, nous collectons d'abord les données des 80 lots et les ordonnons de manière à pouvoir les analyser. |
| Ensuite, nous effectuons une analyse de rendement. |
| Et puis nous discutons du résultat avec l'analyse du processus. |
| Avec les PME, donc les experts en la matière. |
| Ensuite, nous avons vu et ... nous sommes allés à l'analyse des données pour la partie amont et nous effectuons cela pour analyse sur la gauche de la diapositive. |
| Ensuite, nous passons à la partie aval et nous nous concentrons sur la chromatographie 1. À la fin, nous tirons une conclusion de tout ce que nous voyons dans le ... dans l'analyse et de ce que l'expert en la matière ordonne. Et à la fin, nous recalculons le rendement. |
| Voyons quoi ... comment nous organisons nos données. Nous avons donc basé les données sur les principes des données ordonnées. |
| C'est une grande partie du ... avant l'analyse, ce qui prend du temps, mais il est vraiment important d'avoir des données propres et de faire une analyse efficace par la suite. Donc d'abord, nous avons environ, c'est-à-dire l'unité d'observation, par exemple, nous pouvons dire à la fermentation. |
| Et puis sur chaque ligne du ... du fichier, nous incluons un lot à chaque fois. |
| Pour chaque colonne, nous prenons un paramètre. Par exemple, pour la fermentation, le pH, la température, tous les |
| titre (cela signifie |
| le montant du produit à la fin). |
| Et puis, pour chaque valeur, |
| correspond ici la valeur correcte de la colonne et du lot. |
| Et avec celui-ci, nous pouvons aller à JMP et effectuer l'analyse. |
| Voyons donc comment nous calculons le rendement. |
| Donc, nous calculons d'abord le rendement pour chaque étape, en commençant à 100% pour la fermentation |
| et voyez comment il diminue tout au long du processus. |
| Donc ce que nous observons, c'est que nous avons une grande variation à l'étape de fermentation. |
| Et puis nous avons une diminution de la quantité de produit |
| à l'étape de séparation, ainsi qu'à l'étape de chromatographie 1. |
| Et donc nous allons avec ces données aux experts en la matière |
| et ils nous ont dit que la variabilité complexe des milieux avait un impact sur le titre final de la fermentation, nous devons donc explorer cet endroit. |
| Ensuite, pour la séparation, la stratégie choisie pourrait avoir un impact différent sur les rapports de masse. |
| Et pour la chromatographie 1, la stratégie de mutualisation a très probablement un impact. |
| Alors, nous verrons ce que disent les données. Nous regardons donc la partie amont et effectuons différentes analyses. La première analyse a donc été l'analyse multivariée de chacune de ces étapes du processus USP. |
| Nous nous concentrons donc sur la fermentation, la lyse cellulaire et la séparation. Et voyez tous les paramètres, comment ils pourraient être corrélés avec le produit à la fin. |
| Donc ici, ce que nous voyons la fermentation, la quantité ajoutée au réacteur 1 avait une corrélation moyenne avec une bonne probabilité de signification. Pour la séparation, le rapport de masse final. |
| Le rapport de masse à la séparation intermédiaire a tous deux un impact majeur sur une probabilité significative. |
| Vous voyez que d'autres paramètres, comme le pH initial du réacteur 2 est très proche du seuil de corrélation du milieu |
| et ont une probabilité significative. Et nous verrons si ce paramètre dans la prochaine analyse. |
| Nous n'avons également sélectionné ici que le paramètre, qui est scientifiquement significatif |
| pour l'autre analyse également. |
| Ensuite, nous sommes allés aux moindres carrés partiels. Pour les moindres carrés partiels, nous voyons que nous avons pour la fermentation une corrélation positive pour tous ces paramètres. Nous voyons donc à nouveau la quantité de Reator 2, le pH initial du Reactor 2 et la quantité initiale de Reactor 2. |
| En plus d'un nouveau paramètre, c'est le temps de maintien. |
| Et on voit ça |
| la quantité de Reactor 2 a une corrélation positive avec cette analyse, mais négative avec MVA. |
| Et cela pourrait s'expliquer, à cause des 80 lots dont juste ... qui dirigeaient la production, mais ils n'étaient pas conçus pour répondre à une question de corrélation positive ou négative sur le produit ... sur le produit final. Alors |
| cela pourrait être fait à l'avenir, dans une autre analyse avec une conception appropriée. |
| Avec ??? pour dire encore que nous avons un impact sur le produit final. |
| Pour les autres paramètres, aux autres étapes de la partie amont, on voit aussi que la prédiction correspond aux résultats multivariés. |
| Et nous avons également la possibilité d'améliorer le titre. Ici, nous voyons avec le profileur de prédiction que nous pouvons également optimiser |
| dans le futur et le rendement du projet. |
| Ensuite, nous testons le produit ... le dépistage des prédicteurs. Et ici, nous avons exécuté 10 fois le dépistage des prédicteurs et les cinq paramètres qui seront toujours trouvés dans le top 10 ont été sélectionnés. Et voici ce que nous voyons. C'est le pH initial du Reactor 2, |
| le rapport massique à la fin de la séparation, le rapport massique à la séparation intermédiaire, |
| la quantité initiale de Reactor 2, |
| la quantité de réacteur 2 et la quantité de réacteur 1. Encore une fois, nous avons le même paramètre qui semble avoir un impact. |
| Alors, nous sommes allés à l'apprentissage automatique. |
| Cette analyse d'apprentissage automatique, XGBoost, est un algorithme d'apprentissage automatique d'arbre de décision. Et pour éviter d'avoir dans ce paramètre de résultat qui ne fait pas partie |
| de la... |
| du haut de notre paramètre, nous incluons un faux paramètre, qui nous donne une sorte de seuil dans l'importance du paramètre. |
| Et tous les paramètres qui apparaissent au-dessus de ce seuil ont été considérés comme ayant un impact. Les autres sont considérés comme aléatoires et inférieurs à ce paramètre aléatoire et n'ont pas d'impact ou pas d'impact significatif sur le sur le produit final. |
| Et ici, nous pouvons voir que la corrélation négative apparaîtra pour le réacteur 1. Le pH du réacteur 2 et la quantité initiale de réacteur 2, nous avons une corrélation positive. |
| Et pour le rapport de masse, nous avons une corrélation négative. Encore une fois, comme je l'ai expliqué précédemment, la différence entre la corrélation négative et positive n'était pas le but et n'a pas été conçue pour cette expérience, nous savons donc que c'est un impact, mais nous ne savons pas encore si c'est positif ou négatif. |
| Ensuite, nous irons à la partie aval, |
| spécifiquement sur la chromatographie 1. |
| Et ici, nous utilisons la modélisation prédictive neuronale. |
| Donc, dans la modélisation prédictive normale, nous utilisons le |
| une fraction différente de la chromatographie. Donc, sur le graphique de droite, nous voyons que la fraction 8 a ... est la fraction principale, donc là où nous avons trouvé la plupart du produit, la pureté la plus élevée. Et puis en diminuant des Fractions 7-1, on a du produit, mais aussi plus d'impureté. |
| et |
| Jusqu'à présent, nous prenions en compte la Fraction 4 dans notre analyse et nous aimerions voir si nous pouvons inclure également les Fractions 3, 2 et 1. |
| Et ce qu'on a vu, c'est qu'en augmentant le nombre de fraction, on augmente le rendement mais on diminue très peu la pureté. |
| Ainsi le graphique de gauche, on voit que si on passe à la Fraction 2, on diminue la pureté à moins de 1% mais le rendement est augmenté à 5%. Et puis, lorsque nous incluons la Fraction 1, nous avons une plus grande diminution de la pureté mais c'est un peu plus de 1%. |
| Plus d'un pour cent de la pureté diminue et le rendement est dans l'autre côté une augmentation d'environ 10%. |
| Alors, avec ce résultat, nous essayons de tout résumer ensemble. |
| Jusqu'à présent, fermentation, nous avons un volume final des cuves et du réacteur, qui ont été identifiés par la plupart des méthodes. |
| Le pH initial du fermenteur a également été identifié par les différentes méthodes d'analyse et la variabilité complexe des composés par les experts en procédés. Et pour être en mesure de voir l'effet de la variabilité complexe des composés, nous aurons besoin d'une enquête plus approfondie en laboratoire. |
| Ensuite, pour la séparation, nous avons le rapport de masse, qui a été identifié par certaines méthodes, |
| analyse des données mais aussi du process ... par les experts process. |
| Et la stratégie est très intéressante. |
| L'expert procédé décide de l'examiner et essaie de faire quelques tests pour pouvoir améliorer le rendement de la production. |
| Pour la Chromatographie 1, la stratégie de mise en commun a été identifiée par l'expert processus sur l'analyse des réseaux de neurones. Et ici |
| la méthode peut être facilement mise en œuvre en laboratoire et également en production. Et le rendement augmente vraiment beaucoup avec cette méthode. |
| Donc, alors, nous recalculons avec la prédiction ... |
| profileur de prédiction comment nous pouvons augmenter notre rendement des différentes étapes. Et pour la fermentation, nous avons pu augmenter le rendement jusqu'à 16%. |
| Pour la séparation, nous pouvons l'augmenter jusqu'à 5%, et pour la chromatographie 1, ici nous avons soulevé |
| jusqu'à 5%. Dans l'autre diapositive, nous avons écrit jusqu'à 10%, nous essayons donc d'être le pire des cas pour dire jusqu'à 5%. Et, à la fin, nous aurons une augmentation totale à la fin de |
| 26%, c'est donc un bon moyen d'améliorer notre processus et de nous concentrer exactement sur la partie où nous pouvons avoir un impact important. Et juste sur la base des données sans faire beaucoup d'expériences en laboratoire, |
| c'est aussi moins cher de faire ces analyses avec JMP que de faire beaucoup d'expériences en laboratoire. Nous avons donc beaucoup de gains à la fin. |
| Alors, merci beaucoup à vous tous de m'écouter aujourd'hui, et aussi un grand merci à mon collègue, |
| Ludovic, Helge, Lea, Nichola et Sven avec le ??? de cette présentation. |
