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Évitez de perdre du temps à enquêter sur de faux effets (2021-EU-30MP-771)

Niveau : Intermédiaire

José Gonçalves, scientifique en amont, département R&D des procédés, Oxford Biomedica
Rebecca Clarke, scientifique principale en amont, département R&D sur les procédés, Oxford Biomedica
George Pamenter, scientifique en R&D sur les processus en aval, Oxford Biomedica
Thomas Chippendale, scientifique principal en amont, département R&D sur les procédés, Oxford Biomedica

Une croissance significative de la génération de données de bioprocédés de culture cellulaire a été observée chez Oxford Biomedica ces dernières années. Cette augmentation de la collecte de données n'est pas seulement motivée par des études intensives de développement et de caractérisation de processus, mais également par l'intégration de systèmes de production à haut débit. Tout au long d'un processus de culture cellulaire, de nombreux paramètres de processus en ligne et hors ligne sont enregistrés. Cependant, en raison de la complexité des systèmes biologiques, l'un des principaux défis est l'identification des facteurs authentiques qui peuvent influencer les performances du processus ou le rendement du produit. La validation de retenue est souvent utilisée pour éviter le surajustement et empêcher l'inclusion de termes non authentiques dans un modèle, mais l'utilisation d'une seule colonne de validation peut ne pas être efficace pour prédire le meilleur modèle. Cette présentation montrera comment le réajustement des modèles à l'aide de plusieurs colonnes de validation peut permettre l'identification du modèle le plus simple et le plus fréquent. Les données de 67 cycles de production de bioréacteurs contenant 20 prédicteurs candidats ont été utilisées pour l'analyse. La fonction de simulation de JMP® Pro a été utilisée pour générer aléatoirement 100 colonnes de validation.

Transcription générée automatiquement...

Conférencier	Transcription
Rébecca Clarke	Ok, bonjour à tous, je m'appelle Rebecca et je suis rejoint aujourd'hui par Jose et George et aujourd'hui nous allons vous parler de la façon dont nous utilisons les méthodes de validation JMP Pro pour nous aider à arrêter de perdre du temps à enquêter sur de faux effets.
	Alors tout d'abord, je vais nous présenter en tant qu'entreprise et ce que nous faisons. Nous travaillons pour Oxford Biomedica.
	Nous sommes des pionniers dans le domaine de la thérapie génique et cellulaire et nous occupons une position de leader dans la recherche, le développement et le biotraitement des vecteurs lentiviraux.
	Nous avons donc plus de 20 ans d'expérience dans le domaine. Nous avons été la première entreprise à traiter les humains avec une thérapie basée sur un vecteur lentiviral (?).
	Les partenaires locaux avec lesquels nous travaillons sont répertoriés ici en bas à droite. Nous travaillons donc avec Novartis, Sonofi, Boehringer Ingelheim et Orchard Therapeutics et certaines des conditions que nous traitons comprennent le cancer, les troubles du système nerveux central et la fibrose kystique, pour n'en nommer que quelques-uns.
	L’année dernière, Oxford Biomedia a également rejoint la lutte contre le COVID-19 en adhérant au consortium britannique pour les vaccins.
	Le consortium était dirigé par l’Institut Jenner de l’Université d’Oxford et son objectif était de développer rapidement un candidat vaccin contre la COVID-19.
	En rejoignant ce consortium, Oxford Biomedica a permis la fabrication à grande échelle du vaccin en permettant au consortium d'accéder à nos suites de pointe. Nous avons ensuite signé un accord d'approvisionnement clinique et commercial avec AstraZeneca.
	Et, avec cet accord, nous avons accepté de fournir le vaccin COVID d'AstraZeneca s'il s'avère efficace lors des essais cliniques. Et comme vous le savez tous, j'en suis sûr, le vaccin a effectivement été efficace et Oxford Biologica continue de fabriquer le vaccin COVID-19 à ce jour.
	Je voudrais également présenter brièvement les processus que nous utilisons ici et chez OXB.
	Un bioprocédé est donc un procédé qui utilise une cellule vivante ou ses composants pour obtenir un produit souhaité, donc un procédé bien connu
	Un exemple d’un tel processus serait la fermentation des boissons alcoolisées.
	Au cours de ce processus, la levure est le composant vivant et la levure ainsi que tous les autres ingrédients nécessaires au brassage de la bière sont placés dans un bioréacteur et la levure déclenche une réaction chimique appelée fermentation. Au cours de la fermentation, le glucose est transformé en éthanol.
	Et puis, une fois cette réaction de fermentation terminée, le contenu du bioréacteur est récolté et purifié par filtration et il nous reste alors le produit final qui est la bière.
	Le processus que nous utilisons ici à Oxford Biomedica est similaire à la fermentation. Les composants vivants de notre processus sont
	cultures cellulaires, donc avec les bioréacteurs, nous mettons dans les cultures cellulaires et aussi les autres composants nécessaires pour fabriquer les facteurs lentiviraux.
	À la fin de ce processus de production, le contenu du bioréacteur est transmis au traitement en aval, où le produit est purifié, puis mis en bouteille et expédié pour être utilisé par les patients.
	Cette diapositive montre simplement le cycle de vie du développement d'un médicament. Sur le côté gauche, tout en bas, se trouve la phase de recherche.
	C’est donc à ce stade que nous identifions les gènes ou les protéines cibles qui sont importants dans les mécanismes de la maladie.
	Nous développons également des médicaments contre ces cibles et nous démontrons si le médicament réussit à cibler la maladie.
	Et puis, à la toute fin du cycle de vie, nous avons la fabrication commerciale, où le médicament est fabriqué et mis en bouteille pour être utilisé chez les patients.
	Notre groupe, le groupe Process, Recherche et Développement, se situe entre ces deux étapes. Notre mission est de concevoir, d'optimiser et de faire évoluer le processus de production.
	et faire passer le produit pharmaceutique du laboratoire de recherche à la fabrication. Certains des procédés que nous utilisons incluent des flacons d'agitation à petite échelle et nous travaillons jusqu'aux bioréacteurs de 50 litres.
	Comme vous pouvez l’imaginer, nous générons beaucoup de données au cours de notre travail et les bioréacteurs ont de nombreux paramètres d’entrée que nous devons surveiller et optimiser.
	Avec le volume considérable des données que nous générons, il est assez difficile de discerner sur quels paramètres nous devons nous concentrer lors de notre optimisation.
	Et juste à cause du grand nombre de paramètres avec lesquels nous devons travailler, il n’est pas commercialement viable pour nous d’optimiser chacun d’eux individuellement, donc à ce stade, nous nous tournons vers la modélisation statistique.
	Et nous utilisons les modèles pour essayer de réduire la liste des paramètres potentiels que nous devrions optimiser.
	Ainsi, même si ces modèles sont utiles, nous générons beaucoup de bruit aléatoire au cours de notre travail, et cela est dû à la nature vivante du traitement biologique, de sorte qu'aucune culture n'est identique.
	Ce bruit aléatoire est donc évidemment intégré dans nos modèles statistiques et cela peut nous amener à perdre du temps à examiner des effets non réels lors de nos expériences d’optimisation.
	C'est donc dans cet esprit que nous avons envisagé d'utiliser JMP Pro, en particulier les fonctionnalités de validation,
	ce qui, espérons-le, nous aidera à affiner davantage la liste des paramètres que nous examinerons, à supprimer les effets non réels des modèles et également
	pour éviter que nous ne surajustions également nos modèles. Je vais donc maintenant céder la parole à José qui va vous expliquer toute la méthode de validation des données.
José Gonçalves	Bon, je m'appelle José et je vais parler de toute la méthode d'optimisation, donc c'est une méthode, c'est un outil de modélisation disponible uniquement sur JMP Pro. Nous étions intéressés d'explorer comment l'utiliser... à quel point cela pourrait être utile chez OXB pour...
	J'ai vu à quel point cela pouvait être utile
	à OXB pour la modélisation des données de bioprocédés. Comme Rebecca le disait,
	nous utilisons ces réacteurs steritank (?) dans notre processus et nous cultivons essentiellement des cellules dans ces bioréacteurs et nous produisons ces vecteurs viraux, qui sont nos
	produit principal. C'est ce que nous voulons maximiser et que nous voulons modéliser, c'est donc vraiment notre variable de réponse.
	Les bioréacteurs nécessitent de nombreuses entrées de contrôle et produisent beaucoup de données au cours d'un processus de production. Il est donc important de disposer d'un outil permettant de déterminer quelles entrées et sorties méritent d'être étudiées.
	Cela nous serait d'une grande utilité. Cela nous permettrait de gagner du temps, de libérer des ressources et d'adopter une approche plus ciblée pour traiter les enquêtes.
	Donc, avant de nous lancer dans la construction du modèle, nous avons d’abord dû collecter autant de données que possible à partir de lots historiques.
	Ainsi, ces données nous donnent des indications sur le déroulement de notre processus de production et toute anomalie dans les données pourrait indiquer un effet néfaste sur nos titres de vecteurs. Donc, ici, sur le côté gauche, vous pouvez voir que
	nous avons collecté les données de 20 variables, malheureusement, nous n'avons pas pu afficher les noms réels des variables et nous avons dû anonymiser les données.
	Nous les listons donc ici de X1 à X20 et comme notre processus est un processus assez dynamique, nous ne pouvons pas nous attendre à un degré de colinéarité entre les prédicteurs.
	en résumé, nous disposons d'un ensemble de données contenant 20 variables ou 20 prédicteurs candidats à notre modèle, et nous avons collecté les données de 67 lots historiques.
	Donc, comme cela faisait partie de l'essai de JMP Pro, nous avons pensé que ce serait une bonne chose de commencer par utiliser le JMP standard pour construire le modèle, puis de l'utiliser comme comparaison avec un autre modèle construit à l'aide de la méthode de formulation de maintien.
	Ici, pour construire le modèle sans la méthode de validation, nous utilisons la plateforme de modélisation standard sur JMP et
	nous avons choisi ici le modèle de surface de réponse car nous voulions permettre à tous les effets principaux, termes d'interaction et termes carrés d'entrer dans le modèle. Et ici, dans la personnalité, nous avons choisi de faire une progression par étapes. Donc ici, sur le côté droit,
	nous avons le panneau de contrôle de régression par étapes et nous utilisons la règle d'arrêt comme seuil de valeur P, donc les paramètres restants, nous les avons laissés par défaut.
	Et puis, après avoir exécuté la régression par étapes, c’est le modèle final qui a été généré.
	Donc, ici, vous pouvez voir que nous avons huit termes dans le modèle et que sept d'entre eux sont réellement significatifs. Je voudrais donc attirer votre attention sur ces trois premiers facteurs ici, car ils sont très significatifs dans notre modèle, et ils seront
	très important dans quelques diapositives lorsque je vais montrer
	les résultats...les résultats
	lorsque nous abordons l'utilisation de la méthode de validation de maintien, l'ancien modèle ici est significatif et peut expliquer environ 44 % de la variation dans notre ensemble de données.
	Et donc, c’était en quelque sorte notre approche initiale.
	Nous étions satisfaits de ce premier modèle qui a été généré, mais nous étions plus intéressés d'en savoir plus sur les méthodes de validation.
	Parce qu’étudier tous ces facteurs prédictifs nécessiterait beaucoup de temps et de ressources de laboratoire, c’est pourquoi c’est l’approche que nous avons adoptée ensuite.
	Voici donc un aperçu du fonctionnement de cette méthode de validation.
	Et, essentiellement, nous avons notre ensemble de données et notre ensemble de données sera divisé aléatoirement en deux groupes. Donc, sur le côté gauche, 70 % des données
	il s'agira d'affecter à un ensemble de formation la proportion de données qui sera utilisée exclusivement pour construire le modèle.
	Et ici, sur le côté droit, nous avons 30 % des données que nous allons attribuer à un ensemble de validation, et c'est la proportion de données qui sera utilisée
	pour arrêter notre processus de construction de modèle lorsque ce R au carré de l'ensemble de validation, qui est son maximum. Donc ici en bas,
	nous pouvons voir, c'est une capture d'écran de la plate-forme de régression par étapes, qui est essentiellement la même que celle que nous avons utilisée auparavant, mais il y avait une règle d'arrêt, qui montre que c'est le cas,
	la validation maximale R au carré au lieu de notre seuil de valeur p. Donc et ici, ce graphique en bas, il montre
	nous avons l'ensemble d'entraînement et nous avons l'ensemble de validation ici, qui est étiqueté exclu.
	Et donc, comme vous pouvez le voir, l’ensemble d’entraînement, lorsque nous commençons à entrer des termes dans le modèle,
	parce que nous avons cette règle ici, cette règle de direction vers l'avant, nous commençons avec zéro terme dans le modèle, puis nous procédons étape par étape pour ajouter des termes dans le modèle.
	Au fur et à mesure que nous commençons à ajouter ces termes, le R au carré augmente assez rapidement, jusqu'à ce que nous ayons cinq termes dans le modèle et ensuite, il n'y a pas beaucoup d'augmentation de l'amélioration du R au carré.
	quand on commence...quand on continue à ajouter de plus en plus de termes. Et donc l'une des choses importantes quand on utilise cette méthode est aussi ce qui se passe dans l'ensemble de validation,
	car cela est lié à notre règle d'arrêt. Et donc ce qui se passe est essentiellement le même lorsque nous commençons à ajouter des termes dans le modèle,
	le R au carré augmente assez rapidement, jusqu'à ce que nous atteignions le R au carré maximum, puis après ce point, à mesure que nous ajoutons de plus en plus de termes, le R au carré diminue.
	Et donc, c'est exactement ce que fait cet ensemble de validation, c'est... ce que... nous voulons utiliser cet ensemble de validation pour arrêter le processus de construction du modèle à ce stade, afin que nous puissions inclure tous ces termes ici qui expliquent la plupart des variations dans notre ensemble de données et éviter
	l'inclusion de tous ces termes dans le modèle pourrait créer un surajustement du modèle ou bien ils pourraient ne pas être authentiques du tout.
	Donc, après avoir exécuté la régression par étapes, c'était le modèle final qui a été généré et, comme vous pouvez le voir, nous avons eu une réduction de huit ou sept termes significatifs à seulement trois. Et, comme vous vous en souvenez, ces termes ici étaient très significatifs lorsque nous n'utilisions pas le
	la méthode de validation est maintenue et ici, elles ne semblent pas du tout significatives.
	Et en fait, ce modèle n’est capable d’expliquer qu’environ 4 % de la variation de notre ensemble de données.
	Et donc, c'était assez... nous pensions que c'était une diminution assez spectaculaire du nombre de termes dans le modèle et nous avons commencé à penser, d'accord, peut-être que nous n'avons pas eu de chance avec l'ensemble de validation qui a été généré pour
	pour construire ce modèle particulier et nous avons pensé que nous... L'un des grands avantages de JMP Pro est que nous pouvons utiliser cette plate-forme de régression généralisée, qui est essentiellement... le résultat est essentiellement le même que dans une régression par étapes, mais dans ce
	Avec la plateforme de régression généralisée, nous pouvons utiliser cette fonction de simulation. Et cela permet essentiellement de réexécuter le modèle encore et encore, autant de fois que nous le souhaitons.
	Et puis, utilisez-le pour chaque modèle généré, il utilise un ensemble de validation différent. C'est donc l'approche que nous avons adoptée ensuite.
	Et parce que
	Nous n'avons pas pu lister tous les modèles que nous avons générés. Nous avons simplement essayé de générer 100 modèles ou nous avons fait 100 simulations de modèles. Nous ne pouvions donc pas tous les lister ici.
	Et la façon dont nous avons voulu résumer les résultats est de... nous avons essayé de compter le nombre de fois qu'un facteur particulier a été sélectionné pour être inclus dans le modèle après ces 100 simulations.
	Et donc, c'est exactement ce que montre ce graphique ici. Donc à droite... à gauche
	nous avons juste... ce ne sont que les estimations des paramètres. C'est bien pour observer la dispersion des données. Et ici,
	comme vous pouvez le voir, nous avons les X13, X8 et ce sont ces termes d'interaction qui étaient réellement significatifs lorsque nous n'utilisions pas cette méthode. Et ici, si nous prenons comme exemple, X13, il n'a été repris que 46 fois
	à inclure dans le modèle ou 46% du temps à inclure dans le modèle, et donc, ce qui est un nombre assez faible, comme nous l'attendions puisque
	ces facteurs ici, ils étaient très significatifs lorsque nous n'utilisions pas cette méthode.
	la conclusion que nous tirons de l'utilisation de la méthode de validation de maintien est que c'est certainement un bon outil à avoir pour les scientifiques et surtout lorsque nous construisons des modèles et
	nous avons ces variables qui se révèlent significatives et qui ne correspondent pas tout à fait à notre compréhension scientifique. Donc une autre... une autre conclusion que nous tirons est que
	Ce qui est sûr dans le cas de cette étude, c'est que nous pouvons supposer que les attributs du processus que nous avons étudiés n'ont pas d'impact significatif sur nos titres vectoriels. Je vais donc maintenant céder la parole à George. Il va parler de l'autovalidation.
Georges Pamenter	Ok, bonjour à tous, je m'appelle George. Je travaille dans le groupe de purification ici à Oxford Biomedica. Je vais parler un peu de cette autovalidation
	méthode qui nous a été proposée par JMP et son utilisation spécifique dans la conception d'expériences, comme la structure des données. Et je vais parler un peu de la façon dont nous avons utilisé cette méthodologie pour supprimer une variable d'un modèle d'optimisation de la purification de vecteurs viraux.
	Ok, alors commençons par quelques informations générales sur la purification d'un vecteur viral pour ceux qui ne le savent pas.
	Nous recevons donc essentiellement ce matériel de culture cellulaire des bioréacteurs.
	Et ce matériel est un matériel assez brut, donc nos thérapies d'intérêt sont des vecteurs très viraux, qui incluent également des milliers d'autres espèces, des espèces contaminantes.
	Et il peut s’agir de n’importe quoi, depuis des protéines indésirables jusqu’à de l’ADN bactérien ou parfois même de virus inefficaces.
	L’objectif de la purification est donc réellement de séparer notre produit vecteur viral pur de tous ces différents contaminants.
	Mais ces processus peuvent être extrêmement complexes et impliquent des traitements chromatographiques ou enzymatiques ainsi qu'un certain nombre de facteurs différents qui affectent leurs performances. Nous avons donc besoin d'un moyen efficace de sélectionner les meilleures conditions pour atteindre la meilleure pureté.
	Et la façon dont nous y parvenons la plupart du temps est d'utiliser des plans d'expériences, des plans d'expériences qui sont courants tout au long du développement des bioprocédés.
	nous les utilisons essentiellement pour cribler, optimiser et caractériser entièrement nos bioprocédés.
	Essentiellement, à mesure que nous avançons dans le calendrier de développement des médicaments, à mesure que nous nous dirigeons vers la fabrication commerciale, la taille de nos expériences augmente.
	Le nombre d’expériences que nous pouvons réaliser diminue en réalité, et il devient de plus en plus difficile pour nous de changer les choses à mesure que nous nous rapprochons d’un produit commercial.
	Nous devons donc être capables de prendre des décisions intelligentes dès le début du développement et la façon dont nous le faisons est de
	développer des modèles efficaces. Ainsi, si nous disposons d'un modèle efficace dès le début, cela nous donne la certitude d'avoir choisi les meilleures conditions au fur et à mesure que nous progressons dans notre démarche.
	Je vais donc détailler comment nous avons utilisé cette technologie d'autovalidation sur un exemple spécifique. Nous avons donc mené la conception de la surface de réponse des expériences
	sur une étape de purification du vecteur viral et encore une fois, nous ne sommes pas en mesure de partager les données réelles avec vous, mais nous avons dû les normaliser ici.
	Il s'agissait donc d'un espace de conception à trois facteurs et notre... et notre variable de sortie ou de réponse d'intérêt est ce niveau d'impureté. Ce niveau d'impureté pourrait donc être la quantité de protéines d'ADN contaminantes, quelque chose de cette description.
	L’objectif était donc d’optimiser ces modèles pour obtenir le niveau d’impureté le plus bas possible.
	Et c'est ainsi que nous avons initialement examiné nos configurations JMP, il y a trois variables d'entrée et cette impureté de réponse.
	Nous avons donc initialement construit quelques modèles, en utilisant la plateforme de régression pas à pas et également la régression Lasso, qui était une fonctionnalité de JMP Pro.
	Et en fait, au début, nous étions assez satisfaits de ce que nous voyions, donc nous expliquions une grande partie des données.
	Nous avons semblé l’expliquer assez bien et nous avons commencé à voir apparaître les variables que nous nous attendions à voir apparaître.
	Mais il y avait une variable qui nous rendait moins sûrs, et c'était cette interaction X1 X3, que vous pouvez voir que j'ai mise en évidence ici.
	Si vous portez votre attention sur le coin supérieur droit de l'écran, vous pouvez voir que ce profil X1 change complètement en fonction de
	la valeur de X3, donc à de faibles valeurs de X3, nous avons ce genre d'effet nul pour être honnête, et puis à des valeurs élevées de X3, nous avons ce genre de corrélation positive.
	Et cela nous a vraiment dérouté et c'était un peu inquiétant parce qu'en fait, cette interaction X1 X3 ne correspondait pas vraiment à ce que nous comprenions scientifiquement.
	Cela nous a donc un peu dérouté et nous nous sommes demandé si nos modèles expliquaient vraiment correctement les données que nous avions vues.
	Cela a également eu des implications concrètes importantes pour le développement des processus dans le sens où cette variable X3 était réellement connue.
	changer un peu. Donc l'analogie que j'utiliserais ici serait que si nous développions un dosage de deux médicaments, donc X1 et X2,
	et nous avons découvert qu'en fait, le dosage dépend de l'âge du patient, disons X3, c'est quelque chose qu'il faut vraiment creuser et caractériser. Donc, explorer cette interaction aurait en fait nécessité des coûts d'expérimentation supplémentaires importants et du temps également.
	Nous avons donc voulu appliquer une méthodologie de validation à ce sujet, nous avons donc consulté nos collègues de JMP,
	et ils nous ont essentiellement dit que, malheureusement, il n'était pas vraiment possible d'utiliser cette validation de réserve sur la conception de la structure des données expérimentales.
	Et la raison en est que, si vous pouvez imaginer, j'ai attribué 70 % d'un ensemble de validation, ce genre d'ensembles d'entraînement à mes données ici à l'espace de conception,
	que nous construisons en fait le modèle, mais qu'il manque en réalité une partie complète de l'espace de conception. Il n'est donc pas vraiment possible d'utiliser cette validation de maintien sur les ensembles de données DOE.
	Nos collègues de JMP sont donc venus nous voir avec cette autovalidation.
	Et la façon dont cela m'a été expliqué était essentiellement que vous deviez rééchantillonner l'ensemble de vos données. Vous utilisez donc l'ensemble de vos données pour l'entraînement et l'ensemble de vos données pour la validation.
	Et cela peut sembler à première vue une sorte de tricherie, c'est certainement ce que j'ai ressenti, mais on me dit que la manière dont cela est réalisé de manière équitable est
	est obtenu par l'application de ces trois colonnes supplémentaires, et en réalité par ce poids bootstrap fractionnaire pondéré.
	Et, essentiellement, je pense que l'idée ici est que si vous utilisez un élément de données dans la formation de votre modèle, vous le pondéreriez ensuite de manière à ne pas utiliser autant ce même élément de données dans la validation, et c'est ainsi que vous contournez en quelque sorte cette idée de double comptage de vos données.
	Nous avons donc utilisé cette méthodologie. Nous l'avons appliquée à nos modèles. Vous pouvez voir ici la configuration dans JMP et nous utilisons à nouveau cette plateforme de régression généralisée, qui est un outil JMP Pro.
	Et là, c'est à peu près la même chose que ce que José expliquait, mais au lieu de simuler pour des
	Pour les tâches de formation et de validation, nous simulons en fait cette pondération partielle. Nous simulons donc cela un certain nombre de fois pour générer différents modèles et nous avons en fait effectué cette opération 500 fois.
	Encore une fois, la sortie de nos données est maintenant comme vous pouvez le voir, avec celle de José avant, à droite ici se trouve un histogramme du nombre de fois qu'une variable particulière
	était répertorié dans notre modèle, et sur la gauche ici, vous avez ces estimations de paramètres provenant de divers modèles.
	En fait, je viens de tracer cette ligne rouge ici et je l'ai appelée la ligne du facteur nul. Cette variable à facteur nul fonctionne donc un peu comme une fausse variable.
	Nous savons donc qu'il s'agit d'une sorte de variable absurde car, si nous regardons le facteur nul à gauche ici, vous pouvez voir que ses estimations de paramètres sont assez largement distribuées autour de zéro, donc il ne sait pas vraiment où aller.
	Et donc nous traçons cette ligne et nous disons que chaque fois que ce facteur nul apparaît pour la première fois, tout ce qui est en dessous de cela est considéré comme un effet non réel.
	Voilà donc une sorte de liste de termes non authentiques. Et j'ai mis en évidence en bleu, comme vous pouvez le voir, cette interaction X1 X3, qui était celle qui nous préoccupait.
	Et vous pouvez voir ici que cela se produit moins souvent et que beaucoup d'effets de facteur nul, donc c'était en quelque sorte la première indication que nous avions que cela pourrait ne pas être un effet réel.
	Nous ne voulions donc pas nous arrêter là. Nous avons exécuté plusieurs itérations de ce projet avec différents
	configurations d'autovalidation, et je viens de générer trois exemples ici. Mais vous pouvez voir, dans chaque exemple, surligné en bleu, que cette interaction X1 X 3 était systématiquement inférieure à cette ligne rouge, cette ligne de facteur nul.
	Donc, sur cette base, nous étions assez confiants que ce que nous voyions n’était probablement pas un effet réel, et nous avons donc pu l’éliminer des modèles que nous souhaitions.
	Maintenant, juste une comparaison des résultats finaux que nous avons obtenus. Donc, à gauche, il y a le modèle initial que nous avons construit qui incluait cette interaction X1 X3.
	Et puis à droite, ce modèle autovalidé où nous avons supprimé cela.
	Et je suppose que la première chose que nous avons remarquée est en fait cette réduction du R au carré. Au début, il semble donc que vous expliquiez probablement moins les données, mais en fait, nous sommes maintenant beaucoup plus sûrs que ce que nous expliquons est réellement authentique.
	Et vous pouvez voir ici la différence dans les conditions d'optimisation de minimisation qui en résultent.
	Et cela nous a apporté un certain nombre d'avantages en termes de traitement. N'oubliez pas qu'il s'agit de variables réelles, qui ont des conséquences réelles.
	Donc cette variable X1 est en fait quelque chose de très coûteux pour nos processus. Nous étions donc très heureux de voir que nous pouvions réduire cette variable.
	Encore une fois, lorsque cette variable X2 diminue, cela constitue également, pour des raisons scientifiques, un avantage considérable pour notre processus, nous sommes donc en mesure de la réduire également, ce qui nous a été bénéfique.
	Et ce sont des coïncidences plutôt heureuses, je suppose, mais la seule chose dont nous étions vraiment ravis, c'est qu'en fait,
	vous pouvez voir la suppression de cette interaction X1 X3, nous avons vu que les profils de X1 et X2 étaient en fait constants et que cela correspondait vraiment à
	Nous avons obtenu les résultats scientifiques que nous attendions, et nous étions donc ravis de pouvoir observer cela. Nous sommes donc partis, et nous avons testé ces deux modèles avec des expériences de suivi, juste pour voir lequel était le plus performant.
	Et à chaque fois, ce modèle auto-validé a effectivement concordé avec les observations que nous avons vues dans nos expériences finales.
	Je vais juste te le rendre maintenant, Rebecca.
Rébecca Clarke	Je vais juste faire un bref résumé de ce dont nous parlions. Nous savons donc que les effets non réels ont des implications concrètes, tant sur les délais de développement que sur les coûts expérimentaux des biotransformations.
	Et ici, nous avons examiné deux méthodes de validation pour nous aider avec nos bioprocédés, pour mettre en évidence d'éventuels effets non réels que nous pouvons éliminer de nos expériences d'optimisation.
	Nous avons donc utilisé avec succès l'outil de validation Hold Out pour supprimer un certain nombre de paramètres de notre liste d'optimisation, puis nous utilisons également l'autovalidation lors de nos expériences de type DOE.
	Et dans ces cas, les modèles générés sont ensuite confirmés par des travaux expérimentaux. Dans l'ensemble, nous avons été très satisfaits de la manière dont nous avons pu utiliser JMP Pro,
	en particulier, les méthodes de validation au sein de nos bioprocédés pour nous aider à économiser beaucoup de temps et de ressources et à ne pas nous concentrer sur des effets non réels.
	Et juste pour terminer, nous tenons à remercier Robert Anderson et Anna Roper de JMP qui nous ont aidés tout au long de cette présentation, et c'est tout pour nous, et merci de votre écoute.

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